阿戈美拉汀与艾司西酞普兰在患有癫痫并伴有重度抑郁症的人群中的疗效比较：一项双盲随机对照试验

《Epilepsy & Behavior Reports》：Comparative efficacy of agomelatine and escitalopram in people with epilepsy and comorbid major depressive disorder: A double-blind randomized controlled trial

　　马里亚娜·费尔南德斯|克劳迪奥·利古里|弗朗西斯卡·阿文托|迭戈·隆巴尔迪|娜塔莉亚·曼弗雷迪|路易莎·玛丽|弗朗西斯卡·伊齐|亚历山德罗·卡斯特利|安德烈亚·帕加诺|乔瓦尼·迪·毛罗|安娜·特蕾莎·吉亚洛纳尔多|埃马努埃莱·切鲁利·伊雷利|卡洛·迪·博纳文图拉|安德烈亚·罗米吉|尼古拉·比亚焦·梅尔库里|法比奥·普拉奇迪
意大利罗马托尔韦尔加塔大学系统医学系

**摘要**
重度抑郁症（MDD）是癫痫患者中最常见的精神共病，但由于担心抗抑郁药对发作频率的影响，常常治疗不足。本研究评估了阿戈麦拉汀与艾司西酞普兰在癫痫患者（PwE）并存MDD的疗效，包括其对发作频率、睡眠、认知和生活质量（QoL）的影响。在这项双盲、随机、IV期研究中，共筛选了64名PwE并存MDD的患者，其中51名被随机分配到阿戈麦拉汀组（25毫克）或艾司西酞普兰组（10毫克）。评估指标包括贝克抑郁量表-II（BDI-II）、汉密尔顿抑郁评分量表（HDRS）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、埃普沃斯嗜睡量表（ESS）、癫痫生活质量量表-31、心理衰退测验以及发作频率。两组患者的抑郁评分没有显著差异，但两组均有所改善。在生活质量或认知表现方面，两组之间也没有显著差异。然而，只有艾司西酞普兰组的生活质量明显提高。经过多重比较校正后，阿戈麦拉汀组的语言记忆能力显著改善，而艾司西酞普兰组的认知变化不再具有显著性。两组在发作频率、PSQI或ESS评分上没有显著差异。不良反应均为轻度至中度（7.8％），未发生严重不良事件。

**结论**
阿戈麦拉汀和艾司西酞普兰均改善了PwE患者的抑郁症状，且没有加重发作频率、睡眠或日间警觉性。艾司西酞普兰在情绪和生活质量方面的益处更为一致，而在经过多重检验校正后，其认知效应不再显著。需要更大规模的研究来验证这些发现。

**1. 引言**
癫痫是一种慢性神经系统疾病，全球约有5000万人患病[1][2]，其特征是反复发作的无诱因性癫痫发作，常伴有精神共病。其中，重度抑郁症（MDD）最为常见[3]，在癫痫患者中的患病率为22.9–23.1%[4]。尽管MDD在癫痫患者中的患病率很高，但它常常被漏诊和的治疗不足[5][6][7][8]，从而导致生活质量显著下降[9]。癫痫与抑郁症之间的关系是双向且复杂的[10][11]，涉及心理和共同的神经生物学机制。癫痫的心理社会负担，包括污名、生活方式限制和长期压力，可能导致抑郁症状的出现。相反，共同的神经生物学通路（如血清素能、谷氨酸能和下丘脑-垂体-肾上腺轴）的紊乱，以及大脑结构和功能的改变，可能使个体易患癫痫和抑郁症，这表明MDD可能先于或跟随癫痫发作[12]。

长期以来，人们误认为抗抑郁药会普遍降低癫痫发作阈值，这成为其在癫痫患者中使用的重大障碍[3]。然而，先前的研究表明，许多现代抗抑郁药（尤其是选择性血清素再摄取抑制剂SSRIs和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs）并不会显著增加癫痫发作风险，甚至可能具有神经保护作用[13][14]。其中，艾司西酞普兰作为在这一患者群体中应用广泛的SSRI，已被证明对管理MDD有效，尤其适用于癫痫患者，因为它与抗癫痫药物（ASMs）的相互作用潜力较低，因此是首选的一线治疗药物[15]。阿戈麦拉汀是另一种有前景的治疗MDD的选择，因为它具有独特的机制[16]。与SSRIs不同，阿戈麦拉汀通过激动MT1/MT2褪黑激素受体和拮抗5HT2C受体来发挥作用，可能有助于调节癫痫发作和改善睡眠[17][18][19][20][21]。虽然艾司西酞普兰在临床实践中被广泛使用，但阿戈麦拉汀与之在PwE中的比较效果尚不明确。本研究旨在评估和比较阿戈麦拉汀和艾司西酞普兰治疗PwE MDD的疗效和安全性，并额外评估发作频率、睡眠质量和认知表现。

**2. 方法**
2.1. 研究对象和设计
这项多中心、IV期、双盲、随机、平行组对照试验在意大利三个专业癫痫中心进行，旨在比较阿戈麦拉汀和艾司西酞普兰对PwE及并存MDD患者的抑郁症状、生活质量及发作频率的影响。符合条件的参与者为18岁及以上的成年人，确诊为局灶性或全面性癫痫，并伴有MDD（符合DSM-5标准，即同一2周内至少有五种抑郁症状，包括情绪低落或兴趣丧失[22]），贝克抑郁量表-II（BDI-II）评分大于13分。参与者须在入组前至少六个月接受稳定的抗癫痫药物治疗。排除标准包括除MDD以外的精神疾病史、既往使用抗抑郁药史、参与其他临床试验史，或无法遵守研究方案。此外，使用中枢神经系统活性药物（ASMs）以外的患者、过去12个月内有心理源性非癫痫发作或癫痫持续状态的患者，以及实验室检查异常（如肝酶水平超过正常上限三倍、血红蛋白<10 g/dL或白细胞计数<3500/mm3）的患者也不符合条件。参与者以1:1的比例随机分配到阿戈麦拉汀组或艾司西酞普兰组。为保持盲法，使用了外观相同的胶囊以确保参与者和研究者均不知晓治疗类型。研究共进行了五次随访，分别在治疗开始后的第0周（V0）、第4周（V1）、第12周（V3）和第24周（V4）进行。每次随访时评估抑郁症状、生活质量、睡眠质量、日间嗜睡情况及认知功能，并记录过去一个月的发作频率。阿戈麦拉汀每天晚上口服25毫克，艾司西酞普兰每天晚上口服10毫克。患者在整个研究期间保持初始剂量不变。该研究获得了罗马托尔韦尔加塔大学医院伦理委员会的批准（R.S. 191/17–192/17），并在欧盟临床试验注册平台EudraCT下注册（编号2017-000990-35）。所有患者均签署了书面知情同意书。

2.2. 评估方法
2.2.1. 自我报告问卷
贝克抑郁量表-II（BDI-II）[23][24]用于评估抑郁症状。该量表包含21个项目，每个项目有四个回答选项，总分越高表示症状越严重。总分分类如下：0–13分为轻度或无症状；14–19分为轻度抑郁；20–28分为中度抑郁；29–63分为重度抑郁。尽管这些临界值是为普通人群设定的，但研究已证实其适用于评估PwE患者的抑郁严重程度[25]。
汉密尔顿抑郁评分量表（HAM-D）[26][27]由临床医生使用，包含21个项目，每个项目针对特定的抑郁症状。通过结构化访谈进行评估，涵盖情绪、内疚感、自杀意念、睡眠障碍、食欲变化、注意力集中困难、精神运动兴奋等症状。每个症状的评分范围为0至4分，总分反映症状的严重程度。
癫痫生活质量量表-31（QOLIE-31）[28][29]为自我报告问卷，包含31个项目，评估癫痫患者的各种生活质量。问卷旨在捕捉患者对自己健康状态的个人体验和感知。回答采用李克特量表，反映特定症状和困难的频率或严重程度。不同领域的得分组合后得出总体生活质量指数，分数越高表示生活质量越好。
匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）[30][31]用于评估一个月内的睡眠质量和障碍。问卷包含19个项目，涵盖主观睡眠质量、入睡时间、睡眠持续时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能障碍等方面。每个项目的得分范围为0至3分，总分为0至21分，高于5分表示睡眠质量差。
埃普沃斯嗜睡量表（ESS）[32][33]用于评估日间过度嗜睡（EDS）。参与者采用4点量表（0–3）评估在八种不同情境下的嗜睡可能性。ESS总分为0至24分，10分及以上表示存在EDS。

2.2.2. 神经心理学评估
心理衰退测验（MDB）[34]用于评估多个认知领域的功能效率，包括语言和视觉空间能力、记忆、建构性实践、语言和逻辑演绎推理。该测验包含七个测试，分为语言处理和视觉空间处理两部分。
语言部分包括Rey 15词即时回忆和延迟回忆测试、语音流畅性测试和句子构建测试。Rey 15词即时回忆和延迟回忆测试评估学习和回忆能力；语音流畅性测试评估词汇-语义记忆的获取和表达能力。参与者需在限定时间内（每字母一分钟）生成以F、A、S开头的单词。句子构建测试通过组合两个给定单词（两次）和三个给定单词（三次）来评估句法组织能力。
视觉空间部分包括Raven色彩渐进矩阵测试、即时视觉记忆测试、自由绘图再现测试和程序绘图再现测试。Raven色彩渐进矩阵测试评估视觉空间领域的逻辑演绎智力；即时视觉记忆测试要求在延迟三秒后从四个选项中识别先前呈现的刺激图形；自由绘图再现测试要求通过自由绘图重现三个几何模型（星形、立方体和房屋）。

2.3. 统计分析
所有分析使用SPSS 26.0软件完成。计算基线特征的描述性统计量（计数和百分比），以及中心趋势指标（平均值和标准差或中位数和四分位数范围）。数据采用非参数检验方法进行分析。首先，使用Mann-Whitney U检验比较最终时间点（V4）时阿戈麦拉汀组和艾司西酞普兰组之间的差异；其次，使用Wilcoxon符号秩检验评估两组从基线（V1）到V4的变化；最后，使用Mann-Whitney U检验比较两组之间的治疗效果（V4-V1）。计算各结局变量的平均差异（V4 ? V1），以便进行组间治疗效果比较。为了考虑多重比较，每个治疗组和结果领域都使用了Benjamini-Hochberg误发现率（FDR）程序对p值进行了调整。校正后的统计显著性阈值设定为FDR调整后的p值<0.05。3.1. 样本描述在预筛选期间共评估了305名患者，主要是在门诊就诊时进行的。其中，根据研究的纳入和排除标准排除了241名患者，最终样本量为64名参与者。该样本包括33名女性（51.6%）和31名男性（48.4%，平均年龄为55.39岁，标准差=16.07岁）。64名患者接受了筛选，但有13名因未达到抑郁严重程度标准而被排除，他们的BDI-II得分低于纳入临界值。因此，有51名参与者被随机分配并开始治疗：25名患者被分配到阿戈美拉汀组，26名患者被分配到艾司西酞普兰组。在阿戈美拉汀组中，有5名患者（20%）退出了研究：2名因不良事件，2名个人选择退出，1名重新考虑参与。在艾司西酞普兰组中，退出率较高，有13名患者（50%）未能完成研究：1名因不良事件，8名个人选择退出，4名后来重新考虑并选择退出。图1展示了研究流程图，概述了参与者选择、参与者退出以及退出的原因。下载：下载高分辨率图片（500KB）下载：下载全尺寸图片图1. CONSORT图显示了参与者通过随机试验各个阶段的流程。在年龄或性别方面，治疗组之间没有观察到显著不平衡。表1按治疗组呈现了基线特征，如年龄、性别和临床特征。表1. 按治疗组划分的人口统计学和临床特征。空单元组阿戈美拉汀（n=25）艾司西酞普兰（n=26）平均值±标准差年龄（岁）55.7±14.559.6±12.3性别，n（%）男性10（40.0%）女性15（60.0%）男性13（50.0%）女性13（50.0%）癫痫发作年龄40.4±22.238.8±24.1癫痫持续时间（月）183.46±191.1249.53±238.3癫痫病因，n（%）结构性遗传性感染性未知15（60.0%）4（16.0%）0（0%）6（24.0%）15（57.7%）4（15.4%）1（3.8%）6（23.1%）癫痫类型，n（%）局灶性全面性局灶性和全面性20（76.0%）5（20.0%）1（4.0%）23（88.5%）3（11.5%）0（0.0%）发作类型，n（%）局灶性全面性20（80.0%）5（20.0%）23（88.5%）3（11.5%）ASMs方案，n（%）单药治疗多药治疗18（72.0%）7（28.0%）15（57.7%）11（42.3%）ASMs类型ESL1（4.0%）0（0.0%）LCM2（8.0%）2（7.7%）LEV9（36.0%）5（19.2%）CBZ0（0.0%）3（11.5%）LTG1（4.0%）0（0.0%）OXC1（4.0%）0（0.0%）PB0（0.0%）1（3.8%）TPM0（0.0%）1（3.8%）VPA4（16.0%）3（11.5%）LCM, PB1（4.0%）0（0.0%）LCM, TPM, VPA1（4.0%）0（0.0%）LEV, CBZ1（4.0%）0（0.0%）LEV, OXC, PB, CLB1（4.0%）0（0.0%）TPM, CBZ1（4.0%）0（0.0%）VPA, LCM1（4.0%）0（0.0%）VPA, LCM, BRV1（4.0%）0（0.0%）CBZ, VPA, PB0（0.0%）1（3.8%）CBZ, VPA, PHT0（0.0%）1（3.8%）LEV, PB0（0.0%）1（3.8%）LEV, PB, PHT0（0.0%）1（3.8%）LEV, VPA, PER0（0.0%）1（3.8%）LTG, LEV0（0.0%）1（3.8%）OXC, CLB0（0.0%）1（3.8%）OXC, LEV, CLB0（0.0%）1（3.8%）VPA, BRV0（0.0%）1（3.8%）VPA, CBZ0（0.0%）1（3.8%）VPA, PHT0（0.0%）N° of seizures at V0（基线）1.06±2.802.10±4.01N° of seizures at V4*0.33±0.771.04±2.36注：V0和V4时的发作频率指的是每次评估访问前的一个月内记录的发作次数。缩写：LEV，左乙拉西坦；LCM，拉考沙胺；VPA，丙戊酸；CBZ，卡马西平；PHT，苯妥英；PB，苯巴比妥；LTG，拉莫三嗪；ESL，艾司卡巴嗪醋酸酯；TPM，托吡酯；OXC，氧卡巴嗪；BRV，布瓦西坦；CLB，氯巴比妥；PER，珀拉马潘；ZNS，唑尼沙胺。*在V4时，阿戈美拉汀组N=20，艾司西酞普兰组N=13。在基线（V0；U=278.00，p=0.312）或随访（V4；U=126.0，p=0.874）时，两组之间的发作频率没有显著差异，随着时间的推移，发作频率的平均变化（U=116.00，p=0.624）也没有显著差异。3.2. 药物耐受性和安全性在研究期间，报告了4例中度不良事件，所有这些事件都导致了研究的立即终止。不良事件的总体发生率为7.8%。艾司西酞普兰组有1例不良事件（失眠），阿戈美拉汀组有3例不良事件（肿胀以及腹泻和红斑）。所有不良事件都被认为是与药物相关的，并在停止治疗后得到解决。没有报告严重不良事件。3.3. 抑郁症状结果考虑到主要终点，在随访时（V4；见表2）评估的BDI-II评分（p=0.472）和HDRS评分（p=0.149）方面，阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组之间没有显著差异。同样，当考虑从基线到V4的变化（delta）评分时，组间在抑郁症状减轻方面也没有显示出统计学上的显著差异。表2. 最终时间点（V4）阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组之间Mann–Whitney U检验的结果总结。V4时的测量指标阿戈美拉汀中位数（IQR）艾司西酞普兰中位数（IQR）BDI-II 13.50（7.50–23.50）11.00（7.00–17.00）110.000.472HDRS 10.00（7.00–14.00）6.00（4.00–12.00）85.500.149PSQI 7.50（4.50–10.00）7.50（5.00–13.00）75.500.832ESS 5.00（3.00–7.50）5.00（3.00–7.00）114.500.578RAVLT-I 45.00（39.50–55.50）48.00（40.00–54.00）130.001.000RAVLT-D 10.00（6.50–11.00）10.00（6.00–12.00）124.500.852语音流畅性 31.50（24.00–42.00）37.00（19.00–41.00）123.500.825句子构建 25.00（22.00–25.00）25.00（22.00–25.00）122.000.748瑞文渐进彩色矩阵 29.50（23.50–33.00）26.00（20.50–31.00）96.500.369即时视觉记忆 21.00（20.00–22.00）19.00（16.00–21.00）88.000.119自由手绘再现 10.00（9.00–12.00）11.00（9.00–11.00）121.000.749程序绘图再现 68.00（61.50–70.00）68.00（64.00–69.00）125.500.881缩写：BDI-II，贝克抑郁量表-II；HDRS，汉密尔顿抑郁评分量表；PSQI，匹兹堡睡眠质量指数；ESS，埃普沃思嗜睡量表；QOLIE-31，癫痫生活质量量表-31；RAVLT-I，雷声言语学习测试即时回忆；RAVLT-D，雷声言语学习测试延迟回忆；V4，最终评估。在组内分析中，两组患者的抑郁症状都随时间有所改善（表3）。在阿戈美拉汀组中，BDI-II评分从基线的19.0 [IQR 17.0–24.0] 下降到随访时的13.5 [IQR 7.5–23.5]，HDRS评分从14.0 [IQR 12.0–19.0] 下降到10.00 [IQR 7.0–14.0]；然而，经过FDR校正后，只有HDRS评分的降低仍然显著。在艾司西酞普兰组中，BDI-II评分从20.5 [IQR 16.0–25.0] 下降到11.00 [IQR 7.0–17.0]，HDRS评分从11.5 [IQR 9.0–14.0] 下降到6.00 [IQR 4.0–12.0]，两种改善在FDR校正后仍然显著。表3. 干预前（V1）和干预后（V4）的自报问卷描述性统计数据和Wilcoxon检验结果按组别划分。指标基线（V1）中位数（IQR）随访（V4）中位数（IQR）Wilcoxon检验调整后的p值阿戈美拉汀BDI-II 19.00（17.00–24.00）13.50（7.50–23.50）Z=?2.074，p=0.0380.095HDRS 14.00（12.00–19.00）10.00（7.00–14.00）Z=?2.703，p=0.0070.035PSQI 8.00（7.00–11.00）7.50（4.50–10.00）Z=?0.643，p=0.5200.650ESS 4.00（3.00–8.00）5.00（3.00–7.00）Z=?0.708，p=0.9380.938QOLIE-31 62.00（48.00–69.00）61.00（50.00–69.50）Z=?0.796，p=0.4260.650艾司西酞普兰BDI-II 20.50（16.00–25.00）11.00（7.00–17.00）Z=?2.834，p=0.0050.015HDRS 11.50（9.00–14.00）6.00（4.00–12.00）Z=?2.631，p=0.0090.015PSQI 9.00（6.50–11.00）7.50（5.00–13.00）Z=?1.175，p=0.2400.240ESS 7.00（2.00–8.00）5.00（3.00–7.00）Z=?1.425，p=0.1540.193QOLIE-31 52.00（46.50–62.00）61.00（55.00–75.00）Z=?2.654，p=0.0080.015缩写：BDI-II，贝克抑郁量表-II；HDRS，汉密尔顿抑郁评分量表；PSQI，匹兹堡睡眠质量指数；ESS，埃普沃思嗜睡量表；QOLIE-31，癫痫生活质量量表-31；V1，基线评估；V4，最终评估。3.4. 睡眠结果和生活质量关于睡眠指标，在最终时间点（V4；表2）阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组之间的睡眠质量没有显著差异（p=0.832）。同样，从基线到V4的组间比较也没有显示任何显著差异。在组内分析中（表3），两组的睡眠质量都有所改善，但未达到统计学显著性，阿戈美拉兰组的PSQI评分从8.00 [IQR 7.0–11.0] 下降到7.5 [IQR 4.5–10.0]；艾司西酞普兰组的PSQI评分从9.00 [IQR 6.5–11.0] 下降到7.50 [IQR 5.0–13.0]。同样，对于日间嗜睡（ESS），随访时也没有观察到组间差异（p=0.578），使用Mann-Whitney U检验评估的V4-V1组间差异也没有显著差异。组内变化也未能达到显著性，阿戈美拉兰组的ESS评分从基线的4.0 [IQR 3.0–8.0] 下降到随访时的5.0 [IQR 3.0]，而艾司西酞普兰组的ESS评分从7.0 [IQR 2.0–8.0] 下降到5.0 [IQR 3.0]。在最终时间点（V4；表2），阿戈美拉汀组和艾司西酞普兰组之间的生活质量也没有显著差异（p=0.429）。同样，QOLIE-31的变化评分的组间比较也没有达到统计学显著性。在组内变化中，从基线（V1）到V4，阿戈美拉兰组的QOLIE-31评分保持稳定，从62.0 [IQR 48.0–69.0] 下降到随访时的61.0 [IQR 50.0–69.5]，而艾司西酞普兰组从52.0 [IQR 46.5–62.0] 改善到61.0 [IQR 55.0–75.0]，这种改善在FDR校正后仍然显著。表3展示了干预前后的描述性统计数据以及按治疗组划分的自报问卷的Wilcoxon检验结果。3.5. 认知结果关于MDB测试（表2），在随访时（V4），两组在八项神经心理测试评分中都没有显著差异。由于这些癫痫类型可能与不同的认知特征和损伤模式相关，这种异质性可能导致神经心理学表现的差异。然而，由于样本量有限，无法按照癫痫类型进行分层分析。两种治疗方案引起的不良事件（失眠、红斑、肿胀和腹泻）发生率较低，总体耐受性良好。阿戈美拉汀最常见的副作用是肿胀、腹泻和红斑，而失眠则被报告为与艾司西酞普兰治疗相关的不良事件。这些结果与这两种药物当前的安全性概况相符[21],[36],[48],[49]。值得注意的是，这两种治疗均未增加癫痫发作的频率，这支持了先前关于这些抗抑郁药在癫痫患者中相对安全性的研究[13],[14]。

本研究存在一些需要解决的局限性。首先，尽管事先对样本量进行了估计，但实际招募的参与者数量可能限制了识别两种治疗之间差异的统计效力。尤其是艾司西酞普兰组的高退出率，可能反映了研究设计的复杂性以及无法调整药物治疗方案的情况，这导致难以全面了解患者的用药依从性和长期效果。此外，24周的研究时间可能不足以观察认知功能和癫痫发作频率的任何潜在延迟变化。未来的研究应包括更大规模、更长时间的随访，并使用客观的神经生理学测量方法。

尽管存在这些局限性，本研究仍为临床实践提供了关于青少年癫痫患者（PwE）重度抑郁症（MDD）管理的宝贵见解。阿戈美拉汀和艾司西酞普兰均显示出缓解抑郁症状的效果，且没有证据表明它们会加重癫痫发作或影响睡眠质量和日间警觉性，这证明了它们在该人群中的潜在用途。在校正多重检验后，认知方面的益处较为有限，阿戈美拉汀组仅在即时语言记忆方面表现出改善。这些发现可能有助于医生根据患者的具体需求选择合适的抗抑郁药物，同时保持患者的警觉性和睡眠质量。总体而言，本研究强调了将癫痫和抑郁症视为相互关联的疾病，需要采取综合治疗手段以改善整体治疗效果。

尽管治疗组间没有发现显著差异，但总体研究结果表明，艾司西酞普兰和阿戈美拉汀可能是安全的、可能对青少年癫痫患者的MDD有效的治疗方法，且不会加重癫痫发作。艾司西酞普兰在情绪指标和生活质量指标上的改善效果更为一致，而阿戈美拉汀似乎对特定领域的影响更为选择性且有限。然而，艾司西酞普兰组出乎意料的高退出率引发了关于用药依从性和耐受性的疑问，这些问题需要进一步探讨。为了更好地了解这些治疗对癫痫的长期影响，并确定阿戈美拉汀独特的药理特性是否能在癫痫治疗中提供特定益处，需要开展更多样本量更大、随访时间更长的研究。

**伦理声明**
本研究已获得罗马托尔维尔加塔大学医院伦理委员会的批准（R.S. 191/17-192/17；Eudract 2017-000990-35）。参与者为自愿参与，在入组前均提供了书面知情同意书。通过匿名化所有数据来保护患者隐私，数据存储符合欧洲通用数据保护条例（GDPR）的标准。所有作者确认手稿准确反映了研究设计、执行过程、分析结果及伦理考量。

**数据可用性声明**
数据可应相应作者的要求提供。

**作者贡献声明**
Mariana Fernandes：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿
Claudio Liguori：撰写——审稿与编辑，研究
Francesca Avvento：研究，数据管理
Diego Lombardi：研究
Natalia Manfredi：研究
Luisa Mari：研究
Francesca Izzi：研究
Alessandro Castelli：研究
Andrea Pagano：研究
Giovanni Di Mauro：研究
Anna Teresa Giallonardo：研究
Emanuele Cerulli Irelli：研究
Carlo Di Bonaventura：研究
Andrea Romigi：研究，概念构思
Nicola Biagio Mercuri：监督，资金筹措
Fabio Placidi：撰写——审稿与编辑，监督，资金筹措，概念构思

**资金支持**
本研究得到了意大利药品管理局（AIFA）对F.P.和N.B.M.的资助（项目编号：FARM12PW7R/A6）。