早期乳腺癌患者报告症状严重程度与临床医生报告毒副反应的一致性分析：一项随机III期PANTHER试验研究

《ESMO Open》：Concordance between clinician-reported toxicities and patient-reported symptom severity in early-stage breast cancer: an analysis of the randomized phase III PANTHER trial

　　

摘要 尽管系统治疗的进展显著提高了乳腺癌患者的生存率，但治疗相关毒副反应仍是影响健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）的主要决定因素。临床医生的报告可能无法完全捕捉患者经历的症状负担。本研究旨在一项随机III期临床试验中，检查辅助化疗期间早期高危乳腺癌患者的临床医生报告毒副反应与患者报告症状评分之间的一致性。临床医生报告的毒副反应采用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）3.0版进行分级，患者报告的症状评分则在治疗中期和结束时通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30）及其乳腺癌症特异模块QLQ-BR23获得。分析聚焦于CTCAE和EORTC评估在概念上有重叠的六个症状领域：腹泻、恶心、呕吐、粘膜炎、疼痛和疲劳。临床医生报告与患者报告评分之间的一致性采用加权Cohen's kappa系数进行评估。共有1566名具有完整CTCAE和HRQoL数据的患者被纳入分析。在所有症状和所有时间点上，临床医生报告的毒副反应与患者报告的症状评分之间的一致性均较低，kappa值显示无一致性或仅有轻微一致性（kappa = 0.07-0.34）。临床医生评估的CTCAE等级普遍低于患者报告的症状严重程度。在所有治疗组和时间点中，不一致率最高的是疲劳（36%-54%）和疼痛（23%-38%）。除了恶心和呕吐，这种不一致的程度在两组患者中从治疗中期到治疗结束均有所增加。比较有无症状存在的二元分析也证实了临床医生与患者之间的一致性持续偏低（kappa = 0.03-0.35）。研究结论表明，临床医生报告的毒副反应与患者报告的症状严重程度一致性较差，且这种差异随时间推移而增大。将患者报告评估纳入临床试验和常规护理，对于确保更准确地评估治疗耐受性至关重要。

研究背景与目的

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率在过去十年中持续上升。尽管系统治疗、手术和放疗技术的进步带来了持久的肿瘤学反应，但随着乳腺癌幸存者人群的扩大，治疗期间和治疗后维持和改善健康相关生活质量（HRQoL）日益受到关注。化疗是早期乳腺癌系统治疗的基石，但以蒽环类和紫杉类药物为基础的方案伴随广泛的急性和慢性毒副反应，可能影响治疗依从性、长期结果和患者的生活质量。系统地评估治疗相关毒副反应对于确保治疗的有效性和耐受性至关重要。临床实践中普遍使用由美国国家癌症研究所开发的不良事件通用术语标准（CTCAE）来对治疗相关不良事件（AEs）进行分类和分级。与此同时，整合患者报告结局（PROs）也日益受到重视，因为它能提供关于癌症治疗生活体验及其对日常功能影响的独特视角。尽管PRO-CTCAE（患者报告结局版本的不良事件通用术语标准）从患者角度反映了临床术语，但EORTC问卷则评估功能领域、症状负担和整体HRQoL。越来越多的证据表明，临床医生报告的CTCAE等级可能低估了患者经历的症状负担。因此，本研究旨在利用一项大型随机临床试验的数据集，评估早期高危乳腺癌患者治疗期间，CTCAE评分与患者报告症状评分（EORTC工具）之间的一致性，并描述临床医生与患者报告之间的差异及其随治疗时间的变化趋势。

研究方法概述

本研究利用PANTHER试验（NCT00798070）的数据，这是一项在瑞典、德国和奥地利的86个中心进行的前瞻性、多中心、开放标签、III期随机研究。研究共纳入1566名早期高危乳腺癌患者，这些患者在治疗中期和结束时均提供了匹配的CTCAE和HRQoL数据。患者被随机分配至个体化剂量密集化疗组（A组）或标准间隔化疗组（B组）。临床医生在每周期治疗前使用CTCAE 3.0版评估上一周期经历的毒副反应。患者则在基线、治疗中期、治疗结束时及后续随访点，通过EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-BR23问卷报告其生活质量与症状。研究者选取了六个在CTCAE和EORTC工具中有直接概念重叠的症状领域（腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜炎、疼痛、疲劳）进行比较分析。一致性通过加权Cohen's kappa系数评估，并分为一致、低估（临床医生评分低于患者评分）或高估（临床医生评分高于患者评分）几种情况。此外，还进行了二元分析（有症状 vs. 无症状）来评估一致性。所有分析均按治疗组和时间点进行分层。

研究结果

患者与临床医生报告一致性低

结果显示，在所有症状领域和所有时间点上，临床医生报告的CTCAE毒副反应与患者报告的EORTC症状评分之间的一致性从无到轻微。加权Cohen's kappa系数在各组和各时间点均处于较低水平。基于既定阈值，粘膜炎、疲劳和疼痛在临床医生与患者评估之间基本“无一致性”，而腹泻、恶心和呕吐则表现为“轻微一致性”。

临床医生普遍低估患者症状

这种低一致性主要是由临床医生评分低于患者报告的症状严重程度所驱动的。在所有症状和时间点，低估（即临床医生评分更低）的比例显著高于高估。具体而言，治疗中期，临床医生低估率在A组从呕吐的10.7%到粘膜炎的57.7%不等，在B组从呕吐的6.9%到粘膜炎的52.8%不等。治疗结束时，低估率在A组从呕吐的4.6%到粘膜炎的70.8%不等，在B组从呕吐的4.6%到粘膜炎的56.2%不等。高估则很罕见，在所有观察中占比低于5%。

不一致程度随时间变化

从治疗中期到结束，除了恶心和呕吐的不一致在两组中均有所减少外，其余所有症状的不一致均有所增加，且这种增加具有统计学显著性。其中，A组的腹泻和疼痛不一致率增幅最大（分别增加了15%和18%）。

二元分析结果支持低一致性

在二元一致性分析中，将症状重新归类为“有”或“无”后，临床医生报告与患者报告之间的一致性在所有症状领域仍然很低，Cohen's kappa系数范围在0.03到0.35之间，同样表明从无到轻微的一致性。在所有症状中，只有患者报告而临床医生未报告的情况，比只有临床医生报告而患者未报告的情况更为常见。

讨论与结论总结

本研究发现，在早期高危乳腺癌患者的辅助化疗期间，临床医生报告的毒副反应与患者报告的症状严重程度之间存在显著差异，且临床医生普遍低估了患者报告的症状严重程度。在各项症状中，主观症状（如疲劳和疼痛）的一致性最低，而可客观量化的症状（如呕吐和腹泻）则表现出相对较高的一致性。这与之前的研究结果一致，即临床医生评估往往更接近患者对可观察或可测量毒副反应的报告，而对于主观和多维度的症状则更容易被低估。值得注意的是，这种不一致在治疗过程中随时间推移而增加，表明随着治疗的进行，临床医生与患者的视角分歧在扩大。这突显了在临床试验和常规临床实践中，将系统性的患者报告评估纳入毒副反应监测的重要性。尽管CTCAE分级提供了一个标准化的临床框架，但患者报告结局能够捕捉医疗保健提供者可能不易察觉的主观症状负担。因此，将至少一种形式的以患者为中心的评估整合到临床研究和常规护理中，对于全面评估治疗耐受性和患者福祉至关重要。本研究的优势在于使用了来自大型多中心随机III期试验的前瞻性患者报告结局数据，并比较了不同化疗方案。局限性包括使用了较旧的CTCAE 3.0版本，仅在两个时间点进行评估，以及将粘膜炎与EORTC的“口干”项目近似对应等。

研究结论：临床医生报告的毒副反应与患者报告的症状严重程度之间一致性较差，且这种差异随时间推移而增大。将患者报告评估纳入临床试验和常规护理，对于确保更准确地评估治疗耐受性至关重要。