《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Baseline neutrophil-to-eosinophil ratio and neutrophil-to-lymphocyte ratio as prognostic markers in patients with unresectable biliary tract cancer treated with gemcitabine-cisplatin-durvalumab: an international, multicentre, retrospective cohort study
编辑推荐：
背景：吉西他滨联合顺铂及抗程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的度伐利尤单抗是目前晚期胆道癌（biliary tract cancer，BTC）的标准一线治疗方案。目前关于该方案的预后生物标志物证据十分有限。在其他
背景：吉西他滨联合顺铂及抗程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的度伐利尤单抗是目前晚期胆道癌（biliary tract cancer，BTC）的标准一线治疗方案。目前关于该方案的预后生物标志物证据十分有限。在其他接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）治疗的肿瘤类型中，预处理中性粒细胞-嗜酸性粒细胞比值（neutrophil-to-eosinophil ratio，NER）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）已被证实是免疫化疗疗效的潜在预后生物标志物。本研究旨在探讨NER和NLR能否作为晚期BTC的潜在预后生物标志物。材料与方法：研究人员回顾性收集了来自11个国家39个中心的不可切除、局部晚期或转移性BTC患者数据，主要终点为总生存期（overall survival，OS），次要终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS）和客观缓解率（objective response rate，ORR）。结果：共纳入509例患者进行分析，多因素Cox回归模型显示，NLR高于中位值的患者OS（风险比[hazard ratio，HR] 2.08，95%置信区间[confidence interval，CI] 1.44-3.00，P<0.001）和PFS（HR 1.57，95%CI 1.17-2.10，P=0.002）均显著缩短，而NER未观察到上述关联。基于NER或NLR分层的患者ORR无显著差异。结论：较高的基线NLR与更差的PFS和OS显著相关，NER与OS或PFS无显著关联。研究结果表明，NLR可作为接受吉西他滨-顺铂-度伐利尤单抗治疗的晚期BTC患者的预后生物标志物。
该研究发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》，针对当前晚期胆道癌（biliary tract cancer，BTC）治疗领域的临床需求展开。BTC是一类起源于肝脏及胆道上皮的高度致死性恶性肿瘤，全球发病率持续上升，目前约占原发性肝癌的15%、胃肠道恶性肿瘤的3%，5年总生存率仅为7%-20%，每年导致全球约2%的癌症相关死亡。由于起病隐匿、侵袭性强，约75%的患者确诊时已处于不可切除或转移阶段，尽管2022年TOPAZ-1Ⅲ期试验确立了吉西他滨+顺铂+抗程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的度伐利尤单抗作为晚期BTC的一线标准治疗方案，但该方案的客观缓解率仅25%-30%，且目前缺乏可有效预测该方案疗效的预后生物标志物，难以实现精准的患者风险分层。在此背景下，研究人员开展了一项国际多中心回顾性队列研究，旨在验证基线中性粒细胞-嗜酸性粒细胞比值（neutrophil-to-eosinophil ratio，NER）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）对该类患者治疗结局的预后价值。
为开展研究，研究人员采用多中心回顾性队列设计，纳入2022年2月至2024年1月期间来自11个国家39个中心的509例接受吉西他滨-顺铂-度伐利尤单抗治疗的不可切除、局部晚期或转移性BTC患者，排除缺失预处理嗜酸性粒细胞、中性粒细胞或淋巴细胞计数的病例后，最终454例患者进入统计分析。研究采用RECIST v1.1标准评估无进展生存期（progression-free survival，PFS）和客观缓解率（objective response rate，ORR），以全因死亡定义总生存期（overall survival，OS），通过计算绝对中性粒细胞计数分别与绝对嗜酸性粒细胞计数、绝对淋巴细胞计数的比值得到NER和NLR，以队列中位值作为分层 cutoff，采用单因素及多因素Cox比例风险模型分析指标与生存结局的关联，并通过Kaplan-Meier曲线及log-rank检验比较组间生存差异，同时采用Bonferroni法校正多重比较的Ⅰ类错误。
研究结果按以下部分呈现：
描述性统计：最终分析队列中位随访时间为8.5个月（95%CI 7.7-9.7），患者中位年龄67岁，男性占52.5%，原发肿瘤部位以肝内胆管癌（56.4%）为主，80.9%的患者确诊时为转移性疾病。NLR中位值为3.33，NER中位值为35.92，高NLR组与低NLR组在原发肿瘤部位、既往手术史、疾病分期、糖类抗原19-9水平及基线嗜酸性粒细胞计数上存在显著差异，高NER组与低NER组仅在年龄和原发肿瘤部位上存在显著差异。
单因素Cox回归模型：经Bonferroni校正后，转移性疾病、东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）>0、NLR高于中位值与更短的PFS显著相关；转移性疾病、ECOG PS>0、NLR高于中位值、NER高于中位值与更短的OS显著相关。敏感性分析显示，将NLR作为连续变量或采用NLR≥3作为cutoff时，高NLR仍与更差的PFS和OS显著相关。
Kaplan-Meier分析：log-rank检验证实，基线NLR高于中位值的患者OS和PFS均显著差于NLR低于中位值的患者，NER分层的患者同样观察到OS的显著差异，但PFS差异无统计学意义。
多因素Cox模型：校正混杂因素后，转移性疾病、ECOG PS>0、糖类抗原19-9水平更高、NLR高于中位值是PFS的独立危险因素；转移性疾病、ECOG PS>0、NLR高于中位值是OS的独立危险因素，而NER未显示出独立预后价值。
缓解率与不良事件：基于NER或NLR分层的患者客观缓解率无显著差异，两组间不良事件及免疫相关不良事件的发生率与严重程度也无统计学差异。
治疗期间的单因素Cox回归：治疗期间的绝对嗜酸性粒细胞计数及其变化幅度与OS或PFS均无显著关联。
讨论部分指出，血液炎症标志物因成本低、易获取、适合动态监测，已成为跨瘤种生存及治疗反应预测的重要工具。淋巴细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，嗜酸性粒细胞可通过招募T细胞、重塑肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用，而中性粒细胞则通过促进血管生成、基质重塑及免疫抑制推动肿瘤进展，因此由上述细胞构成的复合指标NER和NLR可综合反映患者的基线免疫状态。本研究首次在免疫化疗治疗的BTC同质性队列中验证了NLR的预后价值，结果与现有其他瘤种的循证证据一致，证实高基线NLR提示患者预后更差，但两项指标均无法预测客观缓解率或不良事件发生风险。研究也存在回顾性设计的固有局限，且外周血细胞计数易受感染、应激等因素干扰，目前NER和NLR尚缺乏统一的cutoff值，未来仍需前瞻性研究进一步验证。
研究最终结论为：较高的基线NLR与接受吉西他滨-顺铂-度伐利尤单抗治疗的晚期BTC患者更差的无进展生存期和总生存期显著相关，NER与上述生存指标无显著关联，NLR可作为该类患者的有效预后生物标志物，助力临床风险分层。
