发作间期多通道短时电活动的临床应用：作为定位癫痫发作起源区的辅助生物标志物

《Epilepsy Research》：The Clinical Utility of Interictal Multi-channel Short-duration Bursts: A Supplemental Biomarker for Epileptogenic Zone Localization

　　##### 海堂 | 帕钠 | 林一聪 | 徐翠萍 | 杨东菊 | 杜家琳 | 王学渊 | 余涛 | 王玉萍
**首都医科大学宣武医院神经科，北京100053，中国**

**摘要**
目标：准确定位癫痫发作区（EZ）对癫痫手术至关重要，但通常依赖于发作期间的大脑内电图（iEEG），这需要大量资源，并且可能记录到非诊断性的数据。我们研究了发作间多通道短时爆发（IMSBs）——一种较少被研究的短暂节律活动——是否可以作为EZ定位的补充生物标志物，特别关注其起始通道的时空稳定性。

**方法**
我们回顾性地分析了12名耐药性局灶性癫痫患者的立体脑电图（SEEG）数据，这些患者随后成功进行了切除手术。使用小波变换和自动高频振荡（HFO）检测来表征和比较IMSBs和早期发作爆发（EIBs）的起始和传播模式。通过基于秩的指标（Spearman’s ρ￣S和Kendall’s W）定量评估了IMSBs起始定位的可重复性。还评估了这些电生理起始区域与手术切除区域之间的空间一致性。

**结果**
在66.7%（8/12）的患者中，引发IMSBs和EIBs的脑区与切除区域高度一致。定量分析显示，在大多数参与者中，IMSBs的起始具有可重复的时空顺序，进一步证明了其可靠性。在不一致的情况下，每种生物标志物都提供了独特的贡献：在一名患者中，IMSBs提供了明确的定位；最值得注意的是，在EIBs因快速传播而无法定位的情况下，IMSBs成功指导了手术。结合使用这两种生物标志物提高了定位的精度。

**结论**
IMSBs在电生理学上与EIBs表现出显著相似性，并且在起始模式上具有显著的时空一致性。这使它们成为EZ定位的一个可靠的、常常不可或缺的替代方法，尤其是在没有明确的发作数据时。IMSBs激活序列的可重复性强调了它们作为临床可行、网络级生物标志物的价值。

**引言**
癫痫是一种具有明确病理基础的慢性脑部疾病。患有这种疾病的人的死亡率是一般人群的2到3倍（Fisher等人，2017年；Leguia等人，2021年）。大约30%-35%的患者发展为耐药性局灶性癫痫，即使接受了适当的药物治疗，癫痫发作仍然持续存在（Ioannou等人，2022年）。对于这些患者来说，切除癫痫发作区（EZ）是实现无发作状态的最有效治疗干预（Meletti等人，2023年）。该手术的成功在很大程度上取决于术前对EZ的精确定位以及其传播路径的界定（Fan等人，2024年）。切除不完全可能导致术后癫痫控制不佳，因为遗漏了关键的致痫组织；而过度切除可能会通过侵犯重要脑区而导致新的永久性神经功能缺陷（Rosenfeld等人，2022年；Sanz-Garcia等人，2022年）。因此，准确的定位至关重要。当前的术前评估整合了临床半定量信息、先进的结构性和功能性神经影像学以及大脑内电图（iEEG）。其中，记录自发发作的iEEG（发作期iEEG）被广泛认为是定义发作起始区（SOZ）的金标准，SOZ是EZ的关键代理指标（Vlachos等人，2017年）。然而，这种方法存在重大实际挑战：它需要大量的医院资源，要求患者长时间配合侵入性监测，而且仍可能无法捕获足够数量的习惯性发作以进行明确分析（Perucca等人，Scheffer和Kiley，2018年）。相比之下，发作间数据更容易获得。发作间癫痫样放电（IEDs），包括尖波和短波，长期以来一直被用来识别刺激区。然而，它们的临床效用受到有限特异性的限制，因为IEDs常常超出计划的切除范围（Jobst和Cascino，2015年）。立体脑电图（SEEG）通过立体定向植入深度电极，提供了更优越的空间分辨率和信号保真度，适用于网络分析（Bartolomei等人，2016年；Hufnagel等人，2000年）。尽管如此，定量SEEG研究仅显示在局灶性新皮层癫痫中，发作间尖波与SOZ之间的空间重叠程度约为56%（Peng等人，2023年），这突显了需要更具体的发作间生物标志物的必要性。

高频振荡（HFOs），定义为超过80 Hz的短暂神经活动爆发，已成为癫痫发作组织的一个非常有前景的生物标志物（Peng等人，2025年）。HFOs分为涟漪（80-250 Hz）和快速涟漪（250-500 Hz），被认为反映了病理性的神经元同步性（Weiss等人，2015年）。重要的是，HFOs不仅在发作期间出现，也在发作间期出现。在发作期间，早期发作爆发（EIBs）通常表现为高频、高幅度的、定型活动，局限于电图开始的最初几秒内；其特征（包括HFOs）可以作为EZ的间接生物标志物（Yoo等人，2014年）。在发作间期，一个独特但相关的现象是发作间多通道短时爆发（IMSBs）。IMSBs是短暂（<10秒）、有节奏（>4 Hz）的发作，涉及多个脑区，被认为是癫痫病理和潜在结构异常的标志（Davis等人，2016年；Gaspard和Hirsch，2013年）。尽管有不同的术语描述（Yoo，2022年），但以往关于发作间爆发的工作主要关注常规EEG带或单通道放电，而忽略了它们的高频振荡内容和多通道网络特性——这些特性对于定位可能至关重要。

最近的研究表明，发作间HFOs具有网络组织性，“最早变化”的通道对切除具有特殊的预测价值（Gonzalez Otarula等人，2019年）。然而，像IMSBs这样的模式化HFO爆发在界定癫痫发作网络中的确切作用仍未明确界定。我们假设IMSBs在电生理学上与EIBs同源，共享一个共同的起源。因此，我们提出IMSBs可以作为EZ定位的宝贵辅助生物标志物，特别是在没有发作记录或定位不明确的情况下。为了验证这一假设，本研究旨在：（1）使用SEEG、小波时频分析和自动HFO检测系统地表征和比较IMSBs和EIBs的时空起始和传播模式；（2）评估这些电生理学定义的区域与术后持续无发作状态患者的手术切除区域之间的空间一致性；（3）确定IMSBs是否提供独立的定位信息，从而为传统的发作分析提供补充方法，以精确定位癫痫发作区。

**部分摘录**
**一般信息**
这项回顾性研究包括了2016年1月至2022年12月期间接受SEEG评估并随后进行切除手术的12名连续的耐药性局灶性癫痫患者。精确定位EZ的金标准是通过SEEG确认SOZ，并结合术后无发作状态（Jehi，2018年；Rosenow和Luders，2001年；Wang等人，2013年）。患者的选择标准如下：

**基本患者数据摘要**
研究队列包括12名患者（6名男性和6名女性），平均发病年龄为9.5岁（范围：1-18岁），平均手术年龄为18.25岁（范围：9-32岁）。患者的发作半定量特征差异显著，包括单侧肢体强直或阵挛运动、局灶性肌阵挛或痉挛、凝视、头部转动、自动症状以及继发性全面性强直-阵挛发作（GTCS）。每位患者在发作前的发作次数各不相同。

**讨论**
本研究表明，IMSBs在起始区域和传播路径上与EIBs表现出显著的电生理一致性。在大多数患者（66.7%）中，生成IMSBs和EIBs的区域是一致的，并且与手术确认的EZ高度吻合。在一个由于快速传播导致EIB基础定位不明确的情况下，IMSBs提供了清晰且稳定的早期起始信号，指导了成功的切除手术并实现了无发作结果。

**结论**
总之，IMSBs和EIBs在电生理学上具有显著的相似性，表明它们具有共同的起源和传播模式。定量分析进一步证明，IMSBs的起始通道在重复事件中表现出显著的时空一致性，增强了它们作为稳定生物标志物的可靠性。因此，结合发作期和发作间期的数据可以增强癫痫发作网络的术前界定。

**伦理批准**
本研究得到了首都医科大学宣武医院的伦理支持。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》和《涉及人类受试者的医学研究伦理原则》。

**资金来源**
本研究得到了国家支持省重大疾病医疗服务和社会能力提升项目、国家自然科学基金[82001374]以及徐州市卫生委员会基金会[XWKYHT20210583]的资助。

**数据声明**
任何对作者的原始数据请求都应通过医院管理部门申请并获得许可。

**未引用的参考文献**
(A;, J., (1984))

**作者贡献声明**
余涛：写作——审阅与编辑、写作——初稿、验证、数据管理。
王玉萍：写作——审阅与编辑、写作——初稿、验证、监督、资源管理、项目协调、资金获取、数据管理。
海堂：写作——审阅与编辑、写作——初稿、验证、数据管理。
帕钠：写作——审阅与编辑、写作——初稿、验证、数据管理。
林一聪：写作——审阅与编辑、写作——初稿。

**利益冲突**
所有作者均无需要披露的利益冲突。

**致谢**
癫痫的术前评估需要癫痫中心的团队合作，我们感谢在那里工作的所有同事。我们也感谢Home for Researchers编辑团队（www.home-for-researchers.com）提供的语言编辑服务。