奥拉帕利在携带体细胞或种系BAP1、BARD1、BRIP1和PALB2突变的晚期癌症中的疗效

《ESMO Open》：Efficacy of olaparib in advanced cancers with somatic or germline mutations in BAP1, BARD1, BRIP1 and PALB2

　　

背景：奥拉帕利已被批准用于治疗携带BRCA1/2突变和/或其他同源重组修复缺陷(HRD)基因突变的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。HRD基因突变也存在于其他癌种中，这些癌症也可能从奥拉帕利治疗中获益。研究人员旨在评估奥拉帕利在携带同源重组相关基因（可能）致病性种系或体细胞突变的晚期癌症中的疗效。 患者和方法：这项研究者发起的、开放标签、篮式Ⅱ期临床试验评估了奥拉帕利在标准治疗方案进展后、携带HR基因突变的晚期实体瘤患者中的疗效。队列根据在同一HR相关基因中存在体细胞或种系突变进行分层。尽管已完成队列的结果已发表，但本报告重点介绍了携带罕见基因变异的队列的病例系列结果。 结果：在携带ARID1A、ATR、ATRX、BLM、CDK12、CHEK1、DDR2、ERCC4、FANCE、GEN1、MRE11A、NBN、POLE、RAD21、RAD50、RAD51C、RAD51D、RAD52和SLX4肿瘤突变的患者中，未观察到客观缓解。在BAP1、BARD1、BRIP1和PALB2队列中，观察到了客观缓解。 结论：奥拉帕利在携带BAP1、BARD1、BRIP1和PALB2体细胞或种系突变的不同癌种中表现出有意义的临床活性。

研究背景、问题与目的

长期以来，肿瘤的治疗决策主要依据患者特征、肿瘤组织学和激素受体状态。随着下一代测序技术在实体瘤中的应用，预测性标志物的谱系得到极大扩展，推动了分层医学的发展。同源重组修复(HR)途径是DNA双链断裂精准修复的关键，其中BRCA1和BRCA2是关键基因。同源重组修复缺陷(HRD)会导致癌症发生，同时也使癌细胞对PARP抑制剂产生合成致死效应。奥拉帕利作为首个被发现并用于癌症治疗的PARP抑制剂，最初在携带BRCA1/2突变的卵巢癌中获批，随后其适应症扩展到乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和子宫内膜癌等领域。然而，除已获批的癌种外，许多其他癌种也可能携带BRCA1/2或其他HR基因突变，并可能从PARP抑制剂治疗中获益。目前缺乏关于奥拉帕利在携带HRD相关罕见基因（如BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2等）突变的多种晚期实体瘤中疗效的系统性数据。为了评估奥拉帕利在标准治疗失败后、携带HR基因突变的晚期癌症患者中的疗效，这项研究应运而生。本研究作为一项多中心、开放标签的Ⅱ期篮式试验，旨在探索肿瘤不可知型（即不限癌种）PARP抑制剂治疗的可能性。其重要意义在于为扩大PARP抑制剂的临床应用提供了初步证据，有望使更广泛的、携带特定HR基因突变的晚期癌症患者群体获益。本研究发表于《ESMO Open》。

主要关键方法

研究招募了比利时12个中心的晚期癌症患者。入组标准包括携带致病性或可能致病性HR相关基因的种系或体细胞突变。肿瘤测序由参与中心认可的基因或分子肿瘤学实验室完成，或由Foundation Medicine公司在GENEO研究框架内进行。该研究是一项研究者发起的、开放标签的篮式试验，评估奥拉帕利在标准治疗失败后的晚期癌症患者中的疗效。患者每天两次口服300mg奥拉帕利起始治疗，并可根据毒性调整剂量。研究定义队列为携带相同基因体细胞或种系突变的患者组。主要研究终点是客观缓解率和临床获益率。肿瘤疗效使用RECIST 1.1标准每2个月（第一年）或每3个月（之后）评估一次。由于罕见突变队列入组缓慢，本研究对未完成入组的罕见突变队列（BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2等）进行了探索性分析，并以病例系列形式报告。

研究结果

患者队列

研究共纳入159名患者。基因突变分布包括：ARID1A (4例)、ATM (13例)、ATR (2例)、ATRX (6例)、BAP1 (11例)、BARD1 (4例)、BLM (1例)、BRCA1 (27例)、BRCA2 (35例)、BRIP1 (8例)、CDK12 (2例)、CHEK1 (1例)、CHEK2 (13例)、DDR2 (1例)、ERCC4 (1例)、FANCE (1例)、GEN1 (1例)、MRE11A (3例)、NBN (1例)、PALB2 (8例)、POLE (1例)、RAD21 (2例)、RAD50 (1例)、RAD51C (6例)、RAD51D (3例)、RAD52 (2例)、SLX4 (1例)。已完成的ATM、BRCA1、BRCA2和CHEK2队列结果已发表。在携带ARID1A、ATR、ATRX、BLM、CDK12、CHEK1、DDR2、ERCC4、FANCE、GEN1、MRE11A、NBN、POLE、RAD21、RAD50、RAD51C、RAD51D、RAD52和SLX4基因肿瘤突变的患者中，未观察到任何缓解。而在BAP1、BARD1、BRIP1和PALB2队列中观察到了客观缓解。

BAP1队列

BAP1队列共11名患者，客观缓解率为9.1%，临床获益率为36.4%。其中一名肾细胞癌患者获得了持续33个月的缓解。

BARD1队列

BARD1队列共4名患者，客观缓解率为25.0%，临床获益率为50.0%。一名神经内分泌头颈癌患者获得了持续14个月的部分缓解，一名乳腺癌患者获得了长期疾病稳定。

BRIP1队列

BRIP1队列共8名患者，客观缓解率为25.0%（95% CI 3.2-65.1），临床获益率为62.5%（95% CI 24.5-91.5）。一名软组织肉瘤患者和一名胰腺癌患者获得缓解，另有两名患者获得长期疾病稳定。

PALB2队列

PALB2队列共8名患者，客观缓解率为25.0%（95% CI 3.2-65.1），临床获益率为50.0%（95% CI 15.7-84.3）。

讨论与结论

PARP抑制剂可能在超出当前已获批适应症的、携带同源重组相关基因体细胞或种系突变的癌症中有效。本研究报告了奥拉帕利在BAP1、BARD1、BRIP1和PALB2四个队列中观察到客观且持续的缓解及临床获益。虽然每队列患者人数少限制了研究的统计学效力，但这些发现为考虑对携带这四种基因中任意一种突变的患者使用PARP抑制剂治疗提供了有说服力的信号。研究人员也建议继续记录此类病例的结局以积累更可靠的数据。研究的局限性包括缺乏对照组来对比治疗效果，以及仅入组检测到HR基因突变的患者可能引入的选择偏倚。这些数据可能是假设生成性的，或可在与其他报道病例汇总后增强针对这些罕见队列的证据基础。对于PALB2和BAP1，已有其他包含不同肿瘤类型数据的病例系列或Ⅱ期研究。PALB2通过与BRCA1和BRCA2的相互作用参与HR修复。TBCRC-048试验报告，在携带PALB2突变的BRCA阴性乳腺癌患者中，奥拉帕利的客观缓解率达到80%。一项针对携带BAP1突变的间皮瘤患者的Ⅱ期研究得出结论，奥拉帕利在既往治疗过的患者中疗效有限。另一项针对BAP1突变患者的不同PARP抑制剂尼拉帕利的Ⅱ期研究未达到预设的客观缓解终点，但在部分患者中观察到临床获益。本研究也证实了携带BRIP1或BARD1基因变异的患者可对治疗产生反应。BRIP1编码RecQ DEAH解旋酶家族成员，在DNA修复和染色体稳定性维持中起关键作用。一项病例报告描述了携带BRIP1种系突变的乳腺癌患者对奥拉帕利产生良好反应。关于BARD1，现有数据极少。一项研究分析了卵巢癌和乳腺癌患者中的多种BARD1错义变体，并观察到对顺铂和奥拉帕利的敏感性增加。对于更罕见的突变基因，如ATRX、BLM、CHEK1、DDR2、ERCC4、FANCE、GEN1、RAD21、RAD52和SLX4，文献中未发现PARP抑制剂临床疗效的数据，尽管临床前证据支持对其中一些基因进行临床研究。随着更新、更具选择性的PARP抑制剂的问世，基因特异性敏感性的格局可能继续演变。一个统一的HRD基因组学生物标志物，例如基于基因组疤痕算法的HRD评分，可能有助于识别更多可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者。

翻译研究结论部分

奥拉帕利在携带BAP1、BARD1、BRIP1和PALB2体细胞或种系突变的不同癌种中表现出有意义的临床活性。