在13个国家中，由于高温导致的早产负担

《Environment International》：The burden of premature births attributed to heat across 13 countries

　　卡门·伊尼格斯（Carmen I?iguez）|科拉尔·萨尔瓦多（Coral Salvador）|凯伦·阿加伊沙伊（Keren Agayshay）|霍华德·H·张（Howard H. Chang）|弗朗切斯卡·德多纳托（Francesca de’Donato）|尹希·金（Yoonhee Kim）|小西康子（Shoko Konishi）|埃里克·拉维涅（Eric Lavigne）|汉斯·奥鲁（Hans Orru）|玛蒂娜·S·拉格特利（Martina S. Ragettli）|韦伯伯·J·雷奎亚（Weeberb J. Requia）|多米尼克·罗耶（Dominic Royé）|塔尼娅·辛格（Tanya Singh）|乔舒亚·沃伦（Joshua Warren）|尼古拉斯·瓦尔德斯（Nicolás Valdés）|本·阿姆斯特朗（Ben Armstrong）|安东尼奥·加斯帕里尼（Antonio Gasparrini）|弗朗切斯科·塞拉（Francesco Sera）|奥雷利奥·托比亚斯（Aurelio Tobías）|安娜·玛丽亚·维塞多-卡布雷拉（Ana Maria Vicedo-Cabrera）

西班牙瓦伦西亚大学统计与运筹学系，瓦伦西亚

**摘要**

**背景**：气候变化对全球健康构成威胁，尤其是在孕妇及其新生儿等脆弱人群中。将高温与早产联系起来的证据主要基于单地点研究或异质性元分析，这使得关于代表性不足的地区、早产亚组以及母婴特征的作用存在重要空白。

**目标**：量化多个国家中高温与早产（PTB）之间的关联，评估不同孕龄的特定影响，并识别母亲的脆弱因素。

**方法**：我们分析了来自13个国家250个地区的3660万例发生在温暖季节的出生案例，以评估高温对早产的影响。分布式滞后非线性模型（DLNM）结合准泊松回归（quasi-Poisson regression）估计了高温与早产的关联程度以及可归因于高温的早产比例。同时研究了不同孕龄亚组（极早期、非常早期、晚期和足月）和社会经济脆弱性因素。

**结果**：总体而言，1.4%（95%置信区间：1.3–1.5）的早产可归因于高温（每百万分娩中有855例早产），各国的高温相关早产负担从628例到1,347例不等。年轻、未婚、非初产妇、受教育程度较低以及社会经济条件较差的母亲及女胎儿更容易受到影响。晚期早产的风险最高；足月分娩也显示出较小但一致的高温相关性。

**结论**：这项使用标准化个体数据的大规模研究表明，高温会增加早产风险，且这种风险在不同国家和气候条件下存在差异。研究还表明，高温可能引发超出典型早产时间窗口的分娩，影响通常不被视为临床高风险的妊娠。这些发现强调了在怀孕期间采取缓解高温相关风险的策略的必要性，尤其是在社会经济脆弱人群中。

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**1. 引言**
人为引起的气候变暖给公共卫生带来了前所未有的挑战，主要影响最脆弱的人群（Romanello等人，2024年）。越来越多的证据表明，孕妇及其新生儿属于这一特别易受影响的亚群（Roos等人，2021年）。怀孕期间暴露于高温与母亲发病率增加和不良出生结局风险升高有关（Bonell等人，2022年；Chersich等人，2020年；Jiao等人，2023年）。尽管确切的生物学机制尚不清楚，但先前的研究表明，高温可能引发孕妇的一系列反应，如炎症、氧化应激和血管收缩，所有这些都可能损害胎盘、干扰子宫内生长和/或引发分娩（Samuels等人，2022年）。来自欧洲、北美和亚洲的流行病学研究表明，暴露于升高的环境温度会增加早产风险（de Bont等人，2022年；Cheng等人，2020年；Darrow等人，2024年；Sun等人，2019年；Vicedo-Cabrera等人，2014年）。尽管对此主题已有大量研究，但仍存在知识空白，例如特定母亲特征的作用或在全球南方更脆弱人群中的证据（Lakhani等人，2024年；Meherali等人，2024年；Nyadanu等人，2024年）。特别是，不同孕期的脆弱性是否相同仍不明确，因为除了标准早产外的其他亚组研究较少（Bont等人，2022年）。此外，由于现有研究使用了不同的设计、方法和温度指标，因此估计结果存在差异（Chersich等人，2020年）。全球每年约有1500万婴儿（约占所有妊娠的11%）早产，而且这一数字还在增加（Chawanpaiboon等人，2019年）。鉴于早产伴随的母亲和新生儿高死亡率和发病率风险，理解高温对早产的影响仍然是新生儿健康的优先事项（Saigal和Doyle，2008年）。根据联合国最近的报告，早产是全球婴儿死亡的主要原因（占5岁以下儿童所有死亡的18%，以及所有新生儿死亡的35%（联合国幼儿死亡率估算机构（UN IGME），2024年）。早产还与一系列终身健康问题相关，给受影响的家庭带来巨大的心理和经济负担，并给医疗系统带来巨大费用（Lai和Lorch，2023年）。我们旨在通过迄今为止最全面的跨国评估来填补关于环境温度与母亲健康之间关系的知识空白，探讨高温对早产的影响。鉴于由于气候变化导致全球温度持续上升，这些发现对于理解潜在的健康影响具有重要意义。特别是，我们应用了气候流行病学的最先进方法，量化了13个国家250个地区在妊娠最后几天暴露于高温所导致的早产负担。此外，我们还研究了各种母婴特征对高温暴露与早产关系的影响，以及高温可能引发分娩的触发效应，包括对足月分娩（ATB）的风险。

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**2. 方法**
2.1. **数据收集**
13个国家250个地区的所有分娩的孕龄（以周计）和出生日期数据由相应的国家公共卫生或统计登记处提供。数据涵盖了从1979年1月1日至2019年12月31日至少三年的重叠时期。如果有的话，这些来源还提供了母亲和胎儿的特征信息，包括按绝对阈值分类的的母亲年龄（<25岁、25–34岁、≥35岁）、母亲教育水平（初中及以下、高中及以上）、婚姻状况（单身、非单身）、社会经济状况（低、非低）、胎儿性别（男/女）、生育次数（0次、≥1次）和种族（高加索/非高加索）。数据收集工作在多国多城市（MCC）合作研究网络内协调进行，这是最大的气候变化与健康研究数据联盟（Gasparrini等人，2024年），同时还有澳大利亚、巴西、以色列和美国的合作伙伴参与。我们将研究人群限制在孕龄在22至42周之间的活产单胎婴儿，并将早产（PTB）定义为孕龄低于37周的活产（世界卫生组织，2016年）。我们将每个社区的数据汇总，得到每日早产和足月分娩（ATB）的数量，按以下孕龄类别分类：极早期、非常早期、晚期和标准早产（分别为22–27周、28–31周、32–36周和<37周），以及早期和足月ATB（分别为37–38周和≥39周）（世界卫生组织，2023年）。为了分析胎儿和母亲特征作为高温与早产关联的调节因素，每日数据还按这些类别进行了分层。

每日平均温度（Tmean）的时间序列数据通过MCC合作网络或相应国家气象机构获得。研究地点涵盖了五个主要柯本-盖格尔气候区中的四个：热带、干旱、温带和大陆性（Kottek等人，2006年）。

2.2. **统计分析**
我们采用两阶段设计来评估妊娠最后四天内高温相关的早产风险（滞后0–4天），分析仅限于每个国家中最温暖的连续五个月（“温暖季节”；共3660万例分娩）。这些分析基于来自13个国家250个地区的8600万例分娩的总体数据集，剩余数据用于推导控制变量（见sTable 1和sTable 2）。第一阶段在地点层面分析结果，第二阶段通过元分析合并地点特定估计值。然后使用既定的健康影响评估方法量化早产负担。更多细节见以下小节。

2.2.1. **第一阶段**
对于温暖季节的每个地点，我们使用了时间分层条件泊松回归模型（Turner和Firth，2007年）结合分布式滞后非线性模型（DLNM，Gasparrini，2014年）来拟合每个结果。这种方法相当于时间分层病例交叉设计，将事件发生时的暴露情况与相关非事件时期进行比较，从而控制长期和季节性趋势（Nyadanu等人，2022a）。病例和对照时期在同一日历月和年内匹配。由于地点特定的受孕模式，出生在妊娠后期的妊娠可能会聚集，从而产生潜在的混杂因素。为了解决这个问题，我们采用了妊娠风险方法（Vicedo-Cabrera等人，2014年），结合基于孕龄的加权偏移量来考虑每周的分娩概率，这种方法已被证明是有效的（Huang等人，2023年）。DLNM被强烈推荐用于分析高温对早产的短期影响（Nyadanu等人，2024年），以捕捉日均温度与早产风险之间的非线性关系，并考虑延迟效应。该模型使用二维基础函数来估计暴露-反应和滞后-反应关联，同时在一定程度上缓解了多重共线性。

我们的模型适用于标准早产情况，具有普遍性：

$$ Y_t \sim \text{准泊松} \left( \mu_t \log_{\mu_t} Z_t \right) = \alpha_{st} + \eta_{cb} T_{\text{mean}} + \delta d_{owt} + \gamma \log_{W_t} $$

其中，$ Y_t $ 是第 $ t $ 天观察到的早产数量，$ Z_t $ 是第 $ t $ 天面临早产风险的妊娠数量；$ \alpha_{st } $ 是所考虑层次的截距（通过“gnm”包中的“eliminate”函数引入），$ t $ 是该层次所属的同一日历月；$ cb $ 是用于评估日均温度与早产之间非线性和滞后-反应关联的二维交叉基础函数矩阵，考虑了暴露后的4天滞后；$ \eta $ 是相应的系数。$ T_{\text{mean}} $ 按百分位数而不是绝对值定义；因此，结果始终以百分位数形式解释。暴露-反应关系用自然三次样条函数建模，在位置特定温度分布的第50和第90百分位数处设置了两个内部节点，滞后-反应关系分为两个层次：0–1天和2–4天；$ d_{owt } $ 是一周中的天数指标，$ \delta $ 是相应的系数。最后，根据Vicedo-Cabrera等人的方法（Vicedo-Cabrera等人，2014年），$ W_t $ 是出生倾向的加权偏移量与偏移量本身的比率：

$$ W_t = \sum_{j=2}^{36} Z_{tj} W_j Z_t $$

其中，$ Z_{tj } $ 是第 $ t $ 天妊娠第 $ j $ 周的数量，$ W_j $ 是在达到第 $ j $ 周条件下出生的条件概率。加权偏移量 $ W_t $ 按孕龄排序妊娠的贡献，孕周越晚，分娩概率越高。将 $ \log_{W_t } $ 与原始的 $ Z_t $ 偏移量一起使用，提供了一个灵活的替代方案，允许系数（$ \gamma $）反映每个妊娠亚组的相对重要性（Vicedo-Cabrera等人，2014年）。

在我们的分析中，我们使用了较短的4天最大滞后时间，重点关注急性影响（Darrow等人，2024年；Khosravipour和Golbabaei，2024年）。选择保守的滞后-响应形状（层次）以捕捉潜在的即时效应（Khosravipour和Golbabaei，2024年）。暴露-反应曲线的函数（ns）和节点数量基于先前温暖季节研究中报告的线性或J形模式（Nyadanu等人，2022b）。敏感度分析显示，改变节点数量和位置对结果的影响很小（未显示）。此外，我们使用第一阶段方法按胎儿和母亲特征对每个亚组进行了分层分析，并重新计算了每个子集的 $ Z_t $ 和 $ W_t $。我们还为其他早产类别（极早期、非常早期和晚期早产）以及早期和足月ATB重复了标准早产模型。

2.2.2. **第二阶段**
在第二阶段，我们使用多层多变量随机效应元分析模型（Sera等人，2019年）合并了地点特定的温度-早产曲线。该模型假设层次结构，其中地点嵌套在国家内部作为随机效应，每个地点的温暖季节温度范围（rg$T_{\text{mean}$）作为固定效应元预测因子。该模型基于一组类似背景下应用的模型的最小赤池信息量准则（Akaike Information Criterion）来选择，以控制气候相关的异质性（例如，我们测试了地点嵌套在国家与气候区交互作用中的随机效应，以及可能包含的平均温度作为固定效应元预测因子）。使用Cochran Q检验和I2指数（Higgins和Thompson，2002年）评估了地点间的异质性。所合并的曲线覆盖了0–4天的滞后范围，代表了全球范围内高温与早产之间的关联。使用相同的元分析框架，我们根据各自的平均温度范围推导出了国家和气候区特定的早产曲线，以检查基于气候的差异。这些曲线随后被用来估计中等和极端热效应，定义为当平均温度（Tmean）从参考百分位数上升到第75和第95百分位数时，早产（PTB）的百分比变化（ch%，95%置信区间，95% CI）。参考百分位数被设定为最小效应百分位数，按照标准的DLNM术语表示为MMT。为了最小化极端值的影响，MMT被限制在1到50的百分位数范围内。2.2.3. 母体和胎儿特征在这项亚分析中，对于每个母亲或胎儿特征，我们将不同类别的PTB暴露-反应曲线合并起来，将每个类别视为一个因素（Fc）的水平。然后按照Sera等人（2019年）的方法进行了联合荟萃分析（Sera等人，2019年）。该模型假设了一个分层结构，其中位置被嵌套在国家与Fc之间的交互作用中作为随机效应。固定效应组分包括Fc、rgTmean以及它们的交互作用（Fc×rgTmean）。使用多元Wald检验评估每个特征的贡献，这些检验针对Fc+Fc×rgTmean项，代表了Fc的总效应（Hayes，2017年）。选择这种联合荟萃分析模型是为了近似于分别使用主模型对每个类别的位置特定暴露-反应曲线进行荟萃分析所获得的结果，确保了一种保守的方法。在固定效应和随机效应组分中都包含交互项，允许可能存在跨类别的差异效应，就像如果每个类别单独分析时会发生的情况一样。比较两种荟萃分析方法的敏感性分析（见sFig. 7）证实了高稳健性，除了高加索种族类别。2.2.4. 热作为分娩的触发因素我们进行了一项联合荟萃分析，合并了所有妊娠期的曲线，将完成的妊娠周数作为热相关分娩风险的连续指标。剂量-反应荟萃分析模型（Sera等人，2019年）假设位置被嵌套在国家与Fe之间的交互作用中作为随机效应，其中Fe标识每个妊娠期类别。固定效应组分包括rgTmean加上妊娠周数的自然样条函数（gweek），在22到42周的中点32处有一个内部节点。每个gweek被分配到其类别区间的中点（例如，极端早产 = 24.5周）。这种方法允许推导出所有妊娠周数的非线性热相关分娩风险。该模型近似于分别对每个妊娠期类别进行荟萃分析所获得的结果，这一点很重要，因为不同妊娠期组之间的差异可能反映了超出妊娠年龄的内在脆弱性。比较这种连续方法与分类（Fe）和单独荟萃分析的敏感性分析确认了高稳健性（见sFig. 8）。2.2.5. 早产负担我们应用健康影响评估（HIA）方法将热与早产之间的暴露-反应关系转化为区域和国家层面的可归因负担。与相对风险相比，这些负担估计提供了更直观的指标，有助于更清晰地向公众和政策制定者传达信息。我们遵循DLNM框架中的标准程序来计算可归因数量（AN）和比例（AF）（Gasparrini和Leone，2014年）。简而言之，对于每个位置的每一天t，使用以MMT为参考的当天温度的总体累积相对风险（RR），来估计接下来四天内由于热（即温度高于MMT）而导致的早产的数量和比例。由于热导致的早产的总AN是通过汇总超过MMT的各天的ANt贡献得到的。使用蒙特卡洛模拟得出AN的经验置信区间（ecIs），假设减少的系数服从多元正态分布。然后，将位置特定的AN估计和模拟结果汇总到国家层面，以计算AF和95%置信区间。总体累积风险和MMT是根据我们的荟萃分析早产模型的每个位置的最佳线性无偏预测（BLUP）曲线得出的。BLUP曲线结合了合并的系数和对城市特定偏差的收缩估计，平衡了局部和人口层面的信息（Gasparrini等人，2012年）。负担结果还以每百万活产中的早产率表示，方法是将AN除以每个位置的总出生数，再乘以一百万——相当于将AF乘以位置特定的早产发生率。所有分析都是在R（适用于Windows的版本4.3.3）中使用gnm（Turner和Firth，2007年）、dlnm（Gasparrini和Armstrong，2013年）和mixmeta（Sera和Gasparrini，2022年）包进行的。3. 结果3.1. 研究地点和出生数据集表1显示了每个国家的描述性统计数据。我们的研究包括了来自全球13个国家的250个地点的8600万例出生数据，其中3660万例发生在温暖季节。每个地点在1979年至2019年间平均提供了24年的数据（最低为3年）。表1. 描述性总结。国家城市时间段夏季月份温度出生总数早产澳大利亚32001––201911月-3月21.8527.35.34%巴西272010––201811月-3月25.73,617.711.57%加拿大191986––20125月-9月16.72,032.46.12%智利111992––201811月-3月16.31,746.55.88%厄瓜多尔22013––201912月-4月21.4234.59.08%爱沙尼亚42004––20185月-9月14.750.24.77%以色列222000––20146月-10月26.0368.15.59%意大利62001––20195月-9月23.1211.96.16%日本471979––20185月-9月23.220,464.14.24%巴拉圭12017––201911月-3月27.010.510.44%西班牙521990––20145月-9月21.21,763.86.65%瑞士162008––20175月-9月15.8345.04.09%美国401981––20185月-9月25.05,239.99.33%城市数量、温暖季节定义、平均夏季温度（°C）、夏季出生总数（千例）以及夏季早产（PTB）百分比。我们的研究地点虽然分布不均，但覆盖了地球上的大多数地区，包括北美洲（加拿大、美国）、南美洲（巴西、智利、厄瓜多尔、巴拉圭）、西欧（瑞士）和北欧（爱沙尼亚）、中东（以色列）、东亚（日本）和大洋洲（澳大利亚）。这使我们能够评估具有不同特征和气候的人群中的热-早产影响。早产被定义为报告的妊娠年龄低于37周的活产。平均而言，温暖季节中有6.9%的出生是早产的，各国之间差异范围从4.1%（瑞士）到11.6%（巴西）不等。就气候而言，爱沙尼亚和巴拉圭的温暖季节最冷和最热，平均夏季温度分别为14.7°C和27°C。根据地点，我们可以观察到（图1），温暖地点——那些夏季绝对温度较高的地方——主要在南美洲和北美洲，报告的早产百分比较高。气候区（Kottek等人，2006年）的模式显示在sFig. 1中。下载：下载高分辨率图像（298KB）下载：下载全尺寸图像图1. 1979年至2019年间13个国家250个地点的温暖季节平均温度和早产（PTB）百分比。3.2. 与热相关的早产风险图2A显示了温度和早产的总体暴露-反应曲线的汇总结果，表明在250个地点中，平均而言，早产风险随着温暖季节温度的升高而几乎线性增加。特别是，假设第1百分位数为参考，中等热天（即第75百分位数）在接下来的4天内早产风险增加了2.80%（95%置信区间：0.51%，5.15%），而在极端热天（即第95百分位数）增加了3.80%（95%置信区间：0.61%，7.08%）。特定时间段的估计显示，在暴露后第1层（0-1天；见sFig. 2）的风险最高。下载：下载高分辨率图像（571KB）下载：下载全尺寸图像图2. 1979年至2019年间13个国家250个地点温暖季节的热-早产（PTB）关联。A：使用第1百分位数作为参考的早产总体相对风险（RR）；虚线橙线和红线分别标记中等和极端热（第75和第95百分位数）；阴影区域表示95%置信区间（CI）。B：按国家和气候区划分的中等和极端热下的RR（条形图：95% CI）。C：按母亲和胎儿特征划分的中等和极端热下的RR（条形图：95% CI）。（关于此图例中颜色的解释，请参阅文章的网络版本。）如图2B所示，中等热与所有国家的早产风险增加有关，范围从巴西的2.39%（95%置信区间：0.38%，4.44%）到加拿大的3.31%（95%置信区间：0.30%，6.40%）。关于极端热，估计值不够精确，且在热带国家没有观察到风险。加拿大显示出最高的风险（6.00%（95%置信区间：1.80%，10.37%），而厄瓜多尔显示出最低的风险（-0.15%（95%置信区间：-3.36%，3.16%））。除了热带气候外，极端热的风险比中等热的风险更大，尽管如前所述，其精度较低。请注意，所有国家特定曲线中使用的是第1百分位数作为参考，因为它显示了最低的早产风险（MMT百分位数），除了巴西和厄瓜多尔，它们的百分位数分别是第28和第30百分位数。估计值见sTable 3，汇总曲线见sFig. 3和sFig. 4。分层分析显示，特定的母亲和胎儿特征可能会调节热-早产关联（2C）。特别是，我们发现年龄小于24岁、教育水平较低、社会经济地位较低且单身、多次生育的母亲，以及怀有女胎的孕妇，可能有更高的热相关早产风险（图2C）。然而，通过多元Wald检验评估的统计显著性仅对教育水平和婚姻状况得到确认（sTable 4）（汇总曲线见sFig. 5）。3.3. 热作为分娩的触发因素先前的证据表明，新生儿的死亡率和发病率随着妊娠期的减少而逐渐增加，这表明37周的截止点在某种程度上是任意的（Saigal和Doyle，2008年，Stewart等人，2019年）。在这项分析中，我们旨在探讨热是否以及如何缩短妊娠期，特别关注不同妊娠期（GA）的早产类别和两类足月出生。sFig. 6显示了按妊娠类别和研究国家划分的所有出生和早产的分布。在我们的样本中，夏季发生的3660万例出生中有68%是足月出生（ATB），26%是早产（early ATB）。相比之下，大多数早产是晚期早产（late PTB）（5.2%），只有0.56%和0.29%分别是非常早产（very PTB）和极端早产（extreme PTB）（见sFig. 6），每个国家特定的分布模式相似（见图3）。下载：下载高分辨率图像（249KB）下载：下载全尺寸图像图3. 2019年间2451个地点（13个国家）温暖季节中等和极端热暴露相关的出生风险。A：按完成的妊娠周数划分的热相关出生风险（橙色：中等热，红色：极端热）；阴影区域表示95%置信区间（CI）。B：按GA类别划分的风险：极端早产（22–27周），非常早产（28–31周），晚期早产（32–36周），早产（37–38周），足月出生（39–42周）；条形图：95% CI。1完整的数据集，除了五个地点——Qiryat Shmona和Tiberias（以色列），Rieti（意大利）和Teruel（西班牙）——没有达到‘极端早产’的模型收敛。归因于热引起的早产负担。（关于此图例中颜色的解释，请参阅文章的网络版本。）我们确定了中等热敏感的妊娠窗口为第31周至第40周，以及稍微延长的时期（从第30周至第41周）对于极端热（图4A）。然后我们预测了每个终点的风险，并一致地发现晚期早产的风险更高，而极端和非常早产的风险较低且非常不精确。具体而言，中等热与晚期早产风险增加了2.21%（95%置信区间：0.73%，3.71%），而在极端热下增加到3.84%（95%置信区间：1.64%，6.08%）。有趣的是，热也会增加足月出生的机会，在极端热下分别增加了3.66%（95%置信区间：2.21%，5.14%）和2.97%（95%置信区间：1.03%，4.94%），对于早期和足月出生。下载：下载高分辨率图像（300KB）下载：下载全尺寸图像图4. 1979年至2019年间250个地点温暖季节中归因于热的早产负担。3.4. 归因于热的早产负担表2显示了温暖季节期间总体和按国家划分的由热引起的早产负担。总体而言，我们估计有1.41%（95%置信区间：1.29，1.52）的早产可以归因于温暖季节的热。然后将每个地点的早产普遍性转换为每百万活产的855（95%置信区间：781，921）的早产率。按国家划分，瑞士的早产率最低，为628（95%置信区间：509，743），而巴拉圭的最高，为1347（95%置信区间：340，2348）。按地点划分，负担范围从智利的Antofagasta的501（95%置信区间：48，934）到西班牙的Leon的1726（95%置信区间：676，2768）（见图5，sFig. 9及其对应的AF）。表2. 本研究中包含的250个地点（1979–2019年）温暖季节期间归因于热的早产（PTB）负担（PTB AF：可归因于热的早产比例（%），PTB Rate：每百万出生中的早产率）。颜色刻度将估计值分为七个逐渐增加的幅度类别，从浅红色到深红色。4. 讨论这项研究证实了孕妇及其新生儿特别容易受到高温的影响，并强调了热是一个重要的环境因素，导致大量的早产负担。具体而言，我们估计在13个国家的250个地点中，每百万次分娩中有855例早产（PTBs）可归因于高温，占夏季早产的1.41%。这一比例与一些高收入国家中已确定的风险因素（如超重和肥胖）的影响相当；例如，在德国，据估计由超重/肥胖和吸烟引起的早产比例为3.6%（Reiss等人，2015年）。值得注意的是，我们的估计与疟疾的影响（1.92%）相当，并且超过了低收入和中等收入国家（LMICs）中母亲吸烟的影响（0.16%）（Bryce等人，2022年）。我们的发现与欧洲、亚洲和北美的先前特定国家的流行病学评估结果一致，这些评估显示高温与早产风险增加有关（de Bont等人，2022年；Cheng等人，2020年；Darrow等人，2024年；Sun等人，2019年；Vicedo-Cabrera等人，2014年）。然而，关于高温导致早产的估计很少被报告。Sun等人报告称，在美国，所有早产中有0.17%可归因于高温，相当于每百万次分娩中有154例早产（Sun等人，2019年），而Nyadanu等人估计澳大利亚的超额比例为两倍多（每百万次分娩中有360例）（Nyadanu等人，2022b年）；在中国，有881例由热浪引起的早产（占夏季早产的2.6%）（Zhang等人，2022年）。考虑到方法和研究设计的差异，我们的估计结果与这些先前的研究大致相当。

我们观察到不同国家之间的风险存在差异，这表明气候、社会经济特征和医疗基础设施等背景因素可能会影响孕妇对高温的敏感性。具体来说，加拿大或爱沙尼亚等大陆性气候地区的极热天气导致的早产风险更高，而在巴西或厄瓜多尔等热带国家，这种关联较弱。热暴露的差异（即事件的持续时间和严重程度）以及准备情况和适应能力（例如早期预警系统）可能也会影响不同地区的敏感性（IPCC，2022年），这反映在我们早产率的不同地理模式中。最近的综述还表明，国家的收入水平可能是影响各人群高温导致早产风险差异的相关因素，在低收入国家观察到的风险更高（Lakhoo等人，2025年；Nyadanu等人，2024年）。

一些母亲和胎儿的特征似乎会影响与高温相关的早产风险。特别是，未受过大学教育的年轻母亲和低社会经济地位的母亲似乎对高温更敏感，早产风险更高，这与先前的研究结果一致（Chersich等人，2020年；Son等人，2019年；Syed等人，2022年）。社会经济处于不利地位的个体更有可能生活在受城市热岛效应影响更大的地区，适应能力有限，并面临其他可能与高温相互作用的环境压力（Hsu等人，2021年）。单亲母亲和白人母亲因高温而发生的早产风险也更高，这与美国的一项研究结果相似（Sun等人，2019年）。然而，由于估计的不确定性较大，这些发现应谨慎解读。正如一项系统综述所指出的（Chersich等人，2020年），女性胎儿可能比男性胎儿更易受高温影响。最后，与最近的一项澳大利亚研究（Jegasothy等人，2022年）不同，我们没有发现不同孕次的女性在高温下的高敏感性证据。

此外，我们还探讨了不同妊娠周期中高温与分娩风险的关系，发现高温可能是引发分娩的一个因素，尤其是在妊娠31至40周之间，这对应于晚期早产和早期早产。有趣的是，尽管相对较小，但在足月分娩（≥39周）中也观察到了风险增加的情况，这与先前的研究结果一致（Auger等人，2014年；Barreca和Schaller，2020年；Spolter等人，2020年；Yüzen等人，2023年）。这一证据支持我们的假设，即高温不仅可能引发那些因潜在条件（如先天性异常、宫内生长受限、胎盘功能不全）或生理不成熟而天生更脆弱的胎儿的分娩，也可能引发那些足够成熟且发育良好的胎儿的分娩。正如Auger等人（2014年）广泛记录的，极早早产和非常早早产中没有观察到关联，这可能是由于多种因素造成的。极早早产的极端虚弱可能导致其他机制（与环境因素无关，如感染）成为分娩的驱动因素（Moutquin，2003年），也可能导致大量胎儿在子宫内死亡，从而与活产竞争（Hajdu，2025年）。此外，由于数据稀缺，也可能由于统计功效不足而没有观察到效应。

已经提出了几种生物学机制，解释了高温暴露如何增加分娩风险，特别是在导致早产的关键时间窗口期间（Darrow等人，2024年）。孕妇特别容易受到影响，因为她们经历了生理和激素变化，包括由于胎儿生长导致的体内热量产生增加以及由于体重增加而减少的热量散发（Baharav等人，2023年）。动物研究表明，高温可能导致母亲体温升高（引发宫缩）、脱水（导致电解质失衡、血液粘度增加和子宫-胎盘血流减少）、内分泌失调、葡萄糖代谢改变以及炎症或氧化应激，所有这些都会导致早产（Samuels等人，2022年）。情绪压力可能会加剧这些生物学反应（Lin等人，2017年）。此外，高温还与妊娠糖尿病和先兆子痫等母亲疾病有关，这些都是早产的独立风险因素（Shashar等人，2020年），并且与胎膜早破相关，从而导致自然或临床引产（Jiao等人，2023年）。

据我们所知，这是第一个使用标准化和成熟的方法论，提供不同国家和气候下高温与早产关联的全面视角的多地点研究。全球已有近一百项观察性研究探讨了这个主题，还有十多项综述和荟萃分析综合了这些发现。然而，由于主要研究方法上的差异，汇总的估计结果差异巨大（Nyadanu等人，2024年）。我们的研究也填补了现有证据的一些空白（Meherali等人，2024年），包括来自全球南方的44个地点（占250个地点中的有限但不可忽视的比例）（Lakhani等人，2024年），以及像爱沙尼亚这样研究较少的国家，或者像美国、巴西或智利这样国内社会不平等严重的国家（Chancel等人，2022年）。然而，这项评估的估计结果不应被视为全球早产风险和负担的代表，因为其他相关地区（如非洲或亚洲）几乎没有被覆盖。使用的大规模和高质量的数据使我们能够进行新颖而复杂的分析，包括对关键易感暴露窗口的分析，以及对不同早产严重程度的脆弱亚群体的详细评估。我们采用了最先进的方法论，即两阶段时间序列分析和分布滞后非线性模型，以灵活考虑关联中的潜在非线性以及过去暴露的贡献（Gasparrini，2014年）。我们应用了Vicedo-Cabrera等人描述的修正妊娠风险方法，以考虑由于受孕季节性而产生的潜在偏差（Vicedo-Cabrera等人，2014年）。最后，这项研究提供了各国因高温导致的早产负担的估计。这些负担有助于公众和政策制定者更好地理解我们的结果，可能在决策过程中起到关键作用。

我们必须承认数据中存在高度异质性（即不同的时间长度、国内覆盖范围和信息质量），这可能导致估计结果的不确定性增加。这种异质性在某种程度上是不可避免的，反映了全球范围内包括母亲-出生登记系统和监测系统在内的流行病学能力的区域差异。此外，由于大多数国家缺乏相关信息，我们无法排除计划性分娩的情况。然而，我们注意到，如果仅限于单胎妊娠，那么大部分诱导分娩将被排除在外。此外，我们不能排除由于用于定义妊娠年龄的方法不同，早产诊断可能存在一定程度的区域差异。我们无法确定妊娠日期是基于自我报告的最后一次月经期（LMP）、临床诊断和/或超声波检查。与孕早期超声波检查相比，其他方法可能导致早产的漏报，尤其是在极早早产和非常早早产类别中。我们还缺乏关于其他相关生物、社会人口统计和行为因素（如基础健康状况、医疗保健的可及性、职业、物质使用和营养）的信息。此外，我们的暴露指标基于固定气象监测站的环境温度数据，这本质上会导致一定程度的暴露分类错误。然而，在生态学研究中，这代表了研究人群一天内的平均暴露情况，仅影响估计的准确性。虽然我们依赖于一个单一的热度指标，但全面理解高温效应可能需要考虑其他指标，如热浪、绝对温度或日温差。所有上述限制无疑可能影响了我们的研究结果。然而，我们预计任何剩余的暴露和结果分类错误都是非差异性的，可能会使观察到的效应估计趋于零。

这项大型多地点研究提供了关于高温对早产不良影响的令人信服的基于人口的证据。风险的地理模式，加上全球早产率的空间分布，形成了不同的负担地理模式，其中社会内部不平等严重的国家负担最重。我们的发现证实，由于全球变暖导致的温度升高正在破坏多年来在新生儿/婴儿健康方面的进展，增加了不良出生结果的风险。因此，现在比以往任何时候都更为迫切地需要制定积极的策略来减轻气候变化对公共卫生的影响。

资助：
K.A.S.得到了以色列科学基金会（ISF，资助编号184/19）的支持。T.S.得到了国家环境卫生科学研究所（R01ES028346号资助）的支持，该机构为该项目提供了资金。C.S.得到了西班牙加利西亚自治区（Xunta de Galicia）的ED481D-2024–022号资助，以及瑞士国家科学基金会的Ambizione资助（资助编号PZ00P3_223301）。A.M.V.C.得到了瑞士国家科学基金会（资助编号TMSGI3_211626）和Mobiliar Cooperative的资助。后者的资助并未参与研究的任何部分。

代码可用性：用于执行主要统计分析和生成图形的R代码可在https://github.com/ihercar/heat-ptb-mcc- 获取。该仓库包括完整的分析流程和一个合成和虚构的数据集，允许用户复制和测试代码工作流。

作者贡献声明：
Carmen I?iguez：写作 - 审稿与编辑、撰写原始草案、可视化、数据分析、概念化、软件开发。
Coral Salvador：写作 - 审稿与编辑、撰写原始草案、数据分析、概念化。
Keren Agayshay：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Howard H. Chang：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Francesca de’Donato：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Yoonhee Kim：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Shoko Konishi：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Eric Lavigne：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Hans Orru：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Martina S. Ragettli：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Weeberb J. Requia：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Dominic Royé：写作 - 审稿与编辑、可视化、数据分析。
Tanya Singh：写作 - 审稿与编辑、数据分析、数据分析。
Joshua Warren：写作 - 审稿与编辑、数据分析、数据分析。
Nicolás Valdés：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Ben Armstrong：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Antonio Gasparrini：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Francesco Sera：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Aurelio Tobías：写作 - 审稿与编辑、数据分析。
Ana Maria Vicedo-Cabrera：写作 - 审稿与编辑、撰写原始草案、监督、数据分析、概念化。