癫痫中出现肌阵挛-失张力发作时，大脑结构连接性发生改变

《Epilepsy Research》：Altered structural connectivity in epilepsy with myoclonic atonic seizures

　　

波洛娜·波泽格（Polona Pozeg）|克里斯蒂安·科夫（Christian Korff）|乔尔·弗卢斯（Joel Fluss）|索兰热·德纳沃（Solange Denervaud）|约翰娜·马德尔（Johanna Maeder）|帕特里克·哈格曼（Patric Hagmann）|塞巴斯蒂安·勒邦（Sebastien Lebon）

瑞士洛桑大学医院及洛桑大学医学放射科（CHUV-UNIL），洛桑

摘要

目的

肌阵挛-失张力性癫痫（EMAS）是一种罕见的儿童期全面性癫痫，与多种神经发育和癫痫后果相关。虽然常规脑成像通常显示正常，但我们之前发现额叶和小脑存在形态学改变。本研究调查了EMAS患者与健康受试者在癫痫发作数年后的结构连接差异，并探讨了这些差异与癫痫严重程度和认知表现之间的关联。

方法

研究纳入了13名EMAS患者（4名女性，5-14岁）和14名匹配的对照组。根据癫痫控制情况和行为功能将患者分为三个结果组（良好、中等、较差）。使用FreeSurfer和Connectome Mapper工具链处理了个体结构和扩散数据（T1加权序列、多壳层扩散MRI）。纤维数量（NoF）、纤维密度（FD）、各向异性分数（FA）和表观扩散系数（ADC）用于组间比较和线性回归分析。

结果

基于网络的统计分析显示，EMAS患者的感觉运动皮层和脑干区域的纤维数量和纤维密度低于对照组。FA和ADC在各组间无显著差异，且这些指标与纤维数量无关。相反，较低的纤维数量和纤维密度与额叶体积减小（p = 0.002和p = 0.001）以及较差的临床结局相关（p < 0.001）。

结论

在我们的EMAS样本中，发现了一个特定的皮层-皮下网络异常，包括周围运动区及可能的网状结构。这支持了杜斯（Doose）关于脑干-皮层网络在EMAS中起作用的原始假设。这些变化无法用FA或ADC的差异来解释，而是由纤维数量减少所致。持续性癫痫活动、抗癫痫药物和遗传因素的作用仍有待通过前瞻性纵向研究进一步明确。

引言

肌阵挛-失张力性癫痫（EMAS）（OMIM *616421），以前称为肌阵挛-失张力性癫痫或杜斯综合征（Doose, 1992a, Doose, 1987），是一种儿童期发作的全面性癫痫综合征。该病通常在1至6岁之间出现，患儿的其他发育情况正常或接近正常。可观察到多种类型的全面性发作，肌阵挛-失张力性发作是诊断的必备特征（Oguni, 2022）。脑电图（EEG）显示广泛的3 Hz多棘波复合波（Denervaud et al., 2021）。常规脑MRI未发现结构性异常，其病因具有遗传异质性，已知的单基因变异仅能解释少数病例（Routier et al., 2019）。

EMAS被归类为发育性和癫痫性脑病，因为在活跃的癫痫阶段经常出现神经发育停滞或退步。临床表现多样，从无发作且认知功能保留到药物抵抗和智力障碍都有。即使是在临床结局较好的患者中，也常出现执行功能、注意力和精细运动障碍（Tang and Pal, 2012）。

最初假设由遗传因素引起的皮层-网状结构过度兴奋导致棘波复合波（Doose, 1992b, Doose et al., 1967），随后通过发作时的磁脑电图分析得到证实（Kubota et al., 2004）。EEG-fMRI研究进一步表明丘脑-皮层网络、前运动皮层、壳核和小脑存在异常（Moeller et al., 2014a）。尽管有这些进展，但神经发育受损的机制仍不清楚。对于病情较重的患者，已有假说认为存在皮质微发育不良（Inoue et al., 2014）。我们之前的研究发现了EMAS患者的形态学异常，如小脑体积减小、额叶、颞叶和顶叶的皮质体积减少以及额叶皮质厚度和脑回折叠减少。额叶脑回折叠指数也与EMAS患者的临床严重程度呈正相关（Denervaud et al., 2021）。这些发现使我们认为这种癫痫综合征涉及特定的皮层-皮下运动网络，且病情较重的患者可能在癫痫发作前就存在不同的皮质发育模式（Denervaud et al., 2021）。

扩散MRI纤维踪迹成像能够重建白色物质通路并绘制大规模脑网络图（Yeh et al., 2021）。这种方法已用于其他显示白色物质网络拓扑结构紊乱的全面性癫痫模型（Xue et al., 2014）。因此，基于连接组学的方法为研究EMAS提供了有价值的框架，因为认为其异常涉及分布式的皮层-皮下回路而非局灶性结构病变。

在此基础上，本研究分析了癫痫发作数年后的EMAS儿童的结构脑连接情况，将其与年龄和性别匹配的健康对照组进行比较，并将连接组学特征与癫痫严重程度和认知表现相关联。我们假设EMAS涉及杜斯和拜尔（Doose and Baier, 1988）提出的异常皮层-皮下网络，且该网络与癫痫严重程度相关。

章节摘录

研究对象

在本横断面病例对照研究的分析时，有14名患者及其年龄和性别匹配的对照组的数据可用，这些对照组与前述MRI形态学研究中的参与者相似。患者被诊断为EMAS，并在洛桑大学医院（CHUV）和日内瓦大学医院（HUG）的儿科神经科接受随访。患者的完整信息见（Denervaud et al., 2021）。在本研究中，我们新增了以下临床数据：

人口统计数据和临床评分

我们之前研究（Denervaud et al., 2021）中一名男性患者的扩散成像数据受到磁化率伪影的影响，因此被排除在分析之外。分析中纳入了13名EMAS患者（4名女孩）的数据，年龄在5至15岁之间（平均10.4岁，标准差2.8岁）。癫痫平均发病年龄为36.3个月（标准差=10.7，Shapiro-Wilk正态性检验：W = 0.94，p =.40），活跃癫痫的平均持续时间为4.5年（标准差=3.6，Shapiro-Wilk检验：

讨论

本研究表明，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，EMAS患者的特定皮层-皮下网络存在显著改变。这些变化表现为双侧感觉运动皮层区域与脑干上部之间的结构连接减弱（纤维数量和纤维密度降低），涉及中脑网状结构，提示存在特定的皮层-网状网络，这可能与临床和认知表现有关

作者无需要披露的利益冲突。我们确认已阅读期刊关于伦理出版的相关规定，并确认本报告符合这些指导原则。

Gerchen et al., (2021)

波洛娜·波泽格（Polona Pozeg）：撰写——初稿、软件开发、方法学设计、数据分析。克里斯蒂安·科夫（Christian Korff）：撰写——审稿与编辑、数据管理。乔尔·弗卢斯（Joel Fluss）：撰写——审稿与编辑、数据管理。索兰热·德纳沃（Solange Denervaud）：撰写——审稿与编辑。约翰娜·马德尔（Johanna Maeder）：撰写——审稿与编辑、数据管理。帕特里克·哈格曼（Patric Hagmann）：监督、方法学设计、概念框架。塞巴斯蒂安·勒邦（Sebastien Lebon）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目协调、资金获取、数据管理。