综述：“糖皮质激素、库欣综合征与细胞衰老：代谢老化机制之间的联系”

《Endocrine Connections》：‘Glucocorticoids, Cushing’s syndrome and cellular senescence: a mechanistic link to metabolic ageing’

　　辛西亚·M·桑蒂兰 | 马哈·阿巴斯 | 萨尔瓦多·马西普 | 费利西亚·A·汉祖
西班牙巴塞罗那皮-苏尼尔生物医学研究所内分泌疾病实验室

糖皮质激素是免疫、应激和炎症反应的关键调节因子，同时影响着整个生命周期中的多种代谢途径，并在组织和器官发育中发挥合成代谢作用。长期糖皮质激素过量，无论是由于内源性库欣综合征、长期药物治疗还是持续的压力，都会引起与生理衰老过程中相似的组织特异性改变。这些共同的变化包括组织再生能力的丧失、身体成分的改变、葡萄糖和脂质稳态的紊乱，以及心血管和神经 psychiatric 疾病的风险增加。新兴证据表明，糖皮质激素过量会促进细胞衰老、增强促炎信号传导，并破坏器官间的相互作用，从而加速代谢衰老的过程。本文综述了当前将糖皮质激素过量与核心代谢器官和系统（包括脂肪组织、骨骼肌、肝脏、骨骼、心血管系统和大脑）中的细胞衰老联系起来的临床和实验数据，特别强调了慢性肿瘤性高皮质醇血症作为人类模型的重要性，同时考虑了长期药物性糖皮质激素暴露和持续压力作为更普遍的激素过载来源。通过整合这些证据，我们阐述了糖皮质激素驱动的代谢衰老这一新概念，并指出了糖皮质激素轴和衰老通路中的潜在机制靶点。更好地理解这些机制可能有助于制定策略，以防止或减轻库欣综合征患者、长期接受糖皮质激素治疗的患者以及更广泛老龄人群中的年龄相关代谢和心血管并发症。

**引言：糖皮质激素与衰老之间的联系**
糖皮质激素（GCs）是一种在肾上腺皮质中合成的类固醇激素，在代谢稳态、组织和器官发育以及应激适应性反应中起着关键作用，其中人体主要以皮质醇为主，而啮齿动物则以皮质酮为主（1）。合成糖皮质激素因其强大的抗炎和免疫抑制作用而在临床实践中被广泛使用（1, 2）。随着年龄的增长，糖皮质激素的动态变化（包括昼夜节律、下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈敏感性以及组织特异性代谢）已有充分记录（3, 4, 5）。

慢性糖皮质激素过量，如库欣综合征、长期药物治疗或某些形式的持续压力，会导致器官和组织的改变，这些改变与生理衰老过程中的变化非常相似（3, 4）。这种表型上的相似性支持了糖皮质激素失衡与衰老之间存在潜在的机制联系（3, 4）。重要的是，糖皮质激素可能直接促进细胞衰老，这是衰老相关功能下降的中心机制（5, 6）。最近的研究开始定义糖皮质激素信号通路如何驱动或促进衰老，包括DNA修复的破坏、基因毒性应激的诱导、端粒完整性的改变，以及促炎和代谢网络的重塑（7, 8, 9）。在衰老组织中激活糖皮质激素受体会调控基因表达程序，可能导致组织再生能力受损、身体成分改变和代谢功能障碍（10, 11）。老年人的全身糖皮质激素水平升高与下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈功能的下降和组织特异性代谢改变有关（10, 11）。然而，这种关系的机制基础尚未完全阐明。

本文的目的是整合将慢性糖皮质激素过量与细胞衰老和代谢衰老联系起来的临床、实验和机制证据，特别关注库欣综合征（CS）中的慢性过度暴露，同时考虑长期药物性糖皮质激素治疗和压力相关的高皮质醇血症。通过将糖皮质激素诱导的细胞衰老的新证据与CS 中观察到的多系统病理学联系起来，本文提出细胞衰老可能是慢性高皮质醇血症与表型衰老之间的核心机制联系，涉及代谢组织、骨骼系统和免疫系统。理解这些相互关联可能为缓解糖皮质激素过量患者的年龄相关并发症提供新的治疗靶点。

**从治疗角度出发**
诸如达沙替尼加槲皮素这样的 senolytic 药物可以在临床前模型中减少衰老细胞负担并改善组织功能，包括衰老的肾上腺（7）。最近在老年小鼠中的研究表明，衰老的肾上腺细胞通过 IL-1β 促进皮质酮的过度分泌，而 senolytic 治疗可以部分恢复正常糖皮质激素水平和昼夜节律（7）。尽管在库欣综合征中尚未进行测试，但这表明针对衰老的疗法可能既能够改善糖皮质激素相关的器官损伤，又可能调节糖皮质激素的产生。

**图 1：糖皮质激素、库欣综合征与衰老的关系**
糖皮质激素在许多库欣综合征的症状中与衰老相关的病理过程相似，如多系统疾病（心血管风险增加、中心性肥胖、高血压、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、2型糖尿病和血脂异常）、凝血功能障碍、血栓形成、肌病、骨质疏松、神经心理变化和性腺功能减退。

**糖皮质激素的生理作用**
糖皮质激素的产生由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节，遵循昼夜节律和应激反应模式（1, 12, 13）。下丘脑释放的促肾上腺皮质激素（CRH）刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），后者再触发肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素（1, 13）。糖皮质激素的分泌在清晨达到峰值，夜间降至最低，这种昼夜节律对正常的代谢和免疫功能至关重要（1）。在应激情况下，皮质醇水平迅速升高，提供负反馈以抑制进一步的 CRH 和 ACTH 分泌，为战斗或逃跑反应相关的代偿性变化创造条件（1, 13）。除了昼夜节律外，糖皮质激素的分泌还表现出超日节律性波动，这对糖皮质激素受体的最佳激活和下游基因调控是必要的（14, 15）。这种超日节律性在慢性糖皮质激素过量（包括库欣综合征）中被破坏，被认为会促进信号传导紊乱和年龄相关的组织损伤；然而，尚未直接证明异常的超日糖皮质激素节律与经典的细胞衰老标志物之间存在关联，因此这种联系仍属于推测性。

糖皮质激素通过与细胞内糖皮质激素受体（GRs）结合来发挥作用，调节基因转录（16）或通过涉及激酶（如 PI3K、AKT 和 MAPKs）的快速非基因组途径传递信号（1, 17）。它们的生物利用度受结合蛋白（CBG 和白蛋白）的调控，只有约 5% 的糖皮质激素以游离形式存在于循环中（1）。细胞内的皮质醇激活由 11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）酶调控：11β-HSD1 将皮质酮转化为皮质醇，增强局部糖皮质激素作用；而在醛固酮靶组织中，11β-HSD2 使皮质醇失活（1, 13）。通过这些机制，皮质醇调节应激反应和代谢稳态，并影响心血管、免疫、炎症和中枢神经系统（1）。

**衰老作为衰老的关键生物学特征**
衰老是一个复杂的、多因素过程，其特征是由于细胞和分子变化导致的生理功能逐渐下降，从而增加致命病理的风险，如心血管和神经退行性疾病、癌症和死亡（18, 19）。衰老的一个关键标志是衰老细胞的积累，其在同一有机体内的不同组织中的发生率各不相同（18, 20, 21）。衰老涉及细胞周期的终止，最初在人类胎儿细胞分裂40-60次后观察到（22），后来这一限制被归因于每次分裂后端粒的逐渐缩短（22, 23）。衰老可分为复制性衰老（依赖于端粒损耗）或应激诱导的过早衰老（SIPS）（24），由 DNA 损伤、致癌基因激活（致癌基因诱导的衰老，OIS）、线粒体损伤（线粒体功能障碍相关的衰老，MiDAS）或抗肿瘤治疗（治疗诱导的衰老，TIS）等因素触发（25, 26）。

**衰老细胞的特征**
在形态学上，衰老细胞通常表现出肿大和不规则的形状，这与 mTOR 和 ATF6α 的调控有关（27），同时伴随着溶酶体成分的增加，表现为 β-半乳糖苷酶活性的升高——尽管这不是衰老的特异性标志物，但被广泛用作衰老的生物标志物（28, 29）。另一个定义特征是衰老相关的分泌表型（SASP），包括可溶性因子（白细胞介素、趋化因子和生长因子）、不溶性细胞外基质成分和蛋白酶（30）。SASP 因子是衰老细胞有害作用的核心（31），并受到 NF-κB 激活（32）、NOTCH 信号通路（33）和 mTOR 的调控，这些通路促进 SASP 的生成和稳定性（34）。SASP 的组成高度异质，取决于细胞类型和具体的衰老触发因素（35）。常见的分泌因子包括促炎细胞因子（如 IL-6）、趋化因子（如 IL-8 和 MCP-1/CCL2）（36）和生长因子（如 IGFBPs）（30），这些因子可以诱导邻近细胞的衰老，这种现象称为旁分泌衰老（30, 37, 38）。非蛋白质成分（如活性氧）也起作用，促进炎症微环境的形成，进一步支持衰老过程（39）（图 2）。

**糖皮质激素在衰老通路中的作用**
应激信号（如治疗引起的 DNA 损伤、活性氧等）通过 ATM/ATR 招募诱导 DNA 损伤反应通路，导致 CHK2/1 激酶的激活。这些激酶随后通过磷酸化促进 p53 的激活，进而激活 p21。p21 通过抑制周期依赖性激酶 2 使视网膜母细胞瘤蛋白能够启动衰老相关通路的转录。同样，p16 的激活通过抑制周期依赖性激酶 4/6 促进视网膜母细胞瘤蛋白的激活并启动衰老。糖皮质激素可以通过加剧应激信号（如活性氧）诱导衰老，研究表明糖皮质激素治疗会导致 sirtuin 水平下降；然而具体机制尚不清楚。Sirtuin1 在生理上调节 p53；sirtuin1 的减少会减弱对 FOXO3 的抑制，从而使 p53 被激活并发生衰老。衰老通路包括 mTOR 的上调，这又促进了 NFκB 的上调，从而促进 SASP 成分的转录。糖皮质激素导致 NFκB 的隔离和 DNA 结合的阻止，从而抑制其作用。

**生理年龄相关变化对 HPA 轴和糖皮质激素信号传导的影响**
在生理衰老过程中，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发生特征性变化，导致代谢、炎症和功能下降（5, 40, 41）。在没有库欣综合征的老年人中，肾上腺糖皮质激素的产生趋势增加，雄激素分泌减少，醛固酮调节逐渐改变，全身肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性降低，自主醛固酮产生的比例增加（42, 43）。随着年龄的增长，HPA 轴负反馈功能的逐渐受损反映了血管变化、关键神经基质中糖皮质激素受体密度的降低以及皮质醇运输和清除的改变（44, 45）。尽管下丘脑-垂体调节和肾上腺类固醇生成都随年龄增长而变化，但现有数据无法明确判断“HP 衰老”或“肾上腺衰老”哪个先发生，因为大多数研究提供的数据是横断面且部分异质性的（44, 45）。虽然横断面研究和荟萃分析证实，在晚期衰老中基础皮质醇水平升高和 HPA 调节紊乱占主导地位，但纵向数据显示出异质性的变化轨迹。Moffat 等人发现 24 小时尿游离皮质醇水平在 20 至 60 岁期间相对稳定，之后增加，而 Lupien 等人发现了一组“高增加”人群（约 32%），他们的晚年皮质醇水平升高预示着认知功能下降，而那些皮质醇水平稳定或下降的人群则功能保持正常（46, 47）。这些模式——晚年皮质醇水平升高与衰老脆弱性增加相吻合——支持了我们在那些以皮质醇水平升高和 HPA 调节紊乱为特征的衰老轨迹中的核心假设。

**结论**
在一般老年人群中，皮质醇的昼夜节律逐渐减弱：晨间峰值降低，夜间水平升高，使得昼夜曲线整体变平坦（40, 48, 49）。通过连续的唾液和血浆测量，已记录到皮质醇分泌的增加（40, 49），衰老还与皮质醇觉醒反应的改变有关，这种改变在女性中更为明显（41, 48）。衰老过程中糖皮质激素受体数量和敏感性的下降似乎削弱了负反馈，导致循环中皮质醇水平升高（45）。在没有明显库欣综合征的老年人中，这伴随着傍晚 ACTH 水平的升高（48, 49）和皮质醇对刺激的反应时间延长，表明下丘脑反馈敏感性降低（44, 50）。外源性给药后的糖皮质激素反馈抑制在老年人中效果较差（48），11β-HSD 的活性增加，尤其是 11β-HSD1，会增强局部组织中的皮质醇水平（11）。肾上腺皮质的衰老也通过雄激素分泌的早期下降、醛固酮调节的逐渐改变以及自主醛固酮产生的增加来促进 HPA 调节紊乱（11, 42）。肾上腺衰老导致皮质萎缩、结节形成和正常的昼夜皮质醇变化的丧失，老年人的皮质醇水平全天保持异常升高（51, 52, 53）。在目标组织层面，糖皮质激素（GC）受体的表达和敏感性逐渐降低，使得这些组织对GC的反应减弱，从而加剧了反馈紊乱和组织特异性的病理变化（45）。肾上腺皮质和中央调节区域的这些与年龄相关的结构和细胞衰老变化共同导致了老年人HPA轴的失调（11, 42, 52, 53）。这些与年龄相关的HPA轴活性和GC信号传导的变化在非库欣病的人群中也具有临床意义。老年人的皮质醇水平较高且昼夜曲线较为平坦，这与认知功能障碍、情绪波动、慢性应激状态以及应激耐受性降低有关（11）。唾液中的皮质醇水平升高与2型糖尿病、高血压、较高的死亡率和更大的虚弱风险相关（54）。总体而言，这些观察结果表明，在衰老个体中，HPA轴的逐渐失调，加上长期的心理社会压力，会导致皮质醇持续升高，最终降低皮质醇的抗炎能力，并加剧炎症反应（55, 56）。这种持续的HPA激活会进一步刺激皮质醇的释放，形成一个恶性循环：炎症导致皮质醇升高，而失调的皮质醇又无法抑制炎症（45, 49）。结合与年龄相关的肾上腺重塑（如皮质体积减小、分区改变以及衰老肾上腺细胞的逐渐积累，这些细胞会促进糖皮质激素的过度分泌（51, 52, 53），这种炎症信号传导的增加和皮质醇反应性的下降加速了组织分解代谢和肌肉萎缩，并改变了中间代谢过程。这种情况有利于内脏脂肪的积累，并与心血管代谢和神经退行性疾病的增加相关——这些都是生物加速衰老的核心特征（54, 55）。

同时，与年龄相关的糖皮质激素靶组织（如脂肪组织、肌肉和肝脏）的变化也促进了内脏脂肪的增加、脂肪生成受损、促炎细胞因子引发的炎症、胰岛素抵抗风险上升、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病和代谢功能障碍（11, 44）。与这些逐渐发生的、生理性的与年龄相关的HPA轴功能变化相比，库欣综合征代表了一种病理性的高皮质醇状态，其HPA轴失调和靶组织损伤更为严重，为加速的代谢衰老提供了一个临床模型（4, 5, 57）。

在代谢衰老的过程中，细胞衰老是一个关键过程，通过这一过程糖皮质激素信号传导可能会影响代谢轨迹。与年龄相关的代谢衰退特征包括端粒缩短、线粒体功能障碍、慢性低度炎症和逐渐发展的胰岛素抵抗，其中细胞衰老和糖皮质激素（GC）信号传导都起着关键作用（55, 58, 59, 60, 61）。外周白细胞中较短的端粒与较高的体重指数、更多的脂肪积聚和更多的内脏脂肪积累相关（58, 62），而对2型糖尿病和肥胖患者骨骼肌活检的定量蛋白质组学分析显示，线粒体改变与肥胖、2型糖尿病和衰老过程中的胰岛素抵抗密切相关（59）。与此同时，衰老伴随着“炎症老化”，这是一种在没有特定病原体触发因素的情况下发生的慢性、全身性的低度炎症状态，涉及肌肉、肝脏和促炎细胞因子的作用（60, 61）。衰老细胞通过分泌促炎细胞因子（SASP）成为代谢组织中慢性低度炎症的主要放大器，并直接参与了胰岛素抵抗和糖尿病的发展（60, 61）。关于糖皮质激素在细胞衰老和衰老中的直接作用，有来自体外和体内研究的证据，包括外源性和内源性肿瘤糖皮质激素暴露的模型（8, 9, 63）。长期糖皮质激素治疗会诱导细胞生长停滞和类似衰老的表型，多种细胞类型中衰老标志物和SASP成分的表达增加，为代谢和肌肉骨骼组织中糖皮质激素相关的衰老提供了机制支持（8, 9, 63）。在原代人成骨细胞中，长期糖皮质激素暴露通过抑制SIRT1和激活p53/p21通路诱导衰老表型（8），而在骨和神经干细胞中，持续的糖皮质激素暴露会导致细胞周期调节和应激反应通路的长期改变，这与细胞衰老一致，从而导致骨质流失和神经发生受损（9, 63）。糖皮质激素诱导的生长停滞和SASP与已知调控增殖、炎症信号传导和线粒体应激的通路相互作用，包括NF-κB驱动的通路、线粒体功能和活性氧物种的改变，尽管具体机制依赖于细胞类型和背景（56, 64）。糖皮质激素还可能通过促进基因毒性应激和损害修复通路来增强或维持DNA损伤反应，这是细胞衰老的一个核心触发因素（55, 63）。长期暴露于压力代表了一个临床相关的持续内源性糖皮质激素升高的模型，可能会激活细胞衰老通路（55, 56）。长期的HPA轴激活与表观遗传改变（组蛋白重塑和DNA甲基化变化）、端粒缩短以及端粒完整性的丧失有关（55, 56），这些变化可能因靶组织内糖皮质激素昼夜信号传导的紊乱而加剧，从而促进衰老和SASP通路的持续激活（56, 60）。

总体而言，外源性和内源性糖皮质激素过量的实验模型，包括慢性压力模型，支持糖皮质激素信号传导可以在多个器官中启动和放大衰老通路的观点。值得注意的是，只有少数研究严格评估了人类或动物组织在糖皮质激素暴露后的正式衰老终点，因此直接证据目前仅限于特定模型，例如原代人成骨细胞。然而，在代谢、骨骼和免疫系统中，糖皮质激素驱动的表型始终与公认的衰老通路（DNA损伤、p53/p21或p16激活、线粒体功能障碍和SASP）一致，为我们的糖皮质激素-衰老-代谢衰老轴提供了强有力的机制支持，尽管在一些组织中直接的实验证据仍在发展中。

图3总结了将糖皮质激素、细胞衰老和与年龄相关的多发病相互联系的主要分子机制和下游器官水平的结果。下载：下载高分辨率图像（313KB）下载：下载全尺寸图像。图3中，粉红色框表示直接由糖皮质激素调节的细胞内通路，这些通路与细胞衰老有关；蓝色框表示主要由这些通路介导的间接或推断的组织水平后果。长期糖皮质激素过量（无论是由于长期糖皮质激素治疗、内源性库欣综合征还是与年龄相关的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调）都会促进多个器官的细胞衰老和与年龄相关的变化。在细胞水平上，持续的糖皮质激素信号传导会导致DNA损伤和端粒功能障碍、线粒体改变和氧化应激、细胞周期停滞以及经典的衰老通路（p16、p21、p53和SA-β-gal）的激活、代谢和生长信号传导紊乱（包括IGF-1/PI3K/mTOR），以及组织特异性机制，如骨骼肌中的蛋白水解和自噬通路激活以及骨骼中的RANKL/OPG/IGF-1失衡。衰老细胞会发展出与衰老相关的分泌表型（SASP），释放促炎细胞因子、趋化因子和生长因子，这些物质会促进炎症反应，促进旁分泌衰老，并导致脂肪组织、肝脏、胰腺、肌肉、骨骼、大脑和免疫系统的功能障碍。

库欣综合征和医源性高皮质醇血症：与衰老相关的多发病之间的联系。库欣综合征是一种由长期和紊乱的循环高糖皮质激素暴露引起的疾病，这种暴露可能是外源性皮质类固醇给药或内源性皮质醇来源造成的。外源性形式是最常见的病因。内源性高皮质醇血症在大约70-80%的病例中由分泌ACTH的垂体腺瘤（库欣病）引起，其次是肾上腺肿瘤（ACs）或垂体外的异位ACTH分泌肿瘤（ACTH-ECS）（4）。库欣综合征的许多症状与衰老相关的病理情况相似。长期高皮质醇血症会导致多系统疾病，如心血管风险增加（中心性肥胖、高血压、高胰岛素血症、明显的胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）、左心室肥大、扩张型心肌病和心力衰竭）、高凝状态、血栓栓塞、肌病、骨质疏松症、神经心理改变（抑郁、易怒和失眠）、免疫抑制效应以及机会性感染，还有性腺功能减退（4, 56, 65）。这些共病可能在治疗后和生化缓解后不会完全逆转，其持续存在与健康相关的生活质量下降和死亡率增加有关（4）。无论是内源性还是外源性的长期高皮质醇血症都可能对靶组织造成影响，改变其功能，这一点得到了人和动物研究的证据支持（64）。重要的是，在患有库欣综合征的老年患者中，登记数据和最近的综述描述了更高的心血管代谢和骨骼共病负担、更大的虚弱程度以及可能的诊断延迟，这可能会进一步恶化预后（66）。

需要注意的是，虽然皮质醇过量是库欣综合征各种病因的主要驱动因素，但依赖ACTH的库欣病通过ACTH刺激保留DHEA（4），而不依赖ACTH的肾上腺库欣综合征和外源性糖皮质激素则通过反馈抑制机制抑制ACTH/DHEA（4）。DHEA随着年龄的增长而生理性下降，并具有抗衰老作用（42, 67）。在非CD形式的库欣综合征中，DHEA的抑制可能会加剧糖皮质激素驱动的衰老，尽管目前缺乏跨病因的直接比较衰老研究。昼夜节律的改变是库欣综合征中轻微和明显皮质醇肿瘤分泌的标志，导致HPA和靶代谢组织的昼夜节律发生显著变化。在其他健康的受试者中，早晨和晚上的皮质醇水平平坦，而在库欣综合征治愈后夜间皮质醇水平持续升高是独立预测死亡的因素（68）。此外，糖皮质激素靶组织中持续的组蛋白修饰和DNA甲基化可能维持一个中枢的昼夜主时钟和周围组织的基因表达谱，从而促进促进衰老的表型，并导致与年龄相关的组织变化（69, 70）。

库欣综合征中的端粒长度（TL）研究结果异质且有时似乎相互矛盾。一项研究报道库欣综合征患者与匹配对照组之间的TL没有总体差异（71），尽管活动性疾病的患者的TL比缓解后更短，而在血脂异常、高血压和/或肥胖的患者中TL进一步缩短，同时炎症标志物（如IL-6和CRP）也升高（57）。相比之下，最近的一项跨物种分析检查了库欣综合征患者、暴露于糖皮质激素的小鼠以及经过糖皮质激素治疗的细胞系，发现长期糖皮质激素过量与所有物种的端粒缩短有关，在生化缓解后部分恢复（72）。综合来看，这些数据表明长期高皮质醇血症与端粒动态之间的关系复杂且取决于背景（疾病阶段、代谢状态、组织和模型），应谨慎解读。此外，端粒长度只是细胞衰老的一个间接标志物，其与功能衰老的关系并不简单。白细胞端粒长度受多种因素的影响（包括个体间差异、生命周期中的暴露和细胞类型组成），因此，库欣综合征相关的端粒发现应与其他衰老标志物和临床结果一起谨慎解读，而不能作为一个独立的生物标志物。此外，库欣综合征会导致全身代谢组的显著变化以及早衰和代谢压力的标志物积累（73）。糖皮质激素在多种医疗条件中的使用增加使其代谢副作用的普遍性增加，特别是糖皮质激素引起的高血糖和2型糖尿病。这些副作用因给药方法和剂量而异（74），因为糖皮质激素会突然增加葡萄糖不耐受（56）。随着时间的推移，糖皮质激素会导致代谢紊乱，包括体重增加、内脏脂肪重新分布、游离脂肪酸升高和糖异生增加（56）。

长期高皮质醇血症和库欣综合征：对主要代谢组织的影响。长期高皮质醇血症和衰老都会导致关键器官的显著代谢改变，包括脂肪组织、肝脏和胰腺，这些器官在代谢调节中起着关键作用。衰老与向内脏脂肪组织的转变、脂肪细胞肥大、脂肪生成受损和慢性低度炎症有关，所有这些都会促进胰岛素抵抗和脂质处理改变（58, 61, 75）。这些变化还受到与年龄相关的HPA轴动态、局部糖皮质激素代谢和脂肪库中的时钟基因调节的影响（41, 56, 76）。在库欣综合征中，长期高皮质醇血症会导致脂肪组织中的PER1振荡的表观遗传紊乱，这与异位脂质沉积和胰岛素抵抗相关（64）。持续的糖皮质激素过量还会促进脂肪细胞肥大和巨噬细胞浸润，从而在生化缓解后仍然维持胰岛素抵抗和促炎细胞因子的分泌（77, 78）。衰老的脂肪前体细胞可以通过SASP因子（如激活素A）损害邻近非衰老细胞的脂肪生成，促进异位脂质积累和内脏脂肪扩张（61, 79）。实验模型表明，p53的抑制可以减轻衰老、减少促炎细胞因子的表达并改善胰岛素抵抗，突显了肥胖、衰老和代谢功能障碍之间的相互作用（80）。尽管直接的人体脂肪组织中糖皮质激素诱导衰老的体内证据有限，但这些发现支持这样一个模型：长期高皮质醇血症在类似衰老的、易衰老的背景下作用于脂肪组织（61, 79, 80）。

衰老增加了患慢性肝病的风险，包括非酒精性脂肪肝疾病（MAFLD）、脂肪性肝炎和肝细胞癌（HCC），并与肝细胞形态和代谢变化相关（81）。衰老的肝细胞随着年龄的增长而积累，导致肝脂肪变性、肝功能受损，并进一步发展为纤维化和癌症（82, 83）。糖皮质激素（GCs）是调节肝脏葡萄糖和脂质代谢的关键因子，而与年龄相关的HPA轴活性变化及局部GC代谢的改变会影响肝脏的脂质处理和糖异生过程（11, 64, 84）。昼夜节律和超昼夜节律的GC节奏紊乱可能在衰老和高皮质醇状态中进一步损害肝脏的代谢灵活性（13, 14, 64）。外源性GC暴露与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生率增加有关，这种增加与BMI无关（85）。临床研究表明，即使在轻度高皮质醇血症（如自主分泌皮质醇的结节）的情况下，NAFLD的患病率也高达26–33%（65, 86, 87）。GC通过刺激脂肪分解、增加肝脏游离脂肪酸的摄取以及通过脂肪酸合成酶的表达来上调肝细胞脂质合成，从而促进肝脂肪变性（88）。GC还会影响正常的脂肪储存，导致异位脂肪沉积、内脏脂肪增加以及胰岛素抵抗（84）。肝脏脂肪的积累与端粒缩短、DNA氧化损伤和肝细胞衰老有关，这些因素又会导致SASP介导的炎症、纤维化和癌变（82, 83, 89）。衰老的肝细胞和非实质细胞与肝硬化和肝癌（HCC）的发展有关，部分原因是它们抑制了肝脏的再生能力（83）。尽管直接证明糖皮质激素导致人类肝细胞衰老的体内证据有限，但GC引起的脂肪变性及其相关的氧化应激和DNA损伤为肝细胞衰老创造了条件，实验和临床数据将肝细胞衰老途径与肝脏衰老和MASLD（代谢性脂肪性肝病）的进展联系起来（82, 83, 84, 88, 89）。

**胰腺**
衰老伴随着胰岛素分泌的逐渐减少，这主要是由于β细胞功能下降和β细胞数量减少；啮齿动物和人类的β细胞增殖能力随年龄增长而下降，这一现象独立于外周胰岛素抵抗、BMI或腰围（90, 91）。一部分β细胞表现出早期衰老的特征，包括SA-β-gal活性增加以及p16INK4a、p53BP1和IGF1R的表达上调，这些变化会随着时间的推移而加剧，表明β细胞衰老在2型糖尿病（T2DM）的发病机制中起作用（91）。GC是调节葡萄糖稳态的重要因子，与年龄相关的HPA轴活性变化和GC暴露可以通过影响肝脏的糖异生、胰岛素敏感性和昼夜节律的GC模式来改变β细胞的工作负荷（44, 45, 56）。因此，CG节律的紊乱可能在衰老和高皮质醇状态中加剧β细胞的应激和功能衰退（14, 56）。在库欣综合征（CS）和长期GC治疗期间，GC通过促进肝脏糖异生、拮抗胰岛素作用以及减少葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，从而加重代谢紊乱，进而导致β细胞应激和凋亡（56, 92）。长期GC过量还会降低外周胰岛素敏感性，并引发代偿性的β细胞增殖，其程度取决于GC暴露的严重程度和持续时间，可能导致短暂的高胰岛素血症或直接的β细胞毒性（56, 90, 92）。临床上，即使在生化缓解后，CS患者的胰岛素抵抗通常仍然存在，这凸显了高皮质醇血症的长期代谢影响（56, 92）。实验和人类数据表明，在胰岛素抵抗和衰老的情况下，β细胞衰老的标志物会增加，而衰老的β细胞会在T2DM中积累（90, 91）。尽管直接证明GC导致β细胞衰老的体内证据仍有限，但GC引起的胰岛素抵抗、β细胞工作负荷增加、增殖受损和凋亡与已知的衰老途径相吻合，支持了一种模型，即长期GC暴露在衰老和易衰老的环境中作用于胰腺胰岛（8, 9, 56, 91, 93）。

**肌肉**
衰老与肌肉组织的变化密切相关，其中高皮质醇和衰老相关变化的关系尤为明显。无论是GC过量还是衰老都会导致肌少症，表现为肌肉量、力量和功能的丧失（94, 95）。衰老的特征是肌少症逐渐加剧，30岁以后每十年肌肉量减少约3–8%，60岁以后减少速度更快，伴随力量和身体表现的下降（96, 97）。在细胞水平上，衰老伴随着肌纤维类型和肌细胞数量的变化（96, 97）、卫星细胞/干细胞池的减少及其再生能力的下降（98, 99），以及肌肉微环境的老化、炎症和衰老倾向（100），同时伴有激素和代谢变化（IGF-1/合成代谢信号减弱以及对分解代谢刺激的敏感性增加）（101, 102），以及通过泛素-蛋白酶体和溶酶体/自噬途径引起的蛋白质水解增强（94, 95）。GC是调节肌肉蛋白质代谢和能量平衡的主要因子，与年龄相关的HPA轴活性变化和皮质醇水平升高会导致老年人肌肉量减少和肌肉无力（44, 45, 94, 101）。在衰老和长期应激状态下，正常的昼夜节律和超昼夜节律的皮质醇节奏紊乱可能进一步损害肌肉的代谢灵活性和恢复能力（14）。在CS和长期GC治疗期间，GC过量通过促进肝脏糖异生、拮抗胰岛素作用以及减少葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，从而加重肌肉代谢紊乱（94）。GC还会减少肌膜兴奋性，降低I型、IIa型和IIb型肌纤维的横截面积和力量，并降低血清中的肌红蛋白和肌酸激酶水平（94）。在分子水平上，GC激活蛋白水解途径（泛素-蛋白酶体、溶酶体/自噬和钙依赖系统），上调与萎缩相关的基因（如atrogin-1、MuRF-1和FOXO转录因子），并通过抑制IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路来抑制肌肉蛋白质合成（94, 95）。GC还增加肌肉抑素（GDF-8）的分泌，这是一种负向调节肌肉生长的因子（103），并促进肌肉胰岛素抵抗（94）。肌肉衰老涉及通过激活泛素-蛋白酶体和溶酶体系统增强蛋白质水解，从而导致肌肉量和功能的丧失（94, 95）。骨骼肌中的细胞衰老与线粒体功能障碍和氧化应激有关，这些因素已被证实与衰老肌肉组织中的胰岛素抵抗发展相关（100）。衰老的细胞会导致肌肉微环境的老化、炎症，从而抑制干细胞的增殖和再生；实验表明，减少衰老细胞负荷可以恢复干细胞活性并改善肌肉再生（98, 99, 100）。虽然大多数关于GC诱导的细胞衰老的直接证据来自结缔组织（如腱细胞），但长期糖皮质激素过量会激活许多相同的会导致肌肉衰老的分解代谢和应激反应途径，包括激活泛素-蛋白酶体和溶酶体系统、抑制IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路以及促进衰老和炎症环境（94, 95, 102）。

**骨骼**
衰老和GC都会导致骨质疏松症（104, 105）。与年龄相关的骨骼变化包括骨量逐渐减少、微结构的退化以及骨折风险增加，骨量减少从30岁开始，在围绝经期和绝经后女性中更为明显（104, 105）。随着年龄的增长，性腺类固醇水平下降，加上GC和甲状旁腺激素（PTH）的失衡，使得骨骼重塑偏向于吸收，最终导致破骨细胞活性超过成骨细胞活性（105, 106）。内源性GC是骨骼重塑的生理调节因子，与年龄相关的HPA轴活性变化和皮质醇暴露，加上性腺类固醇水平的下降，会导致小梁骨变薄、皮质孔隙率增加以及骨折风险增加（5, 105, 107）。这些变化与慢性高皮质醇状态的改变相似，提示长期GC信号传导失调是骨骼衰老的重要因素（5, 107, 108）。外源性和内源性GC过量，如在CS中，与骨质减少和骨质疏松症密切相关，其患病率分别约为60–80%和30–65%，并且骨折风险显著增加（109）。GC通过抑制成骨细胞的分化和活性、促进成骨细胞和骨细胞的凋亡以及通过增加RANKL和降低骨保护素（OPG）的表达来促进破骨细胞的生成（4, 107, 108, 110）。GC过量还会使骨髓间充质干细胞的分化偏离成骨方向，走向脂肪生成，导致骨量减少、骨髓脂肪增多以及促炎介质的分泌（109, 110）。骨骼衰老的特点是衰老骨细胞的积累、端粒缩短、基因组不稳定、线粒体功能障碍和SASP（促炎小体）的增加（111, 112, 113）。衰老的成骨细胞、骨细胞和免疫细胞会分泌SASP因子（如IL-6、TNF-α、IFN-γ和IL-1β），这些因子会增强RANKL信号传导，促进破骨细胞的形成并加速骨破坏（111, 114）。与年龄相关的自噬能力下降增加了氧化应激，促进骨细胞凋亡，并降低成骨细胞的功能，而糖皮质激素则进一步损害自噬并增加ROS（活性氧），加剧这些不利影响（113, 115）。GC还抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，部分通过上调Dickkopf-1（Dkk1）和sclerostin（Sost），并通过促凋亡介质诱导成骨细胞和骨细胞的凋亡，从而通过相同的衰老和应激相关途径发挥作用（108, 115）。衰老和长期GC暴露都会抑制GH–IGF-1轴，这对成骨细胞活性和骨形成至关重要（5, 105, 116）。特别是绝经后的女性，衰老与GH和IGF-1的产生减少、IGF结合蛋白水平下降以及IGF-1信号减弱有关；糖皮质激素会进一步削弱这种合成代谢途径，导致骨转换率降低和骨骼脆弱性增加（5, 105, 116）。骨骼衰老和GC相关骨骼疾病的性别差异反映了性腺类固醇下降、GH–IGF-1动态及峰值骨量的性别差异，导致女性骨骼丢失更早且更为显著，而男性可能表现出更为隐匿的下降和不同的骨折模式（104, 105, 116）。

**GC对免疫系统和慢性炎症的影响**
GC调节免疫和炎症过程，反映了部分与年龄相关的变化。衰老伴随着先天性和适应性免疫的逐渐下降，几乎所有免疫细胞群体的数量和功能都受到影响（117, 118）。主要的年龄相关变化包括胸腺萎缩、造血干细胞功能障碍、T细胞、B细胞和树突状细胞组成的改变、髓系来源的抑制性细胞扩增、慢性低度炎症（“炎症老化”）、衰老免疫细胞的积累、对新抗原的反应减弱、线粒体功能障碍以及基因组不稳定（117, 118, 119, 120）。随着年龄的增长，CD8+ T细胞数量增加，p38 MAPK的激活增加，这会抑制自噬，导致线粒体功能障碍和促炎细胞因子的产生；同时，衰老还会影响巨噬细胞的吞噬作用和抗原呈递，增加分泌CXCL1的SA-β-gal+肥大细胞的数量，并促进具有衰老标记的非经典单核细胞的数量，端粒缩短以及类似SASP的TNF-α的产生（119, 121, 122, 123, 124）。GC是免疫和炎症过程的核心调节因子，与年龄相关的免疫重塑有许多共同点（125）。HPA轴及其反馈机制调节昼夜节律和应激相关的皮质醇分泌，进而调节炎症细胞因子的释放、血管张力以及外周免疫细胞的迁移和分布；循环中的白细胞亚群波动与昼夜皮质醇节律呈负相关（126）。在细胞水平上，GC受体的信号传导具有双重性：低水平的GC可以通过上调模式识别受体、细胞因子受体和补体因子以及重新分配淋巴细胞亚群来增强先天免疫反应，而高水平的GC则通过GR介导的转录因子（如NF-κB和AP-1）的抑制作用来抑制促炎细胞因子的产生、血管扩张和白细胞迁移（126, 127）。总体而言，衰老创造了一个矛盾的环境，其中慢性组织应激引起的炎症与皮质醇水平升高和免疫细胞中糖皮质激素受体表达降低共存，这种炎症加剧和GR信号传导受损的结合促进了持续的HPA激活和慢性皮质醇升高及低度炎症的自我强化循环（119, 126）。在活动性CS中，长期GC过量会导致严重的免疫抑制，表现为中性粒细胞增多、淋巴细胞减少、CD4/CD8比例改变以及先天性和适应性免疫系统的功能受损，从而增加对病毒、细菌和机会性感染的易感性，并导致血栓形成和炎症并发症（128, 129）。在生化缓解后，免疫重建可能会揭示潜在的自身免疫疾病或触发过度的免疫反应，无论是活动期还是缓解期CS都可能表现出慢性低度炎症，伴有产生细胞因子的免疫细胞和非经典单核细胞表现出促炎表型（128, 130, 131）。最近的纵向研究表明，在活动性CS期间，外周血单核细胞中的时钟基因（如CLOCK、PER1、PER3和TIMELESS）的昼夜节律振荡丧失，在缓解后仅部分恢复，这种持续的免疫细胞昼夜节律紊乱与不良的代谢结果相关（132）。肥胖和2型糖尿病经常伴随CS，其特点也是细胞因子谱型的改变，包括脂联素减少和瘦素增加，以及IL-6、IL-8、TNF-α、可溶性TNF受体-1（sTNFR1）和C反应蛋白（CRP）升高（77, 128, 131, 133, 134）。IL-6是一种SASP成分，在肥胖和胰岛素抵抗中升高；在CS中，它在疾病活动期被抑制，但在缓解后增加，而在缓解后，CS的特点是IL-1、IL-6和TNF-α持续升高；脂联素降低；脂肪组织中的免疫细胞浸润增加，形成持续的炎症状态，有利于胰岛素抵抗（77, 128, 131）。**结论**
糖皮质激素（GC）对人体众多生理过程具有关键调节作用，其释放受到严格调控。正如本综述所讨论的，在库欣综合征（CS）等情况下，组织对GC的昼夜节律性暴露受到干扰，从而引发类似于代谢性衰老的过程。这为研究GC在健康与病理衰老过程中的作用提供了有力依据。如果将GC信号异常视为衰老的标志之一，那么这到底是衰老的诱因还是结果？衰老是否与昼夜节律紊乱以及组织过度暴露于内源性和外源性GC有关，进而形成一种促进衰老的生物学环境？尽管如此，开发针对衰老和昼夜节律生物学的新干预措施以延缓衰老进程具有迫切的临床需求，因此进一步研究GC的这类效应显得十分必要。

**利益声明**
作者声明不存在可能影响研究公正性的利益冲突。

**资助**
本综述得到了Fundació Marató TV3的202015-30项目支持。SM和MA的工作还获得了Andreu Memorial Fund的资助。CS、MA、SM和FH共同撰写并编辑了本文。作者们声明不存在任何利益冲突。