综述：环境中的微塑料与肝脏健康：关于人类暴露与积累、肝毒性机制及干预策略的简要综述

《Environmental Technology & Innovation》：Environmental microplastics and liver health: Brief review on human exposure and accumulation, hepatotoxicity mechanism, and intervention strategies

　　李家成|王海瑞|肖云|赵欣|常志慧
中国医科大学盛京医院放射科，沈阳，中国

**摘要**
环境微塑料（MPs）是广泛使用的聚合物在自然降解和处置过程中产生的普遍存在的污染物。越来越多的实验数据和新兴的临床研究证据表明，微塑料与多种肝脏疾病有关，包括纤维化、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、胆汁淤积性肝病（CLD），以及潜在的肝细胞癌（HCC）。与前些仅仅讨论微塑料暴露、毒理学机制或分析/检测方法的综述不同，本综述提出了一个全面的、综合性的框架，将人类暴露途径、肝脏中的积累与清除过程、毒性机制以及可能的干预措施联系起来。该框架系统地整合了体外实验、动物研究和类器官研究中的机制证据，涵盖了氧化应激、炎症、代谢重编程以及调控性细胞死亡（如铁死亡和凋亡）等方面。同时，还深入探讨了针对微塑料从肠道到肝脏的转运、肝脏清除以及下游病理过程的多种干预策略。尽管许多研究揭示了合理的生物学机制，但人类流行病学数据仍然缺乏，且多为横断面研究；只有有限的临床样本证实了肝脏中微塑料的存在，而在环境暴露水平下的因果关系尚未明确。我们指出了关键的知识空白，包括过度依赖聚苯乙烯模型颗粒，以及对微塑料“载体效应”（即微塑料如何增强共吸附污染物的生物利用度和肝脏积累）评估不足，并据此提出了研究重点，强调关注与环境相关的暴露模式、更广泛的聚合物物理化学性质以及纵向队列研究。这种综合性的方法使本综述能够为未来的实验设计、临床研究以及制定基于证据的保护肝脏健康的政策提供参考。

**1. 引言**
随着塑料污染问题的日益严重，微塑料（MPs，定义为尺寸小于5毫米的塑料碎片、纤维或薄膜）及其更小的形态纳米塑料（NPs，<0.1微米）已成为普遍存在的污染物（Jing等人，2022年3月）。微塑料和纳米塑料来源于聚乙烯（PE）、聚苯乙烯（PS）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和聚氯乙烯（PVC）等广泛使用的聚合物的降解产物，如今已在空气、水、土壤和食物系统中无处不在（Kochanek等人，2025年7月2日）。人类通过摄入、吸入、皮肤接触以及医源性途径暴露于这些微塑料，其中饮食摄入（如海鲜、瓶装水和食盐）是主要来源（Borriello等人，2023年9月11日；Zhang等人，2025年7月8日）。微塑料对生物体具有多种毒性作用，包括生长抑制、炎症、生殖障碍和死亡（Pironti等人，2021年9月16日；Thomas等人，2021年8月1日）。在人体组织中，如胎盘、肺、肾脏、肝脏和主动脉中都检测到了微塑料（Amato-Louren?o等人，2021年8月15日；Braun等人，2021年6月22日；Ragusa等人，2021年1月；Zhao等人，2023年6月15日；Horvatits等人，2022年7月11日；Liu等人，2024年5月5日）。由于肝脏具有双供血系统并在处理外源性物质中起核心作用，因此成为微塑料的潜在聚集场所和毒性作用的目标（Garcia等人，2024年4月）。微塑料可在肝脏中积累，并可能与肝脏纤维化、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、胆汁淤积性肝病（CLD）以及潜在的肝细胞癌（HCC）的发生和发展有关（Volkheimer，1975年1月；Shen等人，2022年5月；Barguilla等人，2022年9月；Liu等人，2024年2月20日）。然而，现有的综述往往孤立地讨论这些主题，未能提供将人类暴露、肝脏积累、毒性机制和干预措施联系起来的综合视角。

在本综述中，我们旨在填补这些知识空白。通过整合关于微塑料的人类暴露途径、肝脏积累与清除、肝脏毒性的机制以及新兴干预策略的现有研究证据（图1），为理解微塑料引起的肝脏毒性提供了可靠的基础，澄清了该领域未解决的问题，并指导未来相关研究的开展和环境健康政策的制定。

**图1. 微塑料暴露通过多阶段毒性级联反应引发多种肝脏疾病，并采用分层干预策略针对不同损伤阶段。**该示意图展示了微塑料诱导的肝脏毒性的整个过程，包括暴露途径、肝脏积累、清除机制、主要病理结果及相应的干预措施。缩写：cGAS，环GMP-AMP合成酶；STING，干扰素基因刺激因子；UDCA，熊去氧胆酸。该图使用BioRender软件制作，?biorender.com。

**2. 文献检索与筛选策略**
为了识别研究微塑料和纳米塑料对肝脏健康影响的相关文献，我们在包括PubMed和Web of Science在内的电子数据库中进行了全面检索。检索时间范围为2021年至2026年。检索词包括“微塑料”、“纳米塑料”、“聚苯乙烯”、“肝脏”和“肝胆系统”。此外，还手动筛选了已识别文章和相关综述的参考文献列表，以确保纳入重要研究。纳入的标准包括：（i）探讨微塑料/纳米塑料在肝脏或肝胆系统中的生物学效应、毒理学机制或积累的原创研究文章；（ii）采用体外、体内或人体系统进行研究的研究；（iii）全文可获取的英文出版物。排除标准包括：（i）与微塑料/纳米塑料或肝脏健康无关的研究；（ii）缺乏原始数据的会议摘要、社论、观点文章或综述；（iii）方法描述模糊或结果指标不明确的文章；（iv）重复记录。筛选过程首先由作者对标题、摘要和关键词进行初步审查，随后通过全文评估确定最终纳入资格。所有识别的参考文献均导入Zotero（版本8.0.3）进行去重处理。

**图2. 研文筛选流程图。**

**3. 从外部暴露到肝脏积累：毒代动力学框架**
**3.1. 环境暴露途径与暴露量**
人类通过多种途径暴露于微塑料：摄入、吸入、皮肤接触和医源性暴露；每种途径的相对贡献取决于行为、职业和病史。饮食摄入是主要暴露途径。受污染的食物和饮用水（尤其是海鲜、瓶装水和食用盐）是人类摄入微塑料的主要来源。微塑料可通过多种途径进入人体，包括瓶装水、啤酒、海鲜、食盐、茶包、罐头食品和即食餐食。瓶装饮用水是微塑料摄入的主要来源，每人每年可能摄入约13万颗微塑料。自来水中的微塑料浓度仅为瓶装水的一半（Bora等人，2024年11月25日）。吸入和皮肤接触也是暴露途径。一项研究在人类肺部检测到了尺寸小于5.5微米和8.12–16.8微米的微塑料颗粒，这些颗粒主要由聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）组成（Amato-Louren?o等人，2021年8月15日）。对44名受试者的分析显示，欧洲居民每100毫升支气管肺泡灌洗液中平均检测到约9.18±2.45颗微塑料颗粒（Baeza-Martínez等人，2022年9月15日）。就皮肤暴露而言，直径约为40纳米的纳米塑料可通过毛囊进入皮肤并被朗格汉斯细胞吸收（Vogt等人，2006年6月）。受污染水中的纳米塑料不太可能穿透角质层，但可能通过汗腺、毛囊或皮肤损伤进入人体，对皮肤健康构成潜在风险（Yee等人，2021年2月16日）。此外，医源性来源也被确认为微塑料暴露的新途径，涉及各种医疗耗材，如静脉导管、注射器、静脉输液袋和胶囊。这些材料在临床使用过程中可能会降解并释放微塑料和纳米塑料（Zhang等人，2025年7月8日）。这种多途径暴露导致微塑料在人体组织中广泛分布（Dzier?yński等人，2024年11月1日；Wang等人，2025年9月16日）。微塑料在血液流动丰富的器官中更为常见。研究证实微塑料可以穿越器官组织屏障并通过血液循环在肝脏中积累。C57BL/6小鼠通过饮用含有5微米微塑料的水（浓度为1和10毫克/升）暴露21天后，发现肝脏中存在微塑料积累（Xu等人，2024年3月）。C57BL/6小鼠通过吸入含有40纳米纳米塑料的溶液（剂量为100微克/天）暴露四周后，其肺部、肝脏、肾脏和脾脏中检测到了大量纳米塑料积累（Ge等人，2024年3月）。

**3.2. 微塑料在肝脏中的积累与清除**
微塑料通过上述四种途径进入人体后，主要通过三条途径在肝脏中积累：门静脉、肝动脉和肠淋巴系统。门静脉供应70%的肝脏血流量，是连接肠道和肝脏的主要通道，对于微塑料的运输至关重要。摄入的微塑料穿过肠屏障进入肠系膜静脉（门静脉的分支），随后被输送到肝脏（Wang等人，2024年4月1日）。在主动脉中也检测到了微塑料，表明微塑料可通过肝动脉进入肝脏（Wang等人，2023年7月）。肠淋巴系统也可能参与微塑料的运输（Vethaak和Legler，2021年2月12日）。摄入后，微塑料被运输到派尔集合淋巴结，然后进入肠系膜淋巴结，最终到达肝脏（Delon等人，2022年3月1日）。吸入的荧光标记纳米塑料可以在肝脏中积累，可能穿过肺上皮进入血液循环并通过肝动脉沉积（Ge等人，2024年3月）。

**3.3. 肝脏内部暴露剂量的核心决定因素**
肝脏内部剂量由“暴露-转运-清除”过程中的动态平衡决定，是评估微塑料诱导的肝脏毒性的关键指标。这种毒代动力学特征并非随机产生，而是受到颗粒内在物理化学性质和外部暴露因素的严格调控。本节从四个角度阐明了影响肝脏内部暴露水平的机制：颗粒大小、表面性质、暴露剂量和聚合物类型。

**3.3.1. 颗粒大小**
颗粒大小是决定微塑料在组织中积累的主要因素。研究表明，小尺寸颗粒（<1微米）具有更强的穿透生物屏障的能力。例如，20–50纳米的纳米塑料可以穿过肠上皮屏障进入全身血液循环，广泛分布于肝脏和大脑等器官，特别是肝细胞的内质网（Xin等人，2024年5月）。相比之下，大于1微米的颗粒主要局限于肠道和肝脏（Liu等人，2023年）。细胞实验表明，HepG2和HepaRG细胞对50纳米和100纳米纳米塑料的摄取率显著高于大于1000纳米的颗粒，而10微米的颗粒几乎无法被肝细胞内化（Banerjee等人，2022年8月25日；Stock等人，2022年4月；Habumugisha等人，2025年2月15日）。颗粒大小同时影响微塑料的体内毒代动力学行为。一项为期28天的暴露后 followed by 17天清除期的斑马鱼实验表明，20–100纳米纳米塑料表现出“快速进入、快速清除”的特征，即快速摄取和短暂的清除半衰期。相反，200-500纳米的颗粒表现出较慢的吸收速率，但具有更强的组织滞留能力，并且清除半衰期显著延长（Habumugisha等人，2025年2月15日）。3.3.2 表面特性和暴露剂量微粒的表面形态和化学修饰直接影响其吸收效率。在模拟的人类消化条件下，纳米颗粒（NPs）的表面粗糙度和比表面积显著增加，从而增强了它们被正常人肝细胞（L02细胞）吸收的效率（Yan等人，2023年10月12日）。此外，表面功能化通过改变电荷特性显著改变了细胞行为：胺化和羧化都能增加PS颗粒在肝脏中的吸收，而肠道细胞则更倾向于内化带正电的胺化颗粒（Liu等人，2023年；Stock等人，2022年4月）。颗粒在肝脏中的积累表现出明显的剂量依赖性。小鼠实验表明，暴露于2.5、25和250毫克/千克的PS-NPs会导致血液浓度分别为0.17、0.51和3.37微克/毫升。值得注意的是，这些数值与在人类血液中检测到的1.6微克/毫升的颗粒水平具有临床相关性。同时，肝脏中的积累程度与外部暴露剂量呈正相关（Wang等人，2023年7月）。3.3.3 聚合物类型聚合物类型显著决定了组织的靶向性和滞留特性。由于PS的表面亲脂性，它倾向于在富含脂质的器官（如肝脏和大脑）中积累（Xin等人，2024年5月）。PVC（98.6±17.6纳米）在肝脏中的富集能力显著更强，其组织分布范围比聚甲基丙烯酸甲酯更广。更重要的是，与PS相比，PVC表现出显著的组织滞留性和缓慢清除特性。流行病学数据证实，由氯乙烯/PVC暴露引起的肝癌潜伏期从27年到47年不等。在北美PVC工人中，肝血管肉瘤的平均潜伏期为37年（范围：24-56年），这突显了其长期肝脏滞留可能带来的致癌风险（Zarus等人，2023年12月）。总之，目前的内部剂量评估在动物模型中严重依赖于荧光标记技术，这使得准确量化肝脏中颗粒的积累变得复杂。此外，缺乏标准化的实验方案限制了结果之间的可比性，阻碍了准确建立内部剂量-效应关系的研究。4. 颗粒与肝脏疾病：肝脏损伤的潜在机制基于前文中建立的“暴露-转移-积累-消除”的毒代动力学框架，颗粒在肝脏中的持续积累是肝毒性的关键驱动因素。肝脏内的剂量由颗粒特性和暴露参数决定，直接调节生物效应的幅度和病理结果。在肝脏中积累的颗粒可能引发一系列相互关联的病理生理过程，这些过程共同可能导致肝脏纤维化、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、慢性肝病（CLD）甚至肿瘤发生。下面，我们总结了将颗粒与这四种潜在肝脏疾病联系起来的证据，重点讨论了特定疾病的相关机制。鉴于氧化应激和炎症或免疫激活是颗粒诱导的肝毒性的基础驱动因素，这些普遍存在的过程在后续章节中将不再赘述。4.1 肝脏纤维化到目前为止，将颗粒暴露与人类肝脏纤维化联系起来的临床证据仍然非常有限。唯一的直接临床线索来自一项在肝硬化患者的肝组织中检测到颗粒的研究（Horvatits等人，2022年7月11日）。这一发现提供了颗粒在人类纤维化肝脏疾病中积累的初步证据，但无法建立颗粒暴露与肝脏纤维化发生或进展之间的因果关系。关于颗粒相关促纤维化作用的大部分机制见解来自体外细胞模型和体内动物模型中的假设生成研究。如图3所总结的，这些临床前研究确定了颗粒可能通过多种途径驱动肝脏纤维化。例如，在小鼠模型和肝细胞系中，PS颗粒上调了与纤维化相关的核心基因（Acot3、Abcc3、Nr1i3），诱导了核DNA和线粒体DNA损伤，并激活了促炎症和促纤维化的cGAS/STING/NF-κB级联反应（Shen等人，2022年5月；Li等人，2025年1月20日）。值得注意的是，这些研究使用了与环境相关的暴露剂量（通过饮用水1毫克/升）和延长的暴露时间（12周），这增强了它们对人类健康风险评估的相关性；然而，这些发现仍处于临床前阶段，尚未在人类队列中得到验证。在小鼠模型中，PET颗粒剂量依赖性地激活了p38 MAPK/p65 NF-κB途径，这可能促进肝脏胶原沉积。在高剂量组（1毫克/天）观察到显著积累，而低剂量组（0.01毫克/天）没有明显效果（Ji等人，2025年9月）。此外，临床前研究表明，颗粒可能诱导巨噬细胞胞外陷阱（METs）的形成，并激活ROS/TGF-β/Smad2/3途径，这可能促进上皮-间质转化（EMT）（Wang等人，2023年5月），以及触发肝细胞铁死亡（Ge等人，2024年3月）；值得注意的是，在高脂肪饮食或糖尿病条件下，颗粒/NPs可能激活Wnt/β-连环蛋白途径，并显著增强促纤维化效应（Li等人，2024年2月；Li等人，2022年2月），这表明代谢疾病患者可能对颗粒引起的肝脏损伤更敏感，需要进一步进行临床验证。除了直接的肝脏毒性外，动物研究表明，颗粒可以损害肠道屏障，重塑肠道微生物群，这可能通过激活TLR4/MyD88/NF-κB途径间接诱导肝脏纤维化（Zhang等人，2024年7月20日；Xia等人，2024年10月22日）。这种肠道-肝脏轴介导的促纤维化效应是否发生在暴露于环境水平颗粒的人类中仍然是一个关键的未解问题。多组学分析表明，食物来源的聚乳酸（PLA）可能通过干扰“肠道微生物群-肠道-肝脏”轴引起肝毒性，而空气来源的PLA则通过“气道微生物群-肺-肝脏”轴发挥作用；这两种暴露都导致小鼠血清ALT/AST水平升高和肝细胞坏死（Zha等人，2024年9月）。一项关于PS-NPs暴露的动物研究发现，肠道微生物群失调（双歧杆菌减少和阿克曼氏菌增加）可以通过肠道-肝脏轴进一步加剧肝脏代谢失衡（Lu等人，2024年12月10日）。下载：下载高分辨率图像（471KB）下载：下载全尺寸图像图3. 颗粒可能通过直接细胞毒性效应或与其他共暴露环境污染物和巨噬细胞的协同作用介导肝脏炎症反应和纤维化。缩写：AKT，蛋白激酶B；ATP，三磷酸腺苷；dsDNA，双链DNA；IL-1β/6/8，白细胞介素-1 β/6/8；MyD88，髓系分化因子88；NF-κB，核因子-κB；P2X7，嘌呤能受体P2X7；PDGFα，血小板衍生生长因子α；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；Smad2/3，母体抗五指畸胎蛋白同源物2/3；TGF-β，转化生长因子-β；TLR4，Toll样受体4；TNF-α，肿瘤坏死因子α；Wnt，翼状MMTV整合位点家族。不断积累的临床前证据表明，颗粒与其他污染物的共暴露可能通过协同毒性效应增加肝脏纤维化的风险（表1）。暴露于颗粒和镉（Cd）组合的小鼠在3个月内增强了半通道功能，促进了ATP的流出，并激活了肝星状细胞（HSCs）表面的P2X7受体，从而刺激了纤维化基质的合成（Sun等人，2023年12月）。同时，这种共暴露加剧了鲤鱼的肝细胞坏死（Wei等人，2023年8月）；在小鼠模型中，与双酚A（BPA）的共暴露抑制了BMAL1/E-钙粘蛋白信号通路，并激活了EMT和TGF-β/Smad2/3通路，而单独暴露于任一物质时未观察到显著的毒理学效应（Xiao等人，2025年3月26日）；与二丁基邻苯二甲酸酯（DBP）的共暴露增加了DBP在肝脏中的积累（1.78倍 vs. 单独DBP暴露），协同激活了PDGFRα-PI3K-AKT通路，并促进了HSCs的激活（Baek等人，2026年2月2日）。这表明颗粒可能作为载体，增强共存污染物的肝脏传递和促纤维化效应，但这些载体效应及相关纤维化风险在人类中尚未得到特征描述。此外，老化PS-NPs对微囊蛋白-LR（MC-LR）的吸附能力增加了2.64倍。10毫克/升的老化PS-NPs与19微克/毫克MC-LR负载的老化PS-NPs共暴露24小时后，进一步加剧了HepG2细胞的损伤，并使细胞活力减少了10.84%（He等人，2023年7月25日）。同样，PLA与铜（Cu）的共暴露协同破坏了肠道-肝脏轴，加剧了铁代谢紊乱，最终激活了铁死亡并加速了小鼠的肝脏纤维化；这些效应比单独的PLA暴露更为严重（Wang等人，2026年3月15日）。表1. 研究物种概述，包括颗粒大小、类型、剂量、暴露途径、暴露持续时间以及颗粒可能诱导肝脏纤维化的机制。物种 颗粒大小及类型 颗粒剂量及暴露方式 暴露持续时间 机制 参考文献雄性Balb/c小鼠 1微米（PET） 0.01, 0.1, 1毫克/天（口服灌胃） 42天 氧化应激和炎症。激活p38 MAPK/p65 NF-κB通路。纤维化。（Ji等人，2025年9月）HepG2、LO2、LX-2、HSCs；杂合PDGFRα雄性小鼠，雄性C57BL/6N小鼠 50-70纳米（PS） 小鼠：50毫克/千克（口服灌胃）；细胞：10、20、25微克/毫升 细胞：24、48小时；小鼠：28天 与DBP共暴露：激活PDGFRα-PI3K/Akt通路和HSCs；纤维化和炎症。（Baek等人，2026年2月2日）AML12；雄性小鼠；L-Bmal1?/?小鼠 1微米（PS）（口服灌胃）；细胞：36 2微克/毫升 细胞：24小时 与BPA共暴露：抑制BMAL1/E-钙粘蛋白；促进肝细胞EMT；纤维化。（Xiao等人，2025年3月26日）雄性C57BL/6J小鼠 100纳米（PLA） 小鼠：10毫克/升 28天 与Cu共暴露：肠道微生物群失调；肠道屏障损伤；脂质代谢紊乱；肝脏铁死亡和纤维化。（Wang等人，2026年3月15日）HL7702细胞；雄性C57小鼠 0.1, 1微米（PS） 小鼠：0.1, 1毫克/升（饮用水）；细胞：1毫克/升 小鼠：60天；细胞：24小时至14天 核DNA和线粒体DNA损伤↑。激活cGAS/STING。纤维化；ALT↑，AST↑，GSH↓，MDA↓。（Shen等人，2022年5月）肝类器官（LOs） 1微米（PS） 0.25, 2.5, 25微克/毫升 48小时 细胞活力↓，LDH释放↑。TG↑，CYP2E1↑，SREBP1↑，CD36↑。氧化应激和炎症。（Cheng等人，2022年2月）C57BL/6小鼠（高脂肪饮食） 42纳米（PS） 10, 50微克/毫升（静脉注射）小鼠：15天 PPAR-α↑，肝脏脂质↑。炎症和氧化应激。纤维化。（Li等人，2022年2月）ICR小鼠 80纳米，0.5, 5微米（PS） 1毫克/升（饮用水）小鼠：12周 纤维化、炎症和脂质沉积。鉴定出Acot3/Abcc3/Nr1i3（脂质代谢和纤维化关键基因）。（Li等人，2025年1月20日）C57BL/6小鼠 5微米（PS） 1毫克/天（口服灌胃）小鼠：28天 阿克曼氏菌↓，Tuzzerella↑。肠道屏障损伤。TLR4/MyD88/NF-κB通路激活。炎症和纤维化。（Zhang等人，2023年8月8日）C57BL/6小鼠 100纳米（PS） 40毫克/千克 小鼠：28天 肠道损伤。拟杆菌↑，双歧杆菌↓。TLR4/MyD88/NF-κB通路激活。纤维化。（Zhang等人，2024年7月20日）C57BL/6雄性小鼠；RAW264.7巨噬细胞；AML12肝细胞 1-10微米，50-100微米（PS） 小鼠：10毫克/升（饮用水）；细胞：0.5毫克/毫升 小鼠：30天；细胞：4小时 炎症和纤维化。激活TGF-β/Smad2/3信号通路。释放METs。（Wang等人，2023年5月）C57BL/6雄性小鼠；HepG2细胞 40纳米（PS） 小鼠：16、40、100微克/天（吸入）；细胞：0-100微克/毫升 小鼠：1、4、12周；细胞：24小时 ALT↑，AST↑，肝脏结构破坏。铁死亡和炎症。纤维化。（Ge等人，2024年3月）糖尿病小鼠 0.5微米（PS） 1毫克/升（饮用水）小鼠：3个月 脂质沉积↑，Fatp1↑，PPAR-α/γ↓。氧化应激和纤维化。激活Wnt/β-连环蛋白通路。（Li等人，2024年2月）C57BL/6雄性小鼠；AML12肝细胞；HSCs-T6 HSCs 5微米 小鼠：10毫克/升（饮用水）；细胞：10毫克/毫升 小鼠：3个月；细胞：12、24小时 与Cd共暴露：炎症和纤维化。激活半通道-ATP-P2X7。（Sun等人，2023年12月）4.2 NAFLD越来越多的临床前证据表明，颗粒可能是NAFLD的潜在风险因素。颗粒暴露可能扰乱肝脏脂质稳态，驱动异常脂滴（LD）的积累并引发非酒精性脂肪肝病（NAFL）（Cheng等人，2022年2月；Liu等人，2023年9月）。颗粒暴露的详细参数见表2。虽然颗粒在体外和动物实验模型中诱导和促进NAFLD发展的作用已经得到充分验证，但来自人类队列的直接证据仍然不足。表2。研究物种概述，包括纳米颗粒（MPs）的大小、类型、剂量、暴露途径、暴露持续时间，以及MPs可能通过哪些机制诱发和加重非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。

| 物种 | MPS大小与类型 | MPS剂量与暴露持续时间 | 机制 | 参考文献 |
|-------------|-----------------|------------------|-----------------------------------------------------------|-------------------------------------------|
| HepG2;斑马鱼（Danio rerio）| （PS） | 8 μg/mL（水传播暴露）；细胞：50 μg/mL | 与β-HCH共同暴露：激活AIM2-PANoptosome介导的PANoptosis；氧化应激和炎症；肠道菌群失调及肠屏障受损；ALT/AST升高，TG升高，TC升高，LDL-C升高。（Lin等，2025年10月） |
| HepG2;斑马鱼（Danio rerio） | Pristine | 5–60 μm；老化：3.20–57.7 μm | （PET） | 10, 100 μg/L（水传播暴露）；80天；PET表面粗糙度增加和粘附性增强；肠道菌群多样性降低；肠屏障受损；LPS/TLR4/NF-κB通路激活；脂肪变性。（Zhang等，2026年2月25日） |
| C57BL/6J小鼠 | 1 μm | 25–30 μg/kg/天（口服灌胃） | 14周 | 肠肠道菌群失调和肠屏障受损；氧化应激和炎症；NAFLD。（Wei等，2025年7月1日） |
| AML-12;C57BL/6小鼠 | 2 μm | 0.2, 0.4 mg/天（口服灌胃）；细胞：0.02, 0.05, 0.1, 0.2 mg/mL | 8周；细胞：24, 48小时 | NR4A1-AMPK自噬通路激活；SREBP1降低；PPARα升高，PGC1-α升高；肝ROS升高。（Chiu等，2025年3月15日） |
| C57BL/6J小鼠 | 1 μm（PS） | 2 μm（PVC） | 0.5 mg/天（PS）+ 0.5 mg/天（PVC）（口服灌胃） | 60天；肠道菌群失调和肠屏障受损；氧化应激和炎症；TG升高，TC升高，TBA升高。（Zhuang等，2023年11月15日） |
| HepG2;Caco-2 | 2.5, 25 mg/kg（口服灌胃）；细胞：64, 640 μg/mL | 28天；细胞：48小时 | 纤维化，肠道菌群失调和炎症；肠道/肝/血浆尿酸升高；肝TG和脂滴积累。（Deng等，2025年9月4日） |
| 家鸡（Gallus gallus domesticus） | （PE） | 4周 | 与PAEs共同暴露：氧化应激和炎症；肠道菌群失调；FAN降低，SCD降低，ELOVL5降低。（Xu等，2025年8月5日） |
| C57BL/6小鼠（CDAHFD喂养） | | | 1–100 nm（口服灌胃）；细胞：50, 100 μg/mL | 12周；细胞：24, 48小时 | 肝NPs积累；脂质摄取（CD36升高）和脂滴积累；Hedgehog通路（SHH升高，SMO升高，Gli2升高）激活；氧化应激和纤维化。（J等，2025年8月） |
| 大黄鱼（Larimichthys crocea） | 80 nm | 0, 1, 10, 100 mg/kg（口服喂食） | 21天；细胞：5–80 mg/L | AMPK-PPARα通路抑制；肝脂质积累；脂解相关基因（ATGl降低，PPARα降低）；脂质合成/运输基因（FAS升高，SREBP1升高）；氧化应激。（Lai等，2021年10月5日） |
| BALB/c小鼠 | 0.5 μm | 1 mg/L（口服灌胃） | 12周 | 与Cd共同暴露：氧化应激和炎症；细胞死亡和ECM紊乱；加速NAFLD-肝硬化-HCC进展；促进HepG2细胞迁移并抑制AML12细胞功能。（Li等，2025年7月15日） |
| 昆明小鼠 | 1–5 μm | 1 mg/L（口服灌胃） | 28天 | PPARα/Nrf2通路抑制；肝脂质积累并诱发NAFLD；氧化应激。（Shen等，2024年3月1日） |
| ICR小鼠 | 6–12 μm | 5, 50, 500 μg/天（口服灌胃） | 17周 | 肠肠道菌群失调和肠屏障受损；脂质代谢物（亚油酸升高，牛胆酸升高，鞘磷脂酸升高）；肝细胞凋亡和脂质积累。（Lu等，2025年6月15日） |
| C57BL/6N小鼠 | 10–200 μm | 5 mg/周（口服灌胃） | 29周 | 肠肠道菌群失调和肠屏障受损；诱发NAFLD样病理；炎症和纤维化。（Park等，2026年1月） |
| C57BL/6小鼠 | 1 μm | 1, 5 mg/L（口服灌胃） | 24小时；12周 | Kupffer细胞M1极化；IL-17/NF-κB通路激活；氧化应激和炎症；诱发肝脂质积累（TG升高，TC升高，FFAs升高）；体脂百分比升高。（Li等，2025年9月15日） |
| C57BL/6小鼠（HFD诱导的NAFLD模型）| 1 μm（PS） | （饮用水） | 18周 | 脂肪变性，气球样变性；Vsig4?巨噬细胞减少，S100A6?巨噬细胞增加，CD4? T细胞增加，CD8? T细胞耗竭；肝细胞向促纤维化表型分化；巨噬细胞、增殖细胞、中性粒细胞之间的相互作用增强。（Liu等，2024年2月20日） |
| ApoE-/-小鼠 | 100 nm | 5, 10 mg/kg（口服灌胃） | 3个月 | LD升高，ABCA1降低，ABCG1降低，LOX1升高，CD36升高，TC升高，TG升高；动脉粥样硬化；氧化应激和炎症。（Wen等，2024年3月15日） |
| 麻鸭 | 1 mg/L | （饮用水） | 60天 | 肝PVC升高，Cd吸收升高，ALT升高，TG升高，TC升高；氧化应激，纤维化和凋亡；PI3K/AKT通路激活。（Chen等，2024年8月5日） |
| C57BL/6Korl(WT);C57BL/6-Lep^emlhwl/Korl小鼠（Lep KO） | | | 9周 | TC升高，TG升高，LDL-C升高，PPARγ升高，C/EBPα升高；胰岛素抵抗；细胞：MPs升高，PPAR-γ升高，糖原分解增强；脂肪细胞：脂质积累降低，PPARγ降低。（Roh等，2024年5月2日） |
| C57BL/6J小鼠 | 70 nm | 80 μg/g（饮食暴露） | 26周 | Fatp2升高，TG升高；ER-线粒体功能障碍；氧化还原失衡和炎症；NF-κB通路激活。（Wei等，2024年3月5日） |
| 人类肝细胞系（L02） | 50, 100, 200 nm | 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 μg/mL | 24小时 | NPs内化增加，细胞活力降低，ROS升高；LD积累；脂质吞噬激活和流动阻塞；AMPK敲低：脂质吞噬降低，LD降低。（Fan等，2024年9月5日） |
| ICR小鼠 | 10–20 μm | 100, 1000 μg/L（饮用水） | 7, 42天 | 肝脂质升高，TG升高，TC升高；脂质组学变化：TG升高，FFAs升高，FFAs降低，LPC降低。（Liu等，2023年9月） |
| C57BL/6小鼠 | 1 μm | 10, 1000 μg/L（饮用水） | 8周 | 葡萄糖耐受性受损；肝脂质沉积；脂质组学改变：肝FFAs升高，SFAs升高，TG升高；转录组变化：PPAR信号通路和UPR通路富集的DEGs。（Wang等，2022年12月） |

**4.2.1 纳米颗粒引起的肝脂质代谢紊乱**
在体外和动物模型中，MPs引起的肝脂质代谢紊乱表现为大量LD积累和肝细胞脂肪空泡化，伴随游离脂肪酸（FFAs）、三酰甘油（TAG）和总胆固醇（TC）的升高。这些效应通过多种途径实现，包括基因上调（肝细胞核因子4α（HNF4A）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合成酶（FAS）、细胞色素P450 2E1（CYP2E1）），抑制脂肪酸β-氧化，以及胰岛素反应性GLUT4-AMPK通路的紊乱（Cheng等，2022年2月；Liu等，2023年9月；Lai等，2021年10月5日；Roh等，2024年5月2日）。不同剂量MPs后差异表达的基因集中在不饱和脂肪酸生物合成、NAFLD和过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）信号通路（Wang等，2022年12月），表明MPs可能触发肝细胞内的代谢紊乱。三个月内口服80 nm PS NPs（10 mg/kg）在ApoE?/?小鼠中特异性上调CD36并抑制脂肪酸β-氧化，加速肝脂质积累和主动脉斑块形成，提示NPs可能具有通过肝心轴促进动脉粥样硬化的作用（Wang等，2023年7月；Wen等，2024年3月15日）。这一临床前发现需要在人类临床研究中进一步验证。Kupffer细胞（KCs）作为循环颗粒的主要清除者，但PS-MPs在KCs中的积累会引发甲基乙二醛的积累，导致NADPH供应不足，阻碍吞噬体的成熟，最终削弱KCs的吞噬作用并加重小鼠的肝损伤（Codo等，2026年2月24日）。此外，小鼠暴露于1 μm PS-MPs 12周会诱导KCs向促炎M1表型极化，上调脂生成分子（SREBP1，FAS），并下调脂质氧化和运输蛋白（脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL），Carnitine palmitoyltransferase 1 alpha（CPT1α），这些可能共同促进肝脂质积累（Li等，2025年9月15日）。然而，目前关于MPs在KCs中的毒性机制的研究主要基于PS，而对其他聚合物（如PET、PVC、PLA）的相关研究仍非常少。50 nm PS-NPs在L02细胞中激活AMPK/ULK1通路以启动脂质吞噬，但它们通过阻碍溶酶体功能导致LD降解，最终引起脂质积累（Fan等，2024年9月5日；Lu等，2024年3月）。值得注意的是，其他纳米颗粒，如纳米羟基磷灰石（Liu等，2022年2月）和二氧化硅纳米颗粒（Wang等，2017年），也会损害溶酶体，表明溶酶体功能障碍可能是纳米材料的共同细胞毒性机制。MPs对肝脂质代谢的影响受颗粒物理化学性质的影响（Stock等，2022年4月；Ma等，2024年3月25日）。肝脂质沉积似乎与颗粒大小有关，80 nm NPs在小鼠中引起的积累最严重（脂质面积增加约80%），其次是0.5 μm（约60%）和5 μm（约40%）颗粒（Li等，2025年1月20日）。这可能归因于较小颗粒的更高渗透性和细胞摄取效率。关于聚合物类型和表面修饰：氨基修饰（带正电）的PS（PS-NH?）比未经修饰的PS-MPs更强烈地干扰肝脂质代谢，因为其与细胞膜的电静力相互作用更强，且在肝脏中的转运效率更高。小鼠通过饮用水连续六个月暴露于10 mg/L的PS会导致NAFLD表型，表现为肝脂质沉积和肝细胞铁死亡（通过激活HO-1/Nrf2通路，Shi等，2025年2月）；然而，使用的浓度在现实环境中并不常见。相比之下，羧基修饰的PS-MPs（PS-COOH）通过NR4A1/AMPK通路刺激AMPK磷酸化并抑制脂生成蛋白SREBP1，同时上调脂解蛋白（PPAR-α，PGC1-α）和ULK1（Chiu等，2025年3月15日）；PLA-MPs不直接具有肝细胞毒性，但通过改变肠道菌群（尤其是增加Bacillales）促进尿酸生成，从而进一步促进LD形成和甘油三酯（TG）积累；聚合物PLA的毒性高于寡聚体形式的PLA，PLA组的AST和ALT水平升高6–7 U/L（Deng等，2025年9月4日）。这种毒性差异源于不同的降解动力学：与快速降解的寡聚体不同，高分子量聚合物在肠道中通过缓慢水解持续存在，导致长期肠道紊乱。在形态和老化方面，形状不规则的PET-MPs和老化MPs（紫外线老化的PE、热老化的PET）比原始颗粒具有更强的脂质破坏和肝毒性作用，导致ALT/AST升高2–4倍（Zhang等，2026年2月25日；Lu等，2025年6月15日；Park等，2026年1月；Cui等，2025年4月15日）。老化PE-MPs还通过增加羰基含量、表面粗糙度和亲水性进一步损害肠道ATP结合盒（ABC）转运蛋白功能和胰岛素敏感性，加重肝脂生成（Cui等，2025年4月15日），而老化PET则增强肠道生物粘附性，并使LD几乎增加3倍（Zhang等，2026年2月25日）。这些发现突显了颗粒老化的潜在重要性，但仍处于临床前阶段，未在人类中得到验证。

**肠道-肝脏轴功能障碍**
在MPs诱导的脂质紊乱动物模型中，MPs会损害肠道黏膜屏障，减少黏液分泌，下调紧密连接蛋白（Claudin-1/4/5，ZO-1），并增加肠道通透性（Wang等，2026年3月15日；Zhang等，2026年2月25日；Zhuang等，2023年11月15日；Park等，2026年1月；Cui等，2025年4月15日）。同时，它们会引发特征性的肠道菌群失调，表现为有益细菌（乳酸菌、Akkermansia、Clostridium）减少，Firmicutes/Bacteroidetes比例升高，病原菌（Parasutterella、Desulfovibrio、Erysipelothrix）增加（Wang等，2026年3月15日；Zhang等，2026年2月25日；Zhuang等，2023年11月15日；Deng等，2025年9月4日；Park等，2026年1月；Cui等，2025年4月15日）。这种双重紊乱进一步通过门脉代谢物运输干扰肝脂质代谢：一方面，菌群失调损害丁酸盐、硫胺素和亚油酸的代谢，相关代谢物通过门脉进入肝脏直接调节肝脂质生成和脂解（Zhuang等，2023年11月15日；Lu等，2025年6月15日）；另一方面，屏障损伤导致脂多糖（LPS）释放，激活LPS/TLR4/NF-κB通路，引发胰岛素抵抗和新生脂质生成（Zhang等，2026年2月25日）。然而，这些研究中使用的颗粒大小（5–60 μm）可能不能完全反映人类的暴露情况，因为较小的NPs可能带来更高的生物分布风险。此外，PE议员们可能推动非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生和发展。单独暴露于议员颗粒（MPs），或是与其他污染物共同暴露，会导致脂滴在肝细胞中的异常积累，并通过扰乱脂质代谢引发NAFLD。同时，通过氧化应激、炎症细胞因子的释放、纤维生成信号的激活以及免疫微环境的改变，这些因素协同作用促进了NAFLD向NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的进展。缩写：GSH：谷胱甘肽；HNF4A：肝细胞核因子4α；HO-1：血红素加氧酶-1；IL-1β/6：白细胞介素-1β/6；Keap1：Kelch样ECH相关蛋白1；Nrf2：核因子红细胞2相关因子2；SREBP1：固醇调节元件结合蛋白1；TLR4：Toll样受体4；ULK：unc-51样激酶。实验表明，喂食70纳米MPs（80微克/克）的小鼠26周后，这些颗粒会定位于与线粒体相关的膜结构（MAMs），与Ip3r1结合，稳定Ip3r1-Grp75-Vdac1复合物，并促进MAMs的形成。这会导致线粒体Ca2?过载、活性氧（ROS）产生以及Nrf2/miR-26a轴的抑制，从而推动MPs介导的NAFLD向NASH的转化（Wei等人，2024年3月5日）。然而，所使用的剂量远超过环境相关水平，这可能限制了这些发现的生理相关性。昆明小鼠通过饮用水暴露于1毫克/升的PS-MPs 28天后，会上调脂生成基因（SCD1、FAS），抑制PPARα通路并下调CPT1，从而加重肝脏脂质沉积。PS-MPs还会抑制Nrf2通路（下调Nrf2和HO-1；上调Keap1），并诱导胶原蛋白沉积，促使单纯性脂肪变性发展为NASH（Shen等人，2024年3月1日）。此外，MPs还会诱导NAFLD小鼠的肝巨噬细胞极化，减少VSIG4?亚群的同时增加S100A6?亚群，并激活CD8? T细胞，加重肝脏脂肪变性和气球样变性（Liu等人，2024年2月20日）。在CDAHFD小鼠中，MPs会增加刺猬蛋白（sonic hedgehog）的分泌，激活HSCs中的刺猬通路（上调SMO/GLI2），促进胶原蛋白合成，并上调纤维化标志物（Col1α1、α-SMA、TGF-β1），加速NASH和纤维化；而在正常饮食下，MPs的病理效应相对有限（J等人，2025年8月）。作为环境载体，MPs可以吸附重金属和有机污染物，增强其在肝脏中的积累，并在体外和动物研究中表现出协同的肝毒性，可能加速NAFLD的进展和恶性转化。PVC-MPs与Cd共同暴露60天后，会增加肝脏中Cd的积累，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶1（PCK1），激活PI3K/AKT信号通路，并协同诱导雌鸭的肝葡萄糖脂质积累和肝纤维化（Chen等人，2024年8月5日）。类似地，PS-MPs与Cd的共同暴露会加剧细胞死亡和细胞外基质（ECM）的沉积，增强HepG2细胞的迁移，损害α-小鼠肝12（AML12）功能，并推动NAFLD发展为肝硬化和肝细胞癌（Russell，2003年）；而单独的PS-MPs仅会引起NAFLD，但不具有直接的致癌性（Li等人，2025年7月15日）。尽管研究使用了环境相关的暴露剂量和持续时间，但这些联合暴露效应仅限于实验室模型，不能直接推断到人类疾病风险。

4.3. 胆汁淤积症（CLD）和胆汁酸（BAs）失调
胆汁淤积症（CLD）指的是胆汁分泌或排泄障碍，导致胆汁酸在肝脏和全身内的积累。过多的胆汁酸会产生促凋亡和促炎效应，进而引发肝脏损伤（Fuchs等人，2025年1月1日）。实验证据表明，MPs可能干扰胆汁酸的合成和排泄，可能导致胆汁淤积。MPs引发CLD的具体机制总结在表3中。然而，直接将MPs暴露与人类CLD联系起来的临床证据仍然非常有限。虽然已经证实MPs存在于人类胆囊组织、胆汁和胆结石中，但尚未确立MPs暴露与人类CLD的发展或进展之间的明确因果关系（Wang等人，2025年9月16日；Shao等人，2024年8月；Zhang等人，2024年4月5日）。

表3. 研究物种总结，包括MPs的大小、类型、剂量、暴露途径、暴露持续时间以及MPs可能引发CLD的机制。
| 物种 | MPs大小与类型 | MPs剂量与暴露 | 持续时间 | 机制 |
|------------|----------------|------------------|----------------------|-------------------------------------|
| C57BL/6 J小鼠 | 25纳米（PS） | 50微克/千克/天（口服灌胃） | 30, 90天 | 与CIP共同暴露：短期：引发肝内胆汁淤积；长期：肠道微生物群失调，体重增加和脂肪细胞增大。（Hou等人，2025年5月） |
| BALB/c小鼠 | 10微米（PS） | 1毫克/天（口服灌胃） | 小鼠：6周；细胞：24小时 | 肠道屏障受损；引发肝脏损伤和胆汁酸代谢失调。（Chen等人，2025年8月6日） |
| 男性和女性小鼠；AML-12；Caco-2 | 0.5微米（PS） | 50微克/千克，50微克/升（口服灌胃） | 小鼠：70天；细胞：1, 2小时 | PS-MPs吸附胆汁酸；CYP7A1降解下降（破坏溶酶体生成）→胆汁酸合成增加；肠道微生物群失调。（Li等人，2026年1月22日） |
| HBos | 1微米（PS） | 2.5, 25微克/毫升 | 48小时 | MPs在胆管中积累，AST上升，IL-6上升，Caspase-3上升；BSEP上升，MRP2上升。（Li等人，2024年12月） |
| C57BL/6雄性小鼠；人类肝细胞瘤细胞系（HepG2） | 5微米（PS） | 0.05, 0.5, 5微克/千克（口服灌胃） | 小鼠：30天；细胞：100, 200, 400, 800微克/毫升 | TBA上升，CYP7A1下降，CYP8B1下降，BSEP下降；炎症和氧化应激；肠道屏障受损；FXR/FGF15通路激活；Bacteroidetes增加，Firmicutes减少。（Wen等人，2024年1月30日） |
| 长尾鲷鱼 | 1–20微米（PS） | 25, 250微克/千克（饮食暴露） | 鱼：21天 | Clostridium Propionicum增加，Paraclostridium Bifermentans减少；TLR2上升，TLR5上升，COX-2上升；血清TG上升，TBA上升；肝CYP27A1上升，LXRα上升。（Del Piano等人，2024年12月） |
| C57BL/6 J小鼠；HepG2细胞（PLA） | 5, 50微克/千克（饮用水） | 小鼠：5, 50微克/千克；细胞：0.1–2微克/升 | 小鼠：10天；细胞：24小时 | 细胞活力下降，TBA下降，ALT上升，AST上升；炎症；血清（DCA上升，TDCA上升，LCA上升；CYP7A1下降，CYP8B1下降；FGF-JNK/ERK通路激活。（Yang等人，2024年11月） |
| C57BL/6 J小鼠 | 5微米（PS） | 0.1微克/天（口服灌胃） | 33天 | 炎症；肝TBA上升，血清TBA下降，CYP7A1下降，CYP8B1上升，CYP27A1上升，MRP2下降，MRP3下降，BSEP下降。（Jiang等人，2021年9月1日） |
| Mdr2?/?小鼠；Caco-2细胞 | 0.5微米（PS） | 200微克/千克（口服灌胃） | 小鼠：28天；细胞：24, 48小时 | NLRP3炎性小体激活。（Li等人，2025年3月1日） |

4.3.1. 胆汁酸的合成和排泄
肝脏中的胆汁酸生成由经典途径（CYP7A1/CYP8B1介导）和替代途径（CYP27A1/CYP7B1介导）共同调控（Russell，2003年）。PS-MPs的暴露通过上调核受体肝脏X受体α（LXRα）及其下游酶（包括CYP7A1、CYP8B1和CYP27A1）来促进胆汁酸的过度合成。这些效应导致血清TBA水平升高和亲水性胆汁酸（包括石胆酸（LCA）和脱氧胆酸（DCA）在肝脏内的积累（Del Piano等人，2024年12月；Jiang等人，2021年9月1日）。作为强效的促炎介质，这些亲水性胆汁酸可能引发线粒体功能障碍，导致肝细胞损伤（Jia等人，2021年5月）。然而，上述效应仅来自对PS的研究，这种机制是否适用于所有类型的MPs还有待通过进一步研究不同聚合物类型来验证。相比之下，小鼠暴露于50微克/千克/天的PLA 10天后，会激活肝FGFR4/ERK/JNK信号通路，抑制CYP7A1表达，并降低肝脏中的TBA（Yang等人，2024年11月）。这种不同的效应可能源于不同MPs的独特性质：作为可生物降解的生物聚合物，PLA在体内逐渐降解为乳酸等小分子并代谢清除，而传统的MPs（如PS）则具有抗降解性，会在肝脏和肠道中持续存在。这两种聚合物类型对胆汁酸代谢的不同调节机制仍有待完全阐明。此外，MPs与其他污染物的共同暴露对胆汁酸代谢的影响取决于暴露时间：PS与环丙沙星（CIP）的短期（30天）共同暴露可能通过下调转运蛋白（包括胆盐输出泵BSEP、多药耐药相关蛋白MRP4和Na?/K?-ATPase）来抑制肝脏中的胆汁酸分泌途径，从而加剧肝脏胆汁淤积；而长期（90天）暴露可能会激活适应性机制以缓解胆汁淤积，但仍会引发肝脏脂质代谢紊乱。单独的PS-MPs仅引起轻微的肝细胞肿胀，没有明显的坏死或胆汁淤积相关损伤（Hou等人，2025年5月）。

在排泄方面，胆汁酸从肝细胞进入胆管的过程依赖于BSEP和多药耐药相关蛋白2（MRP2）（Chiang，2013年7月）。暴露于0.05–5微克/千克的PS-MPs 30–33天后，会下调BSEP和MRP2的表达，从而抑制胆汁酸的排泄并引发肝脏胆汁淤积（Wen等人，2024年1月30日；Jiang等人，2021年9月1日）。在这些研究中使用环境相关剂量显著增强了其对人类健康风险评估的相关性。然而，Li等人在人类肝胆类器官（HBOs）中发现，低剂量（2.5微克/毫升）的PS-MPs可以上调BSEP和MRP2，从而促进胆汁酸和MPs的排泄，减轻肝毒性；而在高剂量（25微克/毫升）下则没有观察到这种补偿反应（Li等人，2024年12月）。这种剂量依赖性的差异可能反映了肝脏对低剂量PS-MPs暴露的补偿性排泄反应；这种调节的长期效果以及体外类器官模型与体内小鼠模型之间的不一致性需要进一步研究。值得注意的是，使用热解气相色谱/质谱（Py-GC/MS）、激光直接红外光谱（LD-IR）和扫描电子显微镜（SEM）的多模态检测技术证实了MPs在人类胆囊组织和胆汁中的普遍存在：PE是最丰富的聚合物（胆囊组织中为13.2微克/克，胆汁中为12.9微克/克），同时检测到PVC和聚酰胺66（PA66）；颗粒大小主要为20–50微米（Wang等人，2025年9月16日）。另一项研究使用SEM结合拉曼光谱分析了30人的胆汁样本，10个样本中有24个检测到塑料颗粒（33.3%），这些颗粒被鉴定为7种类型，大小从100纳米到10微米不等。关键的是，检测到塑料的胆囊组织均表现出明显的上皮增生和中性粒细胞浸润（Shao等人，2024年8月）。这些研究提供了关键临床证据，表明MPs可能靶向肝胆系统，暗示胆囊可能作为MPs局部病理效应的储存库，而胆汁可能是其作用的媒介。

4.3.2. 肠-肝轴
肠-肝轴在维持胆汁酸稳态中起着重要作用（图5）。核心机制在于肠道微生物群介导的胆汁酸转化以及肠道FXR/FGF19/FGF15（啮齿动物类似物）/FGFR4通路调控（Fleishman和Kumar，2024年）。临床前研究表明，MPs通过破坏肠-肝轴来引发CLD，主要通过破坏肠道微生物群稳态、损害胆汁酸运输和损伤肠道黏膜屏障。某些益生菌（例如乳酸杆菌）产生胆盐水解酶（BSH）以减少结合型胆汁酸，促进胆汁酸的排泄。同时，它们激活肠道FXR/FGF15通路，抑制肝CYP7A1并减少胆汁酸合成，从而预防CLD（Yu等人，2023年；Wu等人，2024年）。然而，大量动物模型证据表明，MPs会强烈破坏肠道微生物群的组成和功能，减少有益菌（如乳酸杆菌、Bacteroides和Prevotella）的数量，同时增加有害菌（如Escherichia-Shigella）的数量，伴随血清和肝脏中TBA的升高（Jiang等人，2021年9月1日）。PS与CIP的长期共同暴露（90天）特别会减少Alloprevotella和Alistipes等有益菌的数量（Hou等人，2025年5月）。虽然这些发现令人担忧，但它们依赖于高浓度的PS-MPs，其在环境现实暴露水平下的存在仍有待验证。长期（6周）暴露于PS-MPs会显著减少有益菌的数量，包括Bifidobacterium和Akkermansia，抑制结合型胆汁酸的解轭，并导致结肠中结合型胆汁酸的积累（Chen等人，2025年8月6日）。然而，该研究中使用的颗粒大小（10微米）可能不能完全反映人类暴露情况，因为较小的NPs可能带来更大的生物分布风险。此外，PS-MPs通过激活肠道FXR/FGF15通路抑制肝CYP7A1表达，进一步破坏小鼠的胆汁酸合成和稳态（Wen等人，2024年1月30日）。这些发现表明，MPs可能通过减少产生BSH的益生菌和损害FXR/FGF15/FGFR4信号通路来引发CLD。Li等人将小鼠暴露于70纳米PS-NPs 50微克/千克6周后，发现PS-NPs在肠道中吸附胆汁酸形成“代谢晕”，并通过肠上皮细胞表面的顶侧钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）高效穿透肠道屏障（约59.4%在3小时内进入肝脏），随后被肝细胞捕获并通过胆道系统排出。由于雄性小鼠的肠道上皮中ASBT表达显著高于雌性小鼠，PS-NPs在雄性小鼠肝脏中积累更多，导致肠道胆汁酸水平升高，对代谢紊乱和结肠损伤更敏感；此外，PS-NPs对肝脏的影响与胆汁酸类型有关（DCA对MPs的吸附能力更强于胆酸（CA）（Li等人，2026年1月22日）。然而，这项研究使用的是未经处理的PS-NPs，没有考虑MPs在环境中的化学和物理老化过程，这可能导致对其毒性的低估。多环芳烃（MPs）可能诱发胆汁淤积性 liver 疾病。MPs 促进初级胆汁酸（BAs）的合成，抑制胆汁酸转运蛋白的功能，阻碍胆汁酸的排出，并破坏肠道-肝脏轴的稳态，最终导致肝内胆汁淤积和肝脏损伤。缩写：CYP27A1，细胞色素 P450 27A1；FGF15/FGF19，成纤维细胞生长因子 15/19；FGFR4，成纤维细胞生长因子受体 4；FXR，法尼索胺 X 受体；JNK，c-Jun N-末端激酶。

肠道黏膜屏障的完整性至关重要：屏障损伤会导致胆汁酸的重吸收异常，加剧肝内炎症。在小鼠模型中，多环芳烃通过激活 NOD 类受体含吡啶结构域 3（NLRP3）炎症小体来破坏肠道屏障，从而加重胆汁淤积性 liver 疾病（Li 等，2025 年 3 月 1 日）。

4.4. 肝癌和促肿瘤潜力
当前的流行病学研究提供了 MPs 与肝癌之间潜在联系的初步线索，但证据主要是间接的。一项研究筛选了 34 项关于 MPs 暴露的职业健康研究，发现 PVC 暴露会触发工人的特定肝脏毒性，显著增加肝血管肉瘤和肝细胞癌等肝癌的发病率和死亡率，同时增加肝硬化的风险（Zarus 等，2023 年 12 月）。尽管这一发现表明 MPs 可能存在潜在风险，但现有证据主要表明它们可能发挥间接调节作用或对肿瘤发生具有“促进作用”，而不是通过诱导基因突变直接导致“致癌”。

临床前研究表明，MPs 可能主要通过诱导癌前分子变化来重塑有利于肿瘤发生的微环境（表 4 和图 6）。在体外暴露模型中，50 nm 的多环芳烃纳米颗粒（PS-NPs）上调干细胞标记物，通过诱导上皮间质转化（EMT）增强细胞侵袭性，并提高促肿瘤 miRNAs（如 miR-21）的水平（Barguilla 等，2022 年 9 月）。然而，水生模型与人类之间的生理差异限制了这些发现的临床转化。在代谢水平上，Wang 等人研究了 50 nm 正电荷修饰的 PS-NPs（pPS-NPs）在 0.05–1 μg/mL（水中暴露）对斑马鱼的影响；暴露 72 小时后可以破坏 PCK1 的结构，使细胞代谢转向有利于恶性增殖的“有氧糖酵解”模式，并上调原癌基因（如 kras 和 c-jun）的表达（Wang 等，2025 年 2 月 18 日）。虽然实验室模型证实了这些促肿瘤级联反应，但由于缺乏来自临床活检的直接组织学证据，其对人体健康评估的转化价值仍然有限。

表 4. 研究物种摘要，包括 MPs 大小、类型、剂量、暴露途径、暴露时间以及 MPs 可能诱发肝癌的机制。

### 药物
- **物种** | **MPs 大小及类型** | **MPs 剂量及暴露** | **暴露时间** | **机制** |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 鼠胚成纤维细胞 | 50 nm (PS) | 25 μg/mL | 24, 48, 72 小时 | ↑ 迁移，↑ 侵袭，↑ Slug，↓ Zeb1，↑ Snail，↓ Keap，↑ Nrf2，↑ Gstp-1，↑ miR-21，↑ miR-23a，↓ miR-34a，↑ 干细胞特性，↑ 肿瘤球大小，↑ Nanog，↑ Oct3/4 | (Barguilla 等，2022 年 9 月) |
| 雄性 C57BL/6 J 小鼠 | 5 μm (PS) | 1 μg/mL (饮用水) | 8 周 | ↑ 死亡率，↑ ALT，↑ AST，↑ 肝坏死，↑ CD8+T 细胞浸润，↑ p53，↑ p21，↑ TNF-α，↑ iNOS，↑ SALL2 | (Huang 等，2024 年 11 月) |
| 野生型斑马鱼；转基因斑马鱼；HepG2 细胞；L02 细胞 | 50 nm (PS) | 斑马鱼：0.05–1 μg/mL (水中暴露)；细胞：1–5 μg/mL | 72 小时；细胞：24–48 小时 | PCK1 酶破坏，糖酵解相关基因激活，肿瘤生长增加，HepG2 细胞活力增加，kras 上升，c-jun 上升，p53 下降 | (Wang 等，2025 年 2 月 18 日) |
| 青少年草鱼 | 80 nm (PS) | 20, 200, 2000 μg/L (水中暴露) | 7 天 | 与 Tc 共同暴露后：氧化应激增加，炎症增加，MMP2 和 MMP9 上升，肠道屏障受损 | (Liu 等，2022 年 1 月 10 日) |

此外，在特定病理环境下或共暴露情况下，MPs 的风险可能会加剧；例如，在小鼠肝感染模型中，MPs 通过激活 SALL2 轴诱导肿瘤样病变（Huang 等，2024 年 11 月）。草鱼与四环素（Tc）共暴露 7 天会显著诱导与人类 HCC 中 B 细胞和 CD8+ T 细胞浸润相关的基因（基质金属蛋白酶 2/9 (MMP2/9)）过表达。这表明 MPs 可通过重塑肿瘤免疫微环境来驱动恶性转化（Liu 等，2022 年 1 月 10 日）。总之，尽管实验数据揭示了 MPs 的多种潜在促肿瘤活性，但在环境相关暴露水平下建立 MPs 与肝癌之间的直接因果关系需要通过更长期的暴露研究和临床证据来进一步阐明。

### 干预策略
根据前几节系统阐明的 MPs 的肝脏毒代动力学和毒理学机制，本节将干预措施分为三类核心策略（图 7）：阻断肠道吸收；促进胆汁清除；以及针对病理障碍。

#### 阻断肠道吸收
鉴于 MPs 的肝毒性在很大程度上依赖于肠道-肝脏轴的破坏，旨在修复肠道屏障的干预措施不仅能够阻止 MPs 的吸收，还能在源头上拦截促炎信号向肝脏的传递。在研究 MPs 和二(2-乙基己基) 酞酸 (DEHP) 对小鼠造成的肠道-肝脏轴损伤的干预研究中，Lactobacillus plantarum P101 显著增加了 Akkermansiaceae 的数量，并恢复了产生短链脂肪酸 (SCFAs) 的细菌（如 Lachnospiraceae），纠正了厚壁菌门/Bacteroidota 的比例。这些微生物群调节效应进一步修复了肠道屏障，减少了 MPs、DEHP 和脂多糖 (LPS) 向肝脏的转移，减轻了肝脏氧化应激和炎症（Guo 等，2025 年 1 月 3 日）。同样，Lactobacillus plantarum ZP-6 直接吸附 PS-NPs 并促进其粪便排泄，使小鼠体内的 PS-NPs 积累减少了 60–80%。该菌株还上调黏蛋白 2 (Muc2) 和紧密连接蛋白，减少了肠道通透性，并抑制了肝脏 IL-1β 和 TNF-α 的表达，从而减轻了肝脏损伤（Zhao 等，2025 年）。

#### 促进胆汁清除
胆汁排泄是外来颗粒的主要肝脏清除途径。熊去氧胆酸 (UDCA) 通过上调 BSEP 和 MRP2，促进 PS-MPs 排入胆汁，减少肝脏中的积累，从而减轻 MPs 诱导的肝细胞凋亡和代谢失调（Li 等，2024 年 12 月）。这一发现为通过增强 MPs 的排泄来减少体内积累提供了新的思路（图 7）。然而，目前缺乏探索其他促进 MPs 肝脏排泄途径的研究，这值得在未来研究中进一步探讨。

#### 针对 MPs 诱导的肝脏损伤的病理链接
#### 5.3.1 天然化合物的多靶保护作用
氧化应激和炎症信号的协同激活是 MPs 诱导的肝毒性的核心驱动机制，多种天然活性物质通过靶向 Nrf2/HO-1 抗氧化轴和 NF-κB 炎症途径发挥保护作用。多项小鼠研究表明， maltol、硫化氢钠 (NaHS) 和甜菜碱均能激活 Nrf2 途径，恢复氧化还原稳态，并通过不同机制拮抗 MPs 诱导的肝毒性：增强自噬通量（Liang 等，2024 年 7 月 24 日），促进 Nrf2 核转移以上调 HO-1/NQO1（Li 等，2021 年 1 月 15 日），以及促进谷胱甘肽 (GSH) 合成同时抑制 NF-κB/TNF-α 信号（Kamel 等，2024 年 12 月），表明 Nrf2 途径可能是天然化合物对抗 MPs 诱导的肝脏损伤的共同靶点。然而，上述研究中使用的剂量（100–200 mg/kg）超过了环境暴露水平，偏离了实际情况。

#### 调节脂质代谢
二十二碳六烯酸-磷脂酰丝氨酸 (DHA-PS) 通过激活 SIRT1-AMPK-PPARα 通路恢复小鼠的脂质稳态，同时降低血清 ALT 和 AST 水平（Zhang 等，2024 年 12 月）。2800 IU/kg 维生素 D 在转录水平上抑制脂生成基因（如 SREBP1, DGAT1b），并显著上调脂肪酸 β-氧化基因 CPT1（最多提高 470%），有效缓解斑马鱼中的 PS-NPs 诱导的肝脂肪变性（Li 等，2023 年 12 月）。表没食子酸 (EGCG) 和 delphinidin 代表了针对 MPs 毒性的整体干预策略：前者通过抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 途径提供全面的肝脏纤维化和代谢紊乱保护；后者通过下调 cAMP/PPAR 信号和纠正由菌群失调驱动的异常来缓解胆固醇和胆汁酸失衡（Zhao 等，2024 年 3 月 26 日）。

#### 抗氧化剂
褪黑素在两种不同的暴露场景下表现出多靶肝脏保护作用：在同时暴露于 MPs 和肝缺血再灌注损伤 (IRI) 的成年大鼠中，褪黑素全面抑制 NF-κB/IL-18 通路，稳定细胞骨架，并调节异常的自噬通量（Missawi 等，2023 年 2 月 20 日）；在母体暴露于高脂饮食和 PS-MPs 的后代小鼠中，产前补充褪黑素显著减少肝脏脂质积累，降低 MDA 水平，恢复 GPX1 活性，抑制肝细胞凋亡，并通过下调 SREBP1 恢复脂质稳态（Chen 等，2025 年 6 月）。

#### 益生菌
除了第 5.1 节描述的针对肠道-肝脏轴的策略外，益生菌还直接调节肝脏病理信号。商业复合益生菌 AquaStar? Growout 在连续暴露 2 周后，通过多种机制有效保护尼罗罗非鱼免受 MPs 诱导的肝脏损伤：恢复抗氧化剂 GSH 的活性，抑制 TNF-α 的转录，清除 ROS，并抑制 MAPK 通路中的 p38、ERK 和 JNK 的磷酸化水平（Dong 等，2022 年 11 月）。

#### 未来展望
为了填补关于 MPs 与肝脏疾病之间关联的关键知识空白，未来的研究必须优先考虑以下方向：
- 建立标准化的暴露评估方法：准确量化和检测 MPs 是基于人群研究的基础。然而，目前人体内 MPs 的临床检测缺乏标准化协议。研究方法上的差异导致比较性较差，限制了关于微塑料（MPs）对健康影响的结论的可靠性。因此，建立高效、可重复的血液和组织样本采样、储存、预处理、检测和质量控制程序至关重要。这将有助于准确关联个体暴露水平与肝脏疾病的发生、进展和预后。未来的研究应积极整合多模式高分辨率分析技术，如Py-GC/MS、LD-IR、μ-FTIR和SEM。尽管这些技术已被用于评估胎盘（Wang等人，2025年4月1日）和痰液样本（Huang等人，2022年2月15日）中的暴露负荷，并证实了微塑料在胆囊组织和胆汁中的存在（Wang等人，2025年9月16日），但仍存在局限性。例如，LD-IR的检测限（约20 μm）可能导致纳米级颗粒被忽略，从而低估了实际的暴露负担。除了传统的微塑料表征方法、生化标志物和基因表达指数外，我们还建议结合多组学（转录组学、代谢组学）、机器学习和纳米技术等先进技术。这些工具将有助于从分子水平阐明微塑料的毒性机制，并识别更可靠的体内暴露指标和潜在治疗靶点。

6.2 深化基于人群的流行病学研究
目前关于微塑料的人类证据主要集中在小样本的横断面调查上，这些研究只能提出关联性的假设，难以揭示暴露积累的动力学、时间效应或微塑料与疾病严重程度/预后之间的关系。未来的研究应转向大规模、设计严谨的纵向队列研究，以明确暴露与结果之间的时间序列关系，并加强因果推断。同时，应开展以患者为中心的长期临床研究，以评估微塑料对严重结果（如肝恶性肿瘤）的实际影响。应优先关注高暴露群体（例如，生活在塑料污染严重地区的居民、工业工人以及经常食用外卖食品的人），系统地跟踪他们的环境暴露和疾病发病率。还需要进行病例对照研究，比较肿瘤与相邻正常肝组织中的颗粒负荷，以评估高暴露负荷对疾病进展和治疗反应的影响。值得注意的是，虽然最近的研究表明微塑料可在某些心血管病变中累积，并可能与不良事件相关，但关于食物中的微塑料在肠道吸收后主要在肝脏中的代谢和累积的临床证据仍然相对不足，因此这类研究非常必要（表6）。

表6. 人类肝胆相关生物样本中微塑料检测研究的总结，包括样本类型、检测方法、聚合物类型、颗粒形状和大小、颗粒数量以及质量浓度，以证明微塑料在人体肝胆系统中的污染情况。
| 样本类型 | 样本数量 | 检测方法 | 聚合物类型 | 聚合物形状和大小 | 颗粒数量 | 质量浓度 | 参考文献 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 胆汁 | 30 | SEM、拉曼光谱 | PS、PP、PET、PVC、PE、PA | 颗粒、絮状物、纤维状；100 nm-10 μm | 24 | (Shao等人，2024年8月) |
| 胆结石（胆囊切除术患者，男性=8，女性=8） | LD-IR、Py-GC/MS | PS、PE、PP、PET、EVA | 不规则颗粒、球形微球；0–30 μm | LDIR：平均12.69颗粒/g；Py-GC/MS：平均14.56 mg/kg | (Zhang等人，2024年4月5日) |
| 肝脏（男性=8） | 拉曼成像 | PS、PVC | 颗粒、团块；5.13 ± 2.19 μm | 116 | 5.28 ± 23.94颗粒/g | (Cao等人，2026年1月5日) |
| 肝脏（6例肝硬化，5例非肝硬化） | 尼罗红染色-荧光显微镜、μRaman光谱 | PS、PVC、PET、PMMA、POM、PP | 颗粒；4–30 μm（中位数9.8 μm） | 10 | 20.3–11.9颗粒/g | (Horvatits等人，2022年7月11日) |
| 胆囊、胆汁 | 23名患者（15例胆结石，8例胆囊息肉；23份胆囊样本和23份胆汁样本） | Py-GC/MS、LD-IR光谱、SEM | PE、PVC、PP、ABS、EVA、PET、BR、SBS、SIS、PIB | 颗粒、纤维状；20–50 μm（71.2%） | 胆囊：51.8颗粒/g；胆汁：118颗粒/g | (Wang等人，2025年9月16日) |

6.3 优化毒理学暴露设计
综述发现，实验研究很少探讨不同类型塑料对肝脏的影响。相反，由于其易获得性和明确的性质，PS颗粒在实验模型中被广泛使用，但这未能反映现实暴露中存在的多种聚合物组成（Bridgeman等人，2025年6月15日）。后续研究应减少对PS的过度依赖，纳入在人体中检测率较高的聚合物类型（例如PA66、PVC）（J等人，2025年8月；Shen等人，2024年3月1日），并系统地比较各种材料和表面特性的毒性差异，以提高风险评估的价值。此外，尽管体外和动物研究表明微塑料可能具有潜在的肝毒性，但实验条件与实际人体暴露之间存在显著差距。实验剂量通常过高。例如，常见的实验剂量（25–200 μg/mL）远高于测量得到的人体血液水平（1.6–4.65 μg/mL），且暴露周期通常较短（Leslie等人，2022年5月；Leonard等人，2024年6月）。这种关于聚合物类型、剂量和暴露时间的现实与实验之间的脱节导致了不同研究中报告的毒理学机制（如氧化应激、炎症和代谢紊乱）表面上的一致性。未来的研究应优先使用与环境相关的剂量进行慢性暴露模型研究，以避免高剂量、短期暴露引起的实验偏差，并进一步探讨更广泛的物理化学属性（如类型、大小、表面电荷和老化状态）对肝毒性的影响。此外，暴露模型必须考虑特定的生理或病理状态（如妊娠、糖尿病），因为这些条件可能显著改变肝脏对微塑料引起的葡萄糖和脂质代谢紊乱及肝毒性的敏感性，从而影响易感人群的风险分层（Li等人，2024年2月；Chen等人，2025年11月15日）。

6.4 系统解析微塑料的毒代动力学和协同毒性
关于微塑料在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）及其关键毒理学决定因素，仍存在重大知识空白。尽管在肝胆系统中检测到了颗粒，但关于其内部迁移途径、富集模式以及触发器官损害的“阈值浓度”的系统证据仍然缺乏。未来的研究必须明确影响吸收、分布和滞留的关键物理化学特性，并建立可靠的剂量-反应关系，以识别最具危害性的微塑料类型和暴露剂量。此外，微塑料不仅作为物理刺激物，还充当环境“特洛伊木马”，它们可以作为重金属和持久性有机污染物的载体，将吸附的污染物“传递”到肝脏并促进其积累，从而导致加性或协同性肝毒性。未来的研究应从“单一暴露”维度转向“组合暴露”维度，以阐明微塑料-污染物复合体的形成、其内部运输和肝脏沉积机制，以及它们在炎症、氧化应激和代谢紊乱等关键途径中的协同效应。

6.5 促进多学科合作
应对微塑料带来的全球健康挑战迫切需要环境科学、毒理学、临床肝病学和分析化学领域的深入跨学科和跨国合作。采用统一方法和先进检测技术的大规模研究将在准确评估微塑料对肝胆系统的潜在风险和提高证据的可比性方面发挥关键作用。

总之，虽然现有研究表明微塑料可能与不良肝脏健康结果有关，但确定因果关系依赖于标准化评估和高质量的队列研究。从公共卫生的角度来看，减少来源和控制排放是降低风险的关键。各国必须继续完善塑料限制政策，减少无监管的塑料排放；临床领域应通过优化设备材料和标准化程序来减少医源性颗粒释放；个人应减少一次性塑料的使用，限制过度包装食品的摄入，并使用环保替代品以降低日常暴露。

cRediT作者贡献声明
王海瑞：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法论，调查，概念化。
李家成：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，调查，数据管理，概念化。
常志辉：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，验证，监督，资金获取。
肖云：撰写——初稿，调查，数据管理，概念化。
赵鑫：撰写——审阅与编辑，可视化，方法论。