综述：抗逆转录病毒疗法与HIV感染孕妇不良围产结局关联的伞状评价

《eClinicalMedicine》：Perinatal outcomes associated with antiretroviral therapy for pregnant women living with HIV: an umbrella review

　　

背景：世界卫生组织建议感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的孕妇接受抗逆转录病毒疗法（ART），她们中的绝大多数生活在撒哈拉以南非洲地区。近年来，已有许多系统评价、荟萃分析和随机对照试验（RCT）来评估感染HIV的妇女接受ART相关的不良围产结局风险。本伞状评价的目的是评估关于感染HIV的妇女接受ART后不良围产结局风险的现有证据。 方法：我们通过检索Medline、Global Health、EMBASE以及两个临床试验数据库（ClinicalTrials.gov 和WHO国际临床试验注册平台），对1980年1月1日至2026年2月12日期间发表的荟萃分析和RCT进行了系统文献综述。我们纳入了报告感染HIV的孕妇接受ART与围产结局关联的荟萃分析和RCT，并与接受不同ART方案的HIV感染妇女、未接受过ART的HIV感染妇女以及HIV阴性妇女进行比较。我们还纳入了评估ART启动时机（孕前或产前）的研究。评估了12个预定的围产结局：早产（PTB）、极早产（VPTB）、自发性早产（sPTB）、低出生体重（LBW）、极低出生体重（VLBW）、足月和早产低出生体重、小于胎龄儿（SGA）、极小小于胎龄儿（VSGA）、死产、新生儿死亡和HIV垂直传播。提取并评估了异质性度量（I2）和发表偏倚的Peter's检验结果。使用AMSTAR 2工具评估荟萃分析的质量，使用Cochrane偏倚风险评估工具评估RCT的偏倚风险，并根据GRADE评估每种暴露比较和围产结局的总体证据确定性。该方案已在PROSPERO注册，编号为CRD42021248987。 结果：在14279项已识别的研究中，我们纳入了9项队列研究的荟萃分析、一项包含7项RCT的网络荟萃分析和3项额外的RCT。这些荟萃分析总共包含154项队列研究，质量为低或极低，RCT则存在高偏倚风险。队列研究的荟萃分析发现，与HIV阴性妇女相比，接受ART的HIV感染妇女发生PTB（风险比[RR] 1.55，95%置信区间[CI] 1.38–1.74，I287.4%）、sPTB（RR 2.10，95% CI 1.48–2.96，I212.5%）、LBW（RR 1.79，95% CI 1.51–2.13，I290.6%）、足月LBW（RR 1.88，95% CI 1.23–2.85，I20.0%）、SGA（RR 1.80，95% CI 1.34–2.40，I297.6%）和VSGA（RR 1.22，95% CI 1.10–1.34，I20.0%）的风险增加。比较HIV感染妇女不同ART方案的RCT发现，在所评估的围产结局方面差异不大。比较不同ART方案的队列研究荟萃分析发现，与非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）相比，蛋白酶抑制剂（PI）与SGA（RR 1.28，95% CI 1.09–1.51，I262.2%）和VSGA（RR 1.41，95% CI 1.08–1.83，I20.0%）风险增加相关。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）与不良围产结局风险较低相关，而齐多夫定（ZDV）与不良围产结局风险增加相关。与HIV阴性妇女相比，无论采用何种ART方案或ART启动时机，接受ART的HIV感染妇女发生不良围产结局的风险仍然较高。通过Peter's检验确定，有两项分析存在发表偏倚。使用GRADE评估，大多数发现的证据确定性为低或极低。 解读：与HIV阴性妇女相比，接受ART的HIV感染妇女与不良围产结局风险增加相关，无论ART方案和启动时机如何。为加强针对感染HIV的孕妇的ART指南的证据基础，需要更多、更大规模的RCT和高质量的观察性研究，以优化孕期ART方案。应进一步努力改善HIV感染妇女的围产结局。

论文主体内容总结

研究背景

在全球范围内，2024年有4080万人感染HIV，其中包括1570万育龄妇女。每年约有110万感染HIV的妇女怀孕，其中绝大多数生活在撒哈拉以南非洲。自2013年起，世界卫生组织（WHO）建议感染HIV的孕妇接受ART，以改善其健康并预防HIV垂直传播。2015年WHO采纳“全员治疗”方针，即诊断后立即启动ART，导致越来越多感染HIV的妇女在受孕前开始ART。这些建议的实施使得全球感染HIV的孕妇接受ART的比例从2010年的44%上升至2024年的84%，从而降低了围产期HIV传播。

目前有多种ART药物和组合方案可用，孕期ART方案的建议因国家而异，并且随时间变化。ART方案通常由两个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）作为“骨架”，联合一个“第三种药物”，包括整合酶链转移抑制剂（INSTI）、NNRTI或PI。目前WHO推荐以INSTI类药物多替拉韦（DTG）为基础的ART作为包括孕妇在内的成年人的一线方案。NNRTI类药物依非韦伦（EFV）为基础的ART是备选一线方案。含PI的ART，首选利托那韦增效的达芦那韦（DRV/r），备选包括利托那韦增效的阿扎那韦（ATV/r）和洛匹那韦（LPV/r），被指定为二线或三线方案。替诺福韦（TDF或替诺福韦艾拉酚胺富马酸[TAF]）联合拉米夫定（3TC）或恩曲他滨（FTC）是首选的NRTI骨架。

母体HIV感染与不良围产结局风险增加相关，包括PTB、LBW和SGA。HIV导致不良围产结局的机制尚不完全清楚，但假说包括胎盘病变、慢性炎症和免疫失调。随着接受ART的感染HIV孕妇数量增加，了解不同ART方案对围产结局的影响至关重要。全球范围内，PTB是新生儿和儿童死亡的最主要原因，2020年估计有1340万例，自2010年以来全球早产率没有变化。2020年估计有2340万新生儿为SGA。PTB和SGA都会导致LBW，2020年估计有1980万LBW病例。据估计，在1990-2020年期间，撒哈拉以南非洲地区近200万早产、LBW和SGA婴儿可归因于HIV和ART。联合国可持续发展目标3（SDG3）的具体目标3.2旨在到2030年将新生儿和5岁以下儿童死亡率分别降至每1000例活产12例和25例。撒哈拉以南非洲地区的新生儿和儿童死亡率全球最高，该地区大多数国家预计将无法实现这些SDG3目标。因此，迫切需要解决孕产妇HIV感染率高且新生儿和儿童死亡率高的地区的不良围产结局问题。

证据空白与研究目的

ART对感染HIV的妇女围产结局的影响，特别是对PTB的影响，长期以来一直不确定且存在争议。评估ART与不良围产结局关联的研究因多种因素而复杂化，包括：i）随时间演变的三种药物ART方案的复杂性；ii）不同研究中使用的不同暴露比较对象，包括接受不同ART方案的感染HIV妇女、未接受任何ART或仅接受ZDV单药治疗的感染HIV妇女，或HIV阴性妇女；iii）不同研究中评估的围产结局定义存在差异或缺乏定义；iv）针对感染HIV孕妇进行的RCT数量有限且样本量小。已有许多综述试图评估关于感染HIV的妇女接受ART的妊娠结局证据。然而，这些综述大多存在局限性。国际HIV治疗指南强调了关于ART药物在孕期安全性和妊娠结局方面的可用数据有限。为填补这一证据空白，研究人员进行了首个伞状评价，综述了1980年1月1日至2026年2月12日期间发表的、报告感染HIV的孕妇接受ART与12个预定围产结局关联的荟萃分析和RCT，并与接受不同ART方案的感染HIV妇女、未接受过ART的感染HIV妇女以及HIV阴性妇女进行比较。此外，还检查了评估ART启动时机（孕前或产前）的研究。

研究方法

检索策略：系统综述方案根据Cochrane指南制定，并在线注册（PROSPERO，编号CRD42021248987）。本伞状评价根据系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）和综述概述优先报告项目（PRIOR）指南进行报告。制定了全面的文献检索策略，并适用于三个电子文献数据库（Medline [Ovid]、Global Health [Ovid]、Embase [Ovid]），以检索2025年3月5日前发表的研究。于2026年2月12日进行了更新文献检索，未发现符合纳入条件的额外研究。检索时间窗口设定为1980年（引入ART之前），以便纳入报告未接受ART的感染HIV妇女与HIV阴性妇女围产结局比较的研究。针对荟萃分析和RCT分别使用检索策略进行了独立检索。此外，还检索了两个临床试验数据库（ClinicalTrials.gov 和WHO国际临床试验注册平台）。使用“HIV”、“抗逆转录病毒疗法”和“妊娠结局”以及“荟萃分析”或“随机对照试验”的自由文本和受控词汇检索词。未对国家或语言设置限制。检索到的引文导入EndNote参考文献管理器并进行去重。

研究选择与资格标准：如果荟萃分析和RCT包含关于感染HIV的孕妇接受ART与预定不良围产结局关联的信息，则符合资格。由两名评审员筛选标题和摘要，并根据资格标准评估选定参考文献的全文手稿。纳入标准包括研究设计（根据PRISMA指南进行的荟萃分析或RCT）、研究人群（孕妇）、暴露（接受ART的感染HIV妇女）和比较对象（接受不同ART方案的感染HIV妇女、未接受过ART的感染HIV妇女、HIV阴性妇女）。为提供现有证据的全面概述，并防止主要数据重叠，研究人员纳入了未包含在RCT网络荟萃分析中的主要RCT。此外，还纳入了比较未接受过ART的感染HIV妇女与HIV阴性妇女的研究，以及评估ART启动时机（孕前或产前）的研究。ART定义为任何三种药物的抗逆转录病毒疗法。排除了使用接受单药或双药治疗的感染HIV妇女作为暴露或比较组的研究。

围产结局定义如下：早产（PTB，妊娠<37⁺⁰周）；极早产（VPTB，妊娠<32⁺⁰周）；自发性早产（sPTB，自发性分娩<37⁺⁰周）；低出生体重（LBW，<2500 g）；极低出生体重（VLBW，<1500 g）；小于胎龄儿（SGA，出生体重<第10百分位数）或极小小于胎龄儿（VSGA，出生体重<第3百分位数），根据研究地点使用的参考图表；死产（SB，分娩无任何生命体征的婴儿，出生体重至少1000 g或胎龄≥24⁺⁰周或身长≥35 cm）；新生儿死亡（NND，婴儿出生后28天内死亡）；以及HIV垂直传播。足月和早产低出生体重根据PTB和LBW的定义进行定义。如果ART或围产结局未定义或不符合我们的定义，则不纳入研究和数据。关于研究纳入的分歧通过作者讨论解决。

数据提取：由一名调查员从符合条件的研究中提取研究特征（包括研究数量、参与者和国家）、研究人群、感染HIV妇女的ART方案和启动时机以及围产结局的数据，并由资深调查员审核。从荟萃分析中提取结果，包括风险比（RR）、95%置信区间（CI）、异质性（^I2）和Peter's检验结果，用于每种暴露比较和围产结局。对于RCT，提取每种比较和围产结局的任何可用RR和95% CI。当无法获得这些数据时，提取原始结局数据（频率）。

统计分析：在事后分析中，如果报告了结局频率或替代的相对风险指标（例如风险差异），则使用STATA 18版根据原始频率数据计算风险比和95% CI。在额外的事后分析中，计算了总体以及研究对特定的校正覆盖面积。

质量评估：使用“评估系统评价的测量工具”第2版（AMSTAR 2）工具，由两名独立评估员评估本伞状评价中纳入的荟萃分析的方法学质量。AMSTAR 2工具包含16个领域，检查研究选择、数据提取、偏倚风险以及结果的综合和讨论。使用Cochrane偏倚风险评估工具第1版（RoB1）评估本研究中纳入的RCT的质量。RoB1工具在六个领域评估RCT：序列生成、分配隐藏、盲法、不完整的结局数据、选择性结局报告和其他偏倚来源。使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统，由两名独立评估员对每种暴露比较和围产结局的证据确定性进行评估。GRADE系统评估每种结局的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。使用Peter's检验评估由超过十项研究组成的每种结局的发表偏倚，并将其作为GRADE评估的一部分。荟萃分析结果的异质性也被纳入GRADE证据确定性评估。

研究结果

纳入研究概况：对荟萃分析的文献检索获得6123条引文，对RCT的检索获得8156条引文。九项队列研究的荟萃分析、一项包含七项RCT的网络荟萃分析和三项RCT符合资格标准。本综述纳入的荟萃分析由154项独立的队列研究组成，涉及657,711名妇女。97项（63.0%）队列研究仅被纳入一项荟萃分析出版物，而其余57项（37.0%）研究的数据被用于不止一项荟萃分析，每项荟萃分析中分析的暴露比较对象和结局各不相同。总体校正覆盖面积为8.9%。80项（51.9%）队列研究（涉及503,243名妇女[76.7%]）在低收入和中等收入国家（LMIC）进行，73项（47.4%）队列研究（涉及138,784名妇女[21.1%]）在高收入国家（HIC）进行。一项研究同时在HIC和LMIC进行。从纳入的RCT中可获得HIV垂直传播数据，但任何纳入的队列研究荟萃分析均未评估HIV垂直传播。总的来说，本综述涵盖了66种暴露比较和359项围产结局结果的证据。

质量评估结果：使用AMSTAR2工具评估纳入的队列研究荟萃分析质量，表明八项研究（89.0%）为低质量，一项研究为极低质量。荟萃分析在大多数领域质量良好，但因缺乏排除研究清单而受限，这被认为是一个关键领域。使用RoB1评估发现所有RCT均存在高偏倚风险，反映了盲法的缺乏和结局测量的不准确。对所有分析结果进行了GRADE评估，其中29项（7.8%）为低确定性，345项（92.2%）为极低确定性。

主要发现：

1. 1.
   感染HIV妇女与HIV阴性妇女的比较：队列研究的荟萃分析发现，与HIV阴性妇女相比，未接受ART的感染HIV妇女发生PTB和LBW的风险显著增加。与HIV阴性妇女相比，接受ART的感染HIV妇女发生PTB、sPTB、LBW、足月LBW、SGA和VSGA的风险显著增加。与未接受ART的感染HIV妇女相比，接受ART的感染HIV妇女发生sPTB和VLBW的风险较低，但发生SGA和VSGA的风险较高。
2. 2.
   不同ART方案的比较：
   • •
     ART类别比较：队列研究荟萃分析表明，与接受NNRTI为基础ART的感染HIV妇女相比，接受PI为基础ART的妇女发生SGA和VSGA的风险增加。与接受NNRTI为基础ART的妇女相比，接受INSTI为基础ART的妇女在所评估的大多数围产结局上未见显著差异。RCT比较不同ART方案（如ZDV/3TC/LPV/r 与 ZDV/3TC/ABC）发现，某些方案（如ZDV/3TC/LPV/r）与sPTB风险增加相关。其他RCT比较（如TAF/FTC/DTG 与 TDF/FTC/EFV）则显示TAF/FTC/DTG方案与PTB风险降低相关。
   • •
     具体药物比较：在NRTI骨架药物中，队列研究荟萃分析发现，与不含TDF的方案相比，含TDF的方案与PTB、VPTB、SGA、VSGA、死产和新生儿死亡的风险降低相关。相反，与不含ZDV的方案相比，含ZDV的方案与VPTB、SGA、VSGA、死产和新生儿死亡的风险增加相关。比较ZDV+XTC与TDF+XTC方案的荟萃分析也显示了类似趋势，ZDV方案与VPTB、SGA、VSGA、死产和新生儿死亡风险增加相关。在不同PI药物（如LPV/r、ATV/r、DRV/r）之间的比较中，未发现一致的显著差异，但部分分析提示LPV/r可能与PTB风险增加相关。在NNRTI药物中，与HIV阴性妇女相比，EFV和NVP均与PTB、LBW、SGA等风险增加相关。
3. 3.
   ART启动时机的影响：队列研究荟萃分析表明，与HIV阴性妇女相比，无论是孕前还是产前启动ART的感染HIV妇女，其发生PTB、VPTB、LBW、VLBW、SGA等不良围产结局的风险均显著增加。比较孕前启动ART与产前启动ART的荟萃分析结果不完全一致，但部分证据表明孕前启动ART可能与PTB和LBW风险略高于产前启动相关。与未接受ART的感染HIV妇女相比，接受ART（无论孕前还是产前启动）的妇女发生SGA和VSGA的风险更高。

研究的局限性：主要局限性包括RCT数量有限、样本量小且存在高偏倚风险，以及荟萃分析质量低。GRADE评估表明，所有围产结局的证据确定性均为低或极低。

研究解读

孕期ART对感染HIV的妇女具有明确的健康益处，并可预防HIV垂直传播给婴儿。然而，现有证据表明，与HIV阴性妇女相比，接受ART的感染HIV妇女发生不良围产结局的风险增加，无论采用何种ART方案或启动时机。为加强针对感染HIV的孕妇的ART指南的证据基础，需要更多、更大规模的RCT和高质量的观察性研究，以确定孕期最佳的ART方案。应进一步努力改善感染HIV妇女的围产结局，包括改善ART的可及性，以及开展进一步研究，以更深入地了解导致感染HIV妇女不良围产结局的机制，从而为预防和治疗干预提供信息。