《Epilepsy & Behavior》：Hippocampal interictal spikes disrupt theta-band hippocampal-frontal eye field connectivity: fixation skewness as an indicator of transient network instability
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田子伟|黄莎|刘定阳|杨志quan|李苏珊|胡炳亮|冯丽|王全中国科学院西安光学精密机械研究所，中国西安710119摘要目的：海马区发作间期癫痫样放电（IEDs）可能会引起短暂的视觉工作记忆（VWM）障碍，但IEDs对VWM网络的影响仍不清楚。由于VWM依赖于海马区（HP）中的记
田子伟|黄莎|刘定阳|杨志quan|李苏珊|胡炳亮|冯丽|王全
中国科学院西安光学精密机械研究所，中国西安710119
摘要
目的：海马区发作间期癫痫样放电（IEDs）可能会引起短暂的视觉工作记忆（VWM）障碍，但IEDs对VWM网络的影响仍不清楚。由于VWM依赖于海马区（HP）中的记忆表征与前额眼区（FEF）控制的视觉探索之间的动态协调，我们测试了海马区IEDs是否破坏了这一电路的功能连接性，以及这种破坏是否体现在改变的注视模式中，从而为短暂的网络功能障碍提供了行为学证据。
方法：7名具有海马区IEDs的癫痫患者和14名健康对照组进行了带有眼动追踪的VWM任务。在患者中，同时记录了海马区和前额眼区的脑电图（iEEG）。我们量化了IEGs相关海马区-前额眼区功能连接性的变化，并检查了IEGs相关时间窗口内的注视指标及其与IED次数和任务表现的关系。
结果：海马区IEDs后，海马区与前额眼区的theta波段双向连接性暂时降低。在行为上，尽管IED期间的平均注视持续时间有所增加，但最显著的变化是注视持续时间分布的明显右偏。关键的是，在所有患者中，注视持续时间分布的偏度与前额眼区到海马区的theta波段连接性和海马区IED次数呈强正相关。
结论：海马区IEDs破坏了海马区-前额眼区电路的功能协调，导致处理中断，表现为注视分布的偏斜。本研究为使用眼动追踪作为非侵入性工具来监测癫痫患者中与海马区-前额眼区电路中断相关的短暂认知障碍提供了神经生理学和行为学基础。
引言
发作间期癫痫样放电（IEDs）不构成临床癫痫发作，但有大量证据表明它们可以在清醒状态下引起短暂的认知障碍（TCI），表现为任务准确性或反应速度的短暂下降[1]、[2]、[3]、[4]。由于海马区在记忆中的核心作用，起源于海马区的IEDs受到了特别关注。在海马区IED期间，高幅度的异常放电会导致神经元过度同步并抑制对记忆至关重要的高频振荡，从而短暂中断正在进行的认知处理[5]。这通常会伴随着持续几百毫秒到大约一秒的抑制期，在此期间海马区神经元会变得超极化，并可能表现出与新皮层的功能通信受损[6]、[7]、[8]、[9]。此外，越来越多的证据表明，与IED相关的网络改变可能在放电开始之前就已经出现，反映了癫痫电路的渐进性不稳定[10]、[11]、[12]。这种短暂中断的反复发生不仅可能导致瞬间的记忆中断，还可能导致随时间累积和渐进性的记忆损害[13]。然而，一个重要的临床瓶颈仍然存在：IEDs的间歇性和不可预测性使得没有电生理学（EEG）检测就难以量化其实时影响。因此，确定一个非侵入性的、高时间分辨率的行为标记对于将这些短暂的认知改变与临床不稳定联系起来至关重要。
已有广泛报告指出，海马区IEDs会导致短暂的工作记忆障碍，包括视觉工作记忆（VWM）[4]、[14]、[15]。VWM使个体能够在短时间内暂时维持和操作视觉信息。这一过程超出了简单的感官保留，需要整合和更新多个视觉元素之间的关系[16]。在工作记忆模型中，海马区（HP）被提出是情景缓冲区的关键结构，支持将不同特征绑定成连贯的临时记忆表征并提高其准确性[17]、[18]、[19]。最近的证据表明，在高认知需求下，海马区神经元有助于VWM任务中的记忆编码、维持和检索[17]、[20]。尽管如此，海马区IEDs如何干扰VWM，以及这种干扰是否可以通过短暂的行为波动来检测，仍然不清楚。
重要的是，有效的VWM表现不仅取决于海马区内部的表征，还取决于积极的视觉探索。通过眼球运动，视觉探索主动从环境中采样信息，并决定哪些内容可以进入记忆[21]。反过来，记忆表征通过影响后续注视目标的选择来指导和优化视觉探索[22]。视觉探索和记忆表征之间的这种双向互动有助于确保VWM的内容与当前的任务需求和环境限制保持一致[23]。前额眼区（FEF）是控制视觉探索的关键区域，通过密集的多突触通路与海马区相连[24]。功能性MRI研究进一步显示，在视觉记忆任务中，海马区与前额眼区之间存在显著的功能交互[25]。因此，海马区-前额眼区电路被认为是协调记忆表征和视觉探索的关键神经通路，从而支持视觉记忆[26]、[27]。鉴于海马区IEDs可以干扰局部神经活动及其与新皮层的通信，一个重要的未解问题是海马区IEDs是否伴随着这一海马区-前额眼区电路内功能的短暂改变。解决这个问题对于理解与IEDs相关的VWM障碍至关重要。
如果海马区IEDs伴随着海马区-前额眼区电路的干扰，这些变化可能在宏观行为中留下可观察的痕迹。眼动行为作为认知处理的敏感标志，已被证明可以反映海马区的记忆状态。例如，海马区的theta振荡与注视次数[28]、扫视行为[29]、[30]以及重新注视模式[27]、[31]有关。在本研究中，我们关注的是每次注视的持续时间。这一指标实时反映了当前注视时的处理深度和认知负荷，因为较长的注视通常发生在信息处理被中断或需要更大认知努力的情况下[32]、[33]、[34]。重要的是，注视持续时间变化的时间尺度（几百毫秒）与海马区IED及其随后的抑制期非常吻合。这表明注视持续时间的短暂波动有可能反映IEGs对海马区-前额眼区电路的影响。
在这里，我们假设海马区IEDs会伴随着海马区-前额眼区功能交互的短暂变化，而这些电路层面的波动会反映在注视持续时间的相应变化中。为了验证这一假设，我们从7名耐药性癫痫患者那里收集了同时进行的眼动追踪数据和脑电图（iEEG）数据。这些患者表现出频繁的海马区IEDs，而前额眼区未检测到IEDs。此外，还从14名执行相同任务的健康参与者那里获得了眼动追踪数据，以提供行为基线。通过系统地分析IEDs对海马区-前额眼区功能连接性的影响以及IEDs前后注视持续时间的变化，本研究旨在确定海马区IEDs是否破坏了海马区-前额眼区电路，以及这种电路层面的功能障碍是否对应于可测量的眼动行为变化。这种方法提供了新的神经行为学证据，将短暂的海马区IEDs与瞬间的工作记忆障碍联系起来。
章节摘录
参与者
在测试之前，所有受试者都了解了研究的目的并签署了书面同意书。本研究得到了中南大学湘雅医院医学伦理委员会的批准（批准编号：202004081）。所有程序均严格遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。在整个研究过程中，确保了所有参与者的保密性和安全性。
中南大学湘雅医院提供了癫痫患者的数据
癫痫患者表现出工作记忆受损
7名癫痫患者（表1）和14名健康对照组参加了视觉工作记忆任务（图1A）。两组在性别分布（Fisher精确检验，p = 0.159）、年龄（Wilcoxon秩和检验，p = 0.851，|r| = 0.050）和教育年限（Wilcoxon秩和检验，p = 0.359，|r| = 0.240）方面没有显著差异。
与对照组相比，癫痫患者在工作记忆表现上存在显著障碍（图1B）。
讨论
本研究结合了同时进行的脑电图（iEEG）和眼动追踪，以表征海马区IEDs对海马区-前额眼区电路及相关眼动行为的影响。我们发现，海马区IEDs在与IEDs相关的预IED和后IED期间，海马区-前额眼区的theta波段连接性降低。这些电路层面的变化还体现在注视持续时间分布的偏度显著增加上。
结论
本研究提供了电生理学和眼动学的证据，表明海马区IEDs相关的中断伴随着海马区-前额眼区电路功能的降低以及注视持续时间分布的右偏。注视偏度与前额眼区到海马区的theta波段连接性和个体IED负担相关，将电路层面的变化与短暂的视觉行为改变联系起来。考虑到脑电图样本量的限制
作者贡献声明
田子伟：撰写——原始草稿、可视化、研究、正式分析、概念化、撰写——审稿与编辑。黄莎：撰写——审稿与编辑、验证、数据管理、概念化。刘定阳：可视化、资源管理、数据管理。杨志quan：可视化、资源管理、数据管理。李苏珊：可视化、资源管理、数据管理。胡炳亮：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理。冯丽：撰写——审稿与
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者特别感谢湘雅医院的 patient volunteers。本研究得到了国家自然科学基金（82571656、82271503、以及82301649）、国家重点研发计划（2022YFC2503804）、湖南省杰出青年学者基金（2025JJ20076）、湖南省自然科学基金（2023JJ30939 和 2023JJ30919）以及中国科学院的杰出人才项目的资助
