《Current Opinion in Neurobiology》：The brain-limb axis: Elucidating CNS mediators of salamander limb regeneration
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诺亚·洛佩兹（Noah Lopez）|S.Y. 塞莱斯特·吴（S.Y. Celeste Wu）|杰西卡·L. 惠特德（Jessica L. Whited）哈佛大学干细胞与再生生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市神学大道7号，邮编02138蝾螈具有再生复杂组织（如四肢、大脑和脊髓）的惊人
诺亚·洛佩兹（Noah Lopez）|S.Y. 塞莱斯特·吴（S.Y. Celeste Wu）|杰西卡·L. 惠特德（Jessica L. Whited）
哈佛大学干细胞与再生生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市神学大道7号，邮编02138
蝾螈具有再生复杂组织（如四肢、大脑和脊髓）的惊人能力。几个世纪以来，人们已经知道受损组织需要神经供应，但最近的研究强调了“脑-肢轴”（brain-limb axis）的可能性，即大脑和脊髓发出的信号有助于协调对损伤的局部反应。了解身体范围内再生过程是如何协调的分子基础，可能会为我们提供更多关于复杂脊椎动物再生机制的见解。
引言
实现神经系统和周围组织的再生是再生医学的一个长期目标。尽管不同脊椎动物的再生能力各不相同，但蝾螈是首选的模型生物，因为它们能够再生多种组织、器官和附肢[1]。蝾螈在解剖结构上与人类也有许多相似之处，尤其是在四肢方面。失去肢体后，蝾螈会在受伤部位形成一种称为“胚芽（blastema）”的临时结构。胚芽含有干细胞，这些干细胞最终会发育成再生肢体的各种组织[2,3]。新肢体的周围神经支配在整个再生过程中都是必需的。已知神经的作用是提供胚芽细胞增殖所依赖的分子信号，这对后续的肢体再生至关重要，同时也影响最终再生组织的大小[4, 5, 6, 7]。除了肢体之外，蝾螈还能再生内部器官，包括其中枢神经系统（CNS）的部分结构，如大脑、脊髓和视网膜[8, 9, 10]。历史上，以往的研究主要集中在神经对胚芽介导的肢体再生作用的需求，或是中枢神经系统再生的分子机制上。尽管这两个领域为将蝾螈作为复杂脊椎动物再生的模型奠定了基础，但相关研究已经相当深入[11, 12, 13, 14]。
本文采用了一种新兴的“脑-肢轴”视角，探讨了严重的周围损伤（如截肢）如何触发中枢神经系统（CNS）的协调反应。我们还提出了证据，表明中枢神经系统相关系统（传出/传入神经回路、神经内分泌轴和自主神经系统）参与了周围结构的再生协调。通过整合经典研究与最新发现，我们构建了一个框架，用以理解中枢神经系统对损伤的反应如何调节或支持蝾螈周围组织的成功再生。
专题摘录
蝾螈的神经解剖学：大脑、脊髓和周围神经节
为了概念化可能的“脑-肢轴”，有必要总结目前对蝾螈神经回路和解剖结构的认识。比较解剖学和细胞生物学的研究已经开始绘制蝾螈中枢和周围神经系统的组织结构。最近，单细胞转录组学/表观遗传学方法及免疫组织化学验证技术使得蝾螈大脑区域的标注成为可能[15, 16, 17, 18, 19]。
肢体丧失后大脑和脊髓中的神经元激活
随着用于表征这些现象的分子工具的发展，“脑-体轴”概念以及中枢神经系统如何应对周围创伤性损伤并可能影响周围组织再生的机制重新引起了人们的兴趣。早期的研究已表明，中枢神经系统释放的因子可以影响肢体的再生过程[41]。一些报告指出，条件处理过的大脑和脊髓提取物对前肢再生具有神经营养作用[42,43]。
下丘脑-垂体轴在再生中的作用
垂体是连接大脑的腺体，是多个神经内分泌系统的重要组成部分，其主要受下丘脑神经输入的调控[49]。一旦受到刺激，垂体可以根据输入信号释放多种激素，这些激素可以进入血液并直接调节远端靶组织的生物学功能，包括蝾螈体内相当于哺乳动物肾上腺的器官——肾间腺[50]。
最新工具箱进展与未来研究方向
由于饲养难度大、世代时间长以及基因组较大等因素，历史上蝾螈再生方面的实验工具一直落后于哺乳动物和斑马鱼模型。然而，最近的研究进展和研究兴趣的扩展逐渐丰富了我们对中枢神经系统在蝾螈再生中作用的认识。Bostan及其同事[60]开发了新的方法来培养轴突螈（axolotl）的前脑。
结论
长期以来，关于蝾螈肢体再生的神经科学研究主要强调周围神经对胚芽生长的必要性。虽然这一框架仍然非常重要，但该领域的最新进展拓展了中枢神经系统在调节再生结果中的作用范围。作为自主系统和神经内分泌控制的上下游调节器，中枢神经系统有可能成为全身再生过程的协调者。现有证据支持这一观点。
手稿中使用的AI辅助技术声明
在撰写本文过程中，作者使用了ChatGPT工具来检查草稿文本的语法和术语一致性。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系和个人关联：杰西卡·L. 惠特德（Jessica L. Whited）表示获得了美国国家科学基金会的财政支持；S.Y. 塞莱斯特·吴（S.Y. Celeste Wu）表示获得了美国国立儿童健康与人类发展研究所的财政支持；诺亚·洛佩兹（Noah Lopez）表示获得了美国国家科学基金会的财政支持。
致谢
本项工作获得了美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划（资助N.L.）、加拿大卫生研究院博士海外学习奖学金（资助S.Y.C.W.）以及尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国立儿童健康与人类发展研究所（资助J.L.W.）的资助。
