多种环境因素对慢性阻塞性肺疾病（COPD）风险影响的混合效应：来自中国珠江队列的研究证据

《Environment International》：Mixture effects of multiple environmental factors on chronic obstructive pulmonary disease risk Trajectories: Evidence from Pearl River cohort in China

　　吴晓如|王颖|吴文静|吴志深|秦青|林茜|李思哲|李子月|余晓舟|余森|李家顺|张婷|李静华|董广晖|郝圆涛|林晓|张旺盛
中山大学公共卫生学院卫生信息研究中心医学统计系，中国广东省广州市510080

**摘要**
慢性阻塞性肺疾病（COPD）可能受到复杂环境因素相互作用的影响。目前的研究证据主要局限于疾病的单个阶段，对于混合暴露因素的影响知之甚少。本研究评估了环境混合物对COPD风险轨迹的影响。我们分析了空气污染、气象因素和建成环境特征等混合暴露因素对67,235名参与者COPD住院/死亡率的影响。我们采用加权分位数和（Weighted Quantile Sum, WQS）回归方法来量化混合效应和各因素的贡献。在WQS回归分析中，WQS指数每增加一个四分位数，从住院到死亡的风险增加29.9%，其中二氧化氮（NO2）和硫酸盐离子（SO42?）的贡献最大。对于从基线到住院或从基线到死亡的转变，未观察到显著关联。此外，我们还利用K均值聚类（K-means clustering）方法识别了不同的暴露模式。研究发现三种暴露模式：与以城市化为主导的模式相比，城市化-生态平衡模式和生态主导模式与从基线到住院（风险分别降低17.5%和9.0%）以及从基线到死亡（风险分别降低17.8%和9.2%）的形成呈负相关。老年人的从住院到死亡的风险高出37.8%。环境混合物显著影响COPD的发病和死亡轨迹。控制关键污染物和优化生态规划对于减轻COPD负担至关重要。

**1. 引言**
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种持续进展的呼吸系统疾病，其特征是气流不断受阻（Boers等人，2023；Christenson等人，2022）。2021年，COPD成为全球第四大死亡原因，导致约350万人死亡（占所有死亡人数的5%），影响了约2.133亿人（Adeloye等人，2022）。中国承受着巨大的COPD负担，约占全球总病例的25%（Yin等人，2022）。COPD的进展受遗传易感性、行为因素和环境暴露的影响（He等人，2023）。环境因素中，空气污染、气象变化和城市绿化程度已被证明与COPD相关。空气污染水平升高会增加COPD的发病率、住院率和死亡率，而较高的绿地暴露则与较低的COPD风险相关（Ross等人，2023；Rodés-Bachs等人；Liang等人，2019；Li等人，2016；Huh等人，2022；Wu等人，2025；Sarkar等人，2019；Yu等人，2023）。许多研究还探讨了多种环境因素的联合影响。长期暴露于各种空气污染物，特别是臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）和硫酸盐离子（SO42?），会显著增加COPD的风险；臭氧与室内空气污染物的联合暴露使COPD的风险增加3.28倍（95%置信区间：2.35–4.69）（Kim等人，2025；Xing等人，2025，2024）。此外，高温（>23.5°C）与极低或极高的湿度（分别为69.3%和80.9%）会显著加重PM2.5对急性COPD加重的有害影响（Tran等人，2025b）。然而，现有研究存在一些局限性：大多数研究仅关注COPD的某个阶段，而忽略了从发病到住院和死亡的过程中不同阶段的具体影响（Kim等人，2025；Tran等人，2025b；Xing等人，2024）。环境暴露在各阶段的影响可能不同，这意味着需要关注的关键风险因素在疾病进展和预后中也会有所不同（Agustí等人，2022）。此外，研究通常只关注单一或两种暴露因素，而没有评估多种暴露的混合效应或综合暴露模式（Kim等人，2025；Xing等人，2024）。仅限于部分暴露的分析可能无法准确反映其真实影响，从而低估了整体效应。此外，现有证据大多来自生态学或横断面研究，高质量的大规模队列数据较为匮乏，尤其是在亚洲人群中（Huh等人，2022；Kim等人，2025；Tran等人，2025b；Xing等人，2024）。因此，本研究利用一个大规模的基于人群的队列，全面评估了各种环境因素对COPD风险轨迹的影响，并从混合暴露和暴露模式的角度进一步探讨了它们的混合效应。我们的工作为理解复杂环境因素如何共同影响COPD风险提供了一个系统框架，为促进环境可持续性和健康公平性的综合公共卫生策略提供了可借鉴的见解。

**2. 方法**
2.1. 研究队列
本研究使用了来自中国珠江三角洲的珠江队列研究（Pearl River Cohort Study）的数据（Wang颖等人，2024）。本研究纳入了2014年7月1日之后注册的参与者，因为这些参与者有完整的住院记录。随访至2020年12月31日。排除年龄小于18岁的参与者（n=72,330）、2014年7月之前注册的参与者以及在注册后1.5年内住院或死亡的参与者（n=514,550），最终获得67,235名参与者。详细流程已在先前研究中描述（Wu等人，2025）。中山大学伦理委员会批准了这项研究（批准编号L201703），所有参与者均提供了书面同意书。
2.2. 结果识别
主要结果为因COPD住院和因COPD或其相关原因死亡。审查事件包括因非相关原因导致的死亡或随访终止（2020年12月31日）。住院和死亡数据的确定方法已在先前研究中详细描述（Wu等人，2025）。出院诊断基于住院病历，最初由临床医生确定，随后由经过培训的医疗专业人员根据《国际疾病分类第十版》（ICD-10）进行编码。COPD根据ICD-10代码J41-J44进行分类。COPD的相关原因包括心血管疾病（ICD-10：I00-I99）、呼吸系统疾病（J18）、呼吸衰竭（J96）、气胸（J93）、肺癌（C34）、消化性溃疡病（K25–K28）和糖尿病（E08–E13）（Wu等人，2025）。
2.3. 暴露评估
研究关注三个维度的环境因素：（i）空气污染（PM2.5、PM10、NO2）；（ii）气象因素（温度、相对湿度）；（iii）建成环境特征（绿化程度）。在混合效应分析中，我们关注的空气污染物包括：黑碳（BC）、氯离子（Cl?）、铵离子（NH4+）、硝酸盐离子（NO3?）、硫酸盐离子（SO42?）、未分品种的PM2.5颗粒（PM2.5-unspecified matter）、PM2.5-10颗粒（PM2.5-10）和二氧化氮（NO2）。未分品种的PM2.5颗粒通过总PM2.5与其成分之和的差值计算得出；PM2.5-10颗粒则通过从PM10中减去PM2.5得出。PM2.5化学成分（黑碳、氯离子、铵离子、硝酸盐离子、硫酸盐离子）、PM2.5和PM10的浓度数据来自中国高空气污染物（CHAP）数据库，该数据库提供1公里分辨率的数据。PM2.5和PM10的浓度利用随机森林模型（R2=0.95和0.94）从日气溶胶光学厚度数据中估算得出（Bai等人，2022）。每年PM2.5成分水平使用四维时空数据的深度森林算法进行建模，并通过地面测量数据进行验证（R2=0.66–0.75）（Wei等人，2023）。广东省环境监测中心的二氧化氮数据通过普通克里金插值法生成1公里分辨率的地表预测（Ahmed等人，2018）。绿地暴露通过归一化植被指数（NDVI）量化，该指数来自Terra MODIS植被指数产品（MOD13Q1；250米分辨率，16天合成数据）。绿地暴露指标定义为参与者居住地周围500米范围内的平均NDVI值（Kamel Didan，2021）。温度和相对湿度数据来自国家地球系统科学数据中心（NESSDC），通过增量空间降尺度方法生成1公里分辨率的估计值（Zhao等人，2020）。基线居住地址经过地理编码，并与随访期间每年的平均环境因素关联。然后平均这些因素的年度平均值，以代表长期的暴露情况。
2.4. 协变量
研究人员通过面对面访谈和电子问卷收集了基线信息。本研究评估的人口统计特征和生活方式因素包括性别、年龄、种族、教育水平、婚姻状况、医疗保险类型、吸烟状况、饮酒频率和体重指数（BMI）。种族分为汉族（中国多数民族）和其他少数民族。教育水平分为：小学及以下、中学、高中和高等教育。婚姻状况分为：未婚、已婚和丧偶/离婚。医疗保险类型包括：城市医疗保险和其他类型。吸烟状况分为：从未吸烟、已戒烟和正在吸烟。饮酒频率分为：从未饮酒、偶尔饮酒、每周饮酒多次和每天饮酒。BMI根据中国BMI分类标准分为三个类别：体重过低（<18.5 kg/m2）、正常（18.5–24.0 kg/m2）和超重（≥24.0 kg/m2）。
2.5. 统计分析
在描述性分析中，连续变量以平均值（SD）或中位数（IQR）表示，分类变量以频率（百分比）呈现。环境暴露之间的相关性使用皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）评估。双尾P<0.05表示统计学上显著。
我们采用马尔可夫假设下的多状态Cox比例风险模型（multistate Cox proportional hazards model）来评估环境暴露对COPD状态转变的影响。该模型同时估计多条转变路径的危险度，全面评估暴露因素对疾病进展的影响（Le-Rademacher等人，2022；Wu等人，2025）。定义了三种状态：基线、因COPD住院和因COPD或其相关原因死亡。转变路径如下（图1）：从基线到因COPD住院；从基线到因COPD或其相关原因死亡；从因COPD住院到因COPD或其相关原因死亡。基于此框架，构建了三个模型。模型1未进行任何调整。模型2控制了社会人口统计特征，包括年龄、性别、种族、教育水平、婚姻状况和医疗保险类型。模型3进一步纳入了行为协变量（饮酒频率、吸烟状况、身体活动频率和BMI），基于模型2进行调整。

**图1.** 三种转变路径上的参与者数量（百分比）：从基线到因COPD住院，最终因COPD或其相关原因死亡。
我们采用加权分位数和（WQS）回归方法来评估混合因素对COPD风险轨迹的影响，并量化各个暴露因素的相对贡献（Li等人，2023）。WQS基于分位数转换后的暴露值构建一个加权指数，从而能够估计混合效应并识别关键因素。具体来说，我们为每种转变分别拟合了WQS模型，以相应的疾病状态作为结果。该过程生成了特定的暴露权重和WQS指数，用以评估暴露混合物与COPD进展的关联。WQS假设所有混合成分对结果的影响方向相同，因此我们将所有系数限制为正数，反映整体混合因素与COPD风险呈正相关的假设。但由于多种环境因素的关联方向可能不同，我们根据它们与结果的初步关联对暴露方向进行了预处理（参考了以往研究的方法（Pu等人，2024）。在正向假设模型中（假设所有暴露都增加风险），具有潜在保护作用的暴露因素被乘以-1（Che等人，2023；Pu等人，2024）。所有暴露因素（黑碳、氯离子、铵离子、硝酸盐离子、未分品种的PM2.5颗粒、PM2.5-10、二氧化氮、NDVI、温度和相对湿度）被分为四个四分位数。数据集随机分为训练集（60%）和验证集（40%）。在训练集中进行了1000次自助法迭代以估计WQS权重，然后将平均权重应用于验证集以构建WQS指数并评估其与所述结果的关联（Peng等人，2023；Yan Wang等人，2024）。在WQS模型内进行了亚组分析，以识别潜在的高风险人群。分层考虑了年龄（<65岁 vs. ≥65岁）、性别（男性 vs. 女性）和吸烟状况（从未戒烟 vs. 曾戒烟）。
我们使用K均值聚类方法识别暴露模式并研究它们与COPD轨迹的关联。K均值聚类通过最小化簇内方差并迭代更新质心来划分观测值，直到收敛（Kalloo等人，2018；Brunet-Ratnasingham等人，2024；Xu等人，2023）。对多种环境暴露因素（BC、Cl?、NH4+、NO3?、SO42?、PM2.5非特定物质、PM2.5-10、NO2、NDVI、温度和相对湿度）以及地理坐标（经度和纬度）进行了聚类分析，以识别具有相似特征的模式（Riches等人，2022年；VoPham等人，2024年）。为了确保可比性，在聚类之前对所有暴露因素进行了标准化处理。坐标通过通用横轴墨卡托投影转换为公制单位，然后进行标准化处理，以消除空间坐标和暴露因素之间的尺度差异（Wongoutong，2024年）。通过肘部方法（elbow method）选择了最优的模式数量（k），在保证聚类结构内部同质性的同时兼顾其可解释性（Riches等人，2022年）。聚类后，根据各主要暴露因素的四分位分布对模式进行了标记。这些模式被用于后续的生存分析中。暴露模式与慢性阻塞性肺病（COPD）发病轨迹之间的关联是通过贝叶斯Cox比例风险模型估计的。贝叶斯Cox模型结合了Cox模型的半参数强度和贝叶斯框架的不确定性量化能力。这种方法特别适用于复杂的数据结构和低发病率的研究，在环境流行病学中得到了广泛应用。回归系数被赋予了正态分布的先验概率（0,1）（Linde等人，2025年）。后验分布是通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）采样获得的，每个采样链进行了6,000次迭代，前2,000次迭代作为热身阶段。该过程产生了风险比（HR）及其95%置信区间（CrI）。使用后验密度图、迹线图和自相关图来诊断收敛性（Wang等人，2017年）。

我们进行了敏感性分析以评估研究结果的稳定性。首先，改变了用于构建WQS指数的自助法迭代次数，然后将其纳入多状态模型中。其次，使用在不同缓冲半径（250米、500米、1000米）处计算的NDVI进行了混合效应分析。第三，为了解决潜在的混杂因素，我们排除了基线时有COPD病史的参与者以评估混合效应。此外，我们还排除了在1年和2年内住院或死亡的参与者，而不是1.5年内，以确认结果的稳健性。为了进一步测试混合效应的稳健性，在排除了与气候相关的变量和NDVI后，我们重复了WQS分析。我们还拟合了一个分位数g-计算模型作为另一种混合方法（Keil等人，2020年；Chen等人，2025年）。

风险比（HR）表示暴露因素每增加一个单位时，从一种COPD状态转变为另一种COPD状态的相对风险。统计分析使用R（v4.5.0）语言和coxphw、mstate、gWQS、boot、ClusterR和brms等包完成。

**3. 结果**
**3.1. 描述性统计**
在中位随访时间为5.0年的情况下，有390名参与者因COPD住院，161名参与者因COPD或相关原因死亡。研究人群的详细人口统计特征见表1。表2按结果分层显示了队列的暴露特征。平均（标准差）浓度如下：对于BC、Cl?、NH4+、NO3?、SO42?、PM2.5、PM10和NO2（单位均为μg/m3）：3.12（0.10）、0.90（0.14）、3.44（0.21）、5.54（0.35）、7.18（0.26）、29.88（1.40）、52.24（2.29）和45.69（1.45）；对于NDVI：0.22（0.04）；对于温度（℃）：22.77（0.09）；以及相对湿度（%）：69.78（2.26）。与总体相比，住院组和死亡组的空气污染物水平较高，而绿色程度、温度和相对湿度较低。PM2.5成分（Cl?、NO3?和NH4+）之间存在高度相关性（r = 0.75–0.95），而NDVI和相对湿度与BC、Cl?、NH4+和NO3?等污染物呈负相关（表S1）。

表1. 基线时的人口统计描述。
| 组别 | 人数 | 入院 | 死亡 |
|------------|------------------|------------------|------------------|
| 年龄组 | [n (%)] | 18–64 | 51,996 (77.86) |
| | | 107 (27.44) | |
| | | 11 (6.83) | |
| | | ≥ 65 | 14,787 (22.14) |
| | | 283 (72.56) | |
| | | 150 (93.17) | |
| 性别 | [n (%)] | 女性 | 27,637 (41.38) |
| | | 287 (73.59) | |
| | | 115 (71.43) | |
| | | 男性 | 39,146 (58.62) |
| | | 103 (26.41) | |
| | | 46 (28.57) | |
| 种族 | [n (%)] | 汉族 | 65,975 (98.79) |
| | | 388 (99.49) | |
| | | 少数民族 | 808 (1.21) |
| | | 2 (0.51) | |
| | | 1 (0.62) | |
| 婚姻状况 | [n (%)] | 未婚 | 9,580 (14.34) |
| | | 24 (6.15) | |
| | | 已婚 | 54,647 (81.83) |
| | | 332 (85.13) | |
| | | 125 (77.64) | |
| | | 孤寡/离婚 | 2,556 (3.83) |
| | | 34 (8.72) | |
| | | 26 (16.15) | |
| 教育水平 | [n (%)] | 小学及以下 | 9,436 (14.13) |
| | | 中学 | 14,504 (21.72) |
| | | 96 (24.62) | |
| | | 高中 | 30,071 (45.03) |
| | | 137 (35.13) | |
| | | 大专及以上 | 12,772 (19.12) |
| | | 20 (5.13) | |
| | | 9 (5.59) | |
| 医疗保险 | [n (%)] | 城镇医疗保险 | 59,470 (89.05) |
| | | 369 (94.61) | |
| | | 155 (96.28) | |
| | | 其他 | 7,313 (10.95) |
| | | 21 (5.39) | |
| | | 6 (3.73) | |
| 体力活动 | [n (%)] | 从不 | 30,367 (45.47) |
| | | 偶尔 | 158 (40.51) |
| | | 55 (34.16) | |
| | | 经常 | 6,566 (9.83) |
| | | 34 (8.72) | |
| | | 每周一次及以上 | 5,776 (8.65) |
| | | 46 (11.79) | |
| | | 每天 | 5,776 (8.65) |
| | | 46 (11.79) | |
| | | 每天 | 24,074 (36.05) |
| | | 152 (38.97) | |
| | | 74 (45.96) | |
| 吸烟状况 | [n (%)] | 从不 | 52,816 (79.09) |
| | | 250 (64.10) | |
| | | 107 (66.46) | |
| | | 戒烟 | 858 (1.28) |
| | | 31 (7.95) | |
| | | 16 (9.94) | |
| | | 现在吸烟 | 13,109 (19.63) |
| | | 109 (27.95) | |
| | | 38 (23.60) | |
| 酗酒 | [n (%)] | 从不 | 53,802 (80.56) |
| | | 302 (77.44) | |
| | | 偶尔 | 2,160 (3.23) |
| | | 18 (4.62) | |
| | | 每周一次及以上 | 311 (0.47) |
| | | 0 (0.00) | |
| | | 每天 | 10,510 (15.74) |
| | | 70 (17.95) | |
| | | 29 (18.01) | |
| BMI | [n (%)] | 低体重 | 3,900 (5.84) |
| | | 35 (8.97) | |
| | | 正常 | 45,829 (68.62) |
| | | 250 (64.10) | |
| | | 超重 | 17,054 (25.54) |
| | | 105 (26.92) | |

**3.2. 单一环境暴露与COPD风险轨迹的关联**
图2显示了单一暴露因素与三种COPD转变轨迹之间的关联。空气污染物（BC、Cl?、NH4+、NO3?、SO42?、PM2.5、PM10和NO2）与较高的风险显著相关。从基线到住院，PM2.5、PM10和NO2的风险比（HR）介于1.192至1.332之间，其中NH4+在PM2.5成分中表现出最强的效应（HR = 1.310；95% CI：1.293–1.328）。从基线到死亡，PM2.5、PM10和NO2的HR介于1.381至3.707之间，其中Cl?在PM2.5成分中表现出最高的效应（HR = 2.081；95% CI：1.803–2.402）。对于从住院到死亡的过程，PM2.5、PM10和NO2的HR介于1.639至1.920之间，其中NH4+再次表现出最大的效应（HR = 2.240；95% CI：1.986–2.528）。相比之下，较高的温度和相对湿度与所有转变轨迹呈负相关（HR = 0.359–0.911），而NDVI仅在从基线到住院的过程中具有保护作用（HR = 0.980；95% CI：0.972–0.988）。

**3.3. 混合环境暴露对COPD风险轨迹的影响**
在WQS模型中，混合暴露因素与从住院到死亡的转化风险显著增加有关（HR = 1.299；95% CI：1.178–1.433）。NO2（21.8%）和SO42?（19.4%）被认为是主要的影响因素（图3，图4）。

**3.4. 环境暴露模式对COPD风险轨迹的影响**
K均值聚类基于环境暴露和空间特征识别出三种不同的模式（图5）。城市化主导模式的特点是空气污染严重、温度较高且湿度较低，通常出现在密集的城市中心。生态主导模式则表现为高绿色度和湿度水平较低，代表远离城市中心的地区。城市化-生态平衡模式显示出各种暴露因素的中等水平，介于前两种模式之间。

**3.5. 分层分析**
表4和表S2展示了按年龄、性别和吸烟状况分层的效果估计。在老年人（≥65岁）中，从住院到死亡的风险比成人（<65岁）高出37.8%。男性比女性风险高出27.2%，吸烟者的风险略低于从未吸烟者（2.6%），但这种差异在统计上不显著。

**3.6. 敏感性分析**
在混合效应分析中，改变用于生成WQS指数的自助法迭代次数时，混合效应的估计值基本保持一致（表S3）。此外，使用在不同缓冲距离（250米、500米、1000米）处测量的NDVI得出的混合效应也具有高度一致性，进一步证实了我们研究的稳健性（表S4）。即使排除了基线时有COPD病史的参与者，结果仍然一致（表S5）。同样，当根据参与者的住院或死亡日期排除不同子集的参与者时，我们的结论也保持不变（表S6）。此外，即使在排除与气候相关的变量和NDVI后，WQS模型中的混合效应估计仍然具有稳健性，使用分位数g-计算进行混合分析时也是如此（表S7，表S8）。4. 讨论基于中国南部的一个大型队列，我们的研究发现表明，BC、Cl?、NH4+、NO3?、SO42?、PM2.5、PM10和NO2的浓度升高与COPD进展风险增加有关，而绿色程度、温度和湿度则具有保护作用。联合暴露分析显示，混合指数每增加一个四分位数，从住院到死亡的风险就会增加29.9%，这一风险主要受NO2和SO42?的影响。K-means聚类识别出三种不同的模式。与以城市化为主导的模式相比，以城市化和生态平衡为主导的模式以及以生态为主导的模式从基线开始都与COPD住院和死亡的风险降低有关。老年人特别容易受到影响。本研究的分析框架包括三个阶段：单因素暴露评估、混合分析和模式评估（图S4）。该框架反映了真实世界环境中暴露的复杂性，并更全面地描述了多种环境因素如何共同影响COPD的进展。研究结果强烈支持多维环境因素对COPD进展的异质性和混合效应。多状态生存分析表明，BC、Cl?、NH4+、NO3?、SO42?、PM2.5、PM10和NO2的暴露与COPD住院和因COPD或相关原因导致的死亡风险增加有关。包括来自英格兰、中国、ELAPSE项目中的欧洲队列在内的多项研究均报告了PM2.5、PM10与COPD结果之间的显著关联（Wang等人，2023年；Li等人，2022年；Brunekreef等人，2021年；Guo等人，2018年；Wang等人，2022年；Zhou等人，2021年）。与大多数研究一致，NO2对这两种转变均显示出不良影响。这种不良影响可归因于其作为强氧化剂的作用，它会导致气道细胞损伤和上皮细胞凋亡，从而引发炎症反应。这种持续的炎症状态最终可能导致COPD的发展和进展。例如，成都的研究发现NO2浓度升高与COPD死亡率增加3.6%相关（Chen等人，2021年）。我们发现绿色程度、温度和相对湿度与COPD住院和死亡呈负相关。关于绿色程度的影响与Wu等人的研究结果一致（Wu等人，2025年）。我们观察到温度和相对湿度与COPD住院和死亡呈保护作用，这可能归因于研究区域的气候条件。本研究在南部亚热带季风气候区进行，平均温度为22.1–23.0℃，相对湿度在61.9–76.0%之间。在这个相对狭窄的温度和湿度范围内，单因素暴露模型中的线性描述能够合理近似这些效应。鉴于这个有限的范围，我们的研究中不太可能出现经典的U形模式。这种气候范围与先前研究中概述的保护阈值一致。例如，Chong等人表明，在24.5℃（中位数）以下，较高的温度与较低的COPD住院风险相关（Chong等人，2022年）。同样，Shi等人发现相对湿度低于79%与COPD住院或死亡风险降低相关（Shi等人，2024年）。适度的温暖和湿润条件可能减轻气道压力，有助于维持黏膜稳态。值得注意的是，本分析关注的是长期平均环境暴露，而不是短期波动。短期暴露于极端温度或湿度可能通过快速的生理应激反应引发急性加重，而长期暴露则更有可能影响慢性炎症、肺功能下降和疾病进展（Tran等人，2025a；Xu等人，2025年）。因此，本研究中观察到的负相关可能反映了在相对稳定的亚热带气候条件下累积的环境影响。这种差异可能部分解释了我们的研究与其他在气候变异性较大地区或研究短期暴露效应的研究之间的不一致性（Lam等人，2016年）。总体而言，气象因素对COPD的影响因地区和气候而异，我们的发现为亚热带地区的这些影响提供了新的证据。在我们的研究中，WQS模型显示混合暴露与从住院到死亡的风险增加有强烈正相关，主要是由NO2和SO42?驱动的，而NO3?和PM2.5-10的贡献可以忽略不计。值得注意的是，从住院到死亡的平均随访时间为2.4年，而急性COPD加重的住院期通常只有几天到几周。因此，大多数时间是在住院后发生的，这表明观察到的关联可能反映了长期环境暴露对住院后COPD死亡的累积影响（Park等人，2020年；Pokharel等人，2022年；Skajaa等人，2023年）。目前关于混合暴露与COPD的证据仍然有限，现有研究主要集中在污染物之间的相互作用或中介作用。结合单因素分析，我们的研究表明NO2和SO42?可能是关键的环境决定因素。这与先前的研究一致，尽管不同研究的混合因素有所不同。例如，一项韩国的研究发现NO2与COPD患病率的关系最为密切，而一项对英国生物银行中PM2.5成分的分析则确定SO42?是COPD风险的主要因素（Kwon等人，2024年；Xing等人，2025年）。主要来自交通排放的NO2可以穿透深气道，最终引起炎症和感染（Qi等人，2023年）。作为交通相关污染物的主要成分，SO42?通过特定生物途径引起炎症和氧化应激。这些观察结果表明，由过度城市化驱动的严重交通污染可能是COPD死亡率增加的主要驱动因素（Vohra等人，2022年）。还应注意的是，混合效应是一种假设各组分作用方向相同的总结度量，因此反映了长期的整体暴露效应。尽管像PM2.5或绿色程度这样的单个暴露可能会随季节变化或表现出拮抗模式，但先前的证据和当地气候数据表明，参与者的相对暴露排名随着时间的推移往往保持稳定（Chen等人，2020年；So等人，2018年；Xu等人，2026年）。换句话说，长期PM2.5较高或绿色程度较低的地区全年都保持相对较高或较低的水平。这种稳定性使该度量能够反映整体的累积混合效应。关于其他转变，混合暴露对从基线到住院和从基线到死亡的转变的效应估计在统计学上并不显著。值得注意的是，从基线到死亡的转变的效应估计为负值但仍然不显著。在之前的混合研究中也报告了类似的模式（Eggers等人，2022年；Song等人，2023年）。然而，这一发现应谨慎解读。分层分析显示老年人是易感亚群。老年人较高的脆弱性可能与年龄相关的生理衰退有关，这削弱了他们对环境危害的防御能力。考虑到环境污染的区域差异，个体可能表现出不同的暴露模式，并面临不同的健康风险。聚类方法可以识别具有不同暴露特征的亚群，并将其与健康结果联系起来，从而深入探讨混合效应。在本研究中，以城市化和生态平衡为主导的模式以及以生态为主导的模式都与从基线到住院和死亡的转变风险降低相关，而以城市化为主导的模式则不然。这些结果与WQS分析中确定的空气污染的核心危害作用一致。值得注意的是，虽然在单因素暴露模型中较高温度看起来具有保护作用，但在以城市化为主导的模式中，较高的温度和高浓度空气污染物同时出现。这种明显的差异反映了孤立暴露评估和基于混合的暴露评估之间的差异。在城市化环境中，由于来源和气象条件的共同作用，较高的温度通常伴随着高浓度污染物（Ahn，2024年；Leffel等人，2025年）。这种共同暴露可能会对呼吸健康产生协同效应，使死亡风险超出单个效应的总和（Hansel等人，2016年；Tran等人，2022年）。因此，这种模式下的风险增加可能源于综合暴露，而不仅仅是温度本身，这强调了基于混合的方法在识别高风险人群方面的价值。有趣的是，以城市化和生态平衡为主导的模式的保护作用略大于以生态为主导的模式。这可能归因于适度城市化和生态保护之间的协同作用，它们增强了环境多样性和资源可获取性（Yang和Jiang，2023年）。这一发现强调了在污染控制、基础设施和生态保护之间实现协同平衡可能比单一维度的干预措施更有效地改善COPD结果。该框架能够精确识别具有相似暴露模式的亚群，从而有助于制定有针对性的政策，以提高环境质量和改善COPD预后。本研究有几个优点。首先，利用中国南部的一个大规模基于人群的队列，我们对环境因素如何影响COPD风险轨迹进行了彻底分析，提供了稳健的流行病学证据。其次，通过考虑现实世界中的多种暴露，我们应用了多状态生存模型来处理竞争风险和状态转变，从而捕捉效应的异质性。此外，通过WQS回归和K-means聚类，我们获得了关于组分贡献和模式异质性的联合混合效应的互补见解。然而，也应当承认一些局限性。首先，事件数量有限限制了暴露-模式分析的统计效力。为了解决这个问题，我们采用了适合稀疏事件数据的贝叶斯生存模型，并进行了广泛的诊断检查以确保稳健性。尽管可能存在效力限制，我们仍然观察到了统计学上显著的关联。其次，只有基线协变量可用，无法评估随访期间的动态变化。患者在出院后可能会改变行为，例如戒烟或减少户外活动。这些行为变化通常与疾病严重程度有关，可能会同时降低他们接触环境污染物的程度，从而减弱暴露与随后死亡风险之间的关联（Shin等人，2024年；Zhu等人，2025年）。这些动态因素可能会引入时变混杂因素，导致低估环境暴露对从住院到死亡转变的影响。因此，我们的风险估计可能是保守的。第三，5年的中位随访时间可能不足以完全捕捉长期的COPD进展和死亡。未来需要进行延长随访的研究来验证我们的发现。此外，COPD结果是根据ICD-10代码识别的，没有基于肺功能的确认或正式的临床验证，这可能导致结果分类错误。未来的研究应结合肺功能测量或临床验证，以提高结果的准确性并进一步增强发现的稳健性。最后，研究对象仅限于一个城市，这可能限制了参与者之间环境暴露的变异性，在解释结果时应予以考虑。未来应开展包括多城市或多地区人群的研究来验证我们的发现。5. 结论我们的研究表明，多种环境因素与COPD风险轨迹相关，老年人被认为是易感亚群。NO2和SO42?是主要因素。与以城市化为主导的模式相比，以城市化和生态平衡为主导的模式以及以生态为主导的模式都与从基线到住院和死亡的转变风险降低有关。这些发现突显了将环境混合物管理纳入公共卫生策略和城市规划的重要性，强调在城市化与生态保护之间寻求平衡以减轻COPD负担的必要性。未引用的参考文献Rodes-bachs，2026年；Wang等人，2024a；Wang等人，2024b。CRedI作者贡献声明Xiaoru Wu：写作——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，方法学，调查，数据管理，概念化。Ying Wang：写作——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，方法学，调查，数据管理，概念化。Wenjing Wu：写作——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，方法学，调查，数据管理，概念化。Zhishen Wu：撰写——初稿，可视化，方法学，数据管理，概念化。Qing Qin：撰写——初稿，验证，调查，数据管理，概念化。Xian Lin：撰写——初稿，可视化，调查，数据管理，概念化。Sizhe Li：撰写——初稿，可视化，调查，数据管理，概念化。Ziyue Li：撰写——初稿，可视化，概念化。Xiaozhou Yu：撰写——初稿，可视化，概念化。Sen Yu：撰写——初稿，可视化，概念化。Jiashun Li：撰写——初稿，可视化，概念化。Ting Zhang：撰写——初稿，可视化，概念化。Jinghua Li：写作——审阅与编辑，监督。Guanghui Dong：写作——审阅与编辑，监督。袁涛浩：负责写作——审阅与编辑、监督以及概念构建工作。
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