muvadenant (M1069) 在晚期实体瘤患者中的首次人体研究：一种双重A2A/A2B腺苷受体拮抗剂

《ESMO Open》：First-in-human study of the dual A2A/A2B adenosine receptor antagonist muvadenant (M1069) in patients with advanced solid tumors

　　

背景：腺苷是免疫抑制性肿瘤微环境的关键驱动因子。肿瘤微环境中细胞外腺苷水平升高，通过T细胞上的A2A和A2B腺苷受体信号传导导致治疗抵抗。与单独选择性抑制任一受体相比，双重A2A/A2B拮抗可能提供治疗优势。Muvadenant (M1069) 是一种小分子双重A2A和A2B受体拮抗剂，在临床前显示出令人鼓舞的活性。 患者和方法：这项I期、开放标签、首次人体研究 (NCT05198349) 评估了muvadenant在晚期实体恶性肿瘤成年患者（东部肿瘤协作组体力状态评分 ≤1）中的应用。主要目标是确定muvadenant的最大耐受剂量和推荐扩展剂量。其他目标包括药代动力学、药效学和早期疗效迹象。 结果：共有15名患者在四个剂量水平下接受了每日两次的muvadenant单药治疗评估：150 mg (n = 3)，300 mg (n = 3)，450 mg (n = 6) 和 600 mg (n = 3)。两名患者报告了剂量限制性毒性 [4级血肌酐磷酸激酶升高 (450-mg剂量水平，n = 1) 和3级脂肪酶升高 (600-mg剂量水平，n = 1)]。疲劳和恶心是最常见的不良事件 (n = 5，各占33.3%)，而恶心是最常见的muvadenant相关不良事件 (n = 4，26.7%)。报告了两例死亡，均归因于治疗结束30天后出现的疾病进展。三名患者记录了疾病稳定作为最佳总体缓解，包括一名在150 mg剂量水平下疾病稳定达12.6个月的患者。中位无进展生存期为1.3个月 (95% 置信区间 1.2-2.6)。推荐的扩展剂量可能为450 mg每日两次，由于研究提前终止，未确定最大耐受剂量。 结论：Muvadenant总体耐受性良好；然而，未观察到抗肿瘤活性。由于每个剂量水平的患者数量有限，无法确定潜在的剂量-反应关系。

1. 研究背景、问题与目的

尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中显示出持久的临床应答，但仍有相当比例的患者无法从中获益，且在部分肿瘤类型中应答率低于20%。这表明肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中存在其他免疫抑制通路。腺苷作为一种免疫抑制性细胞因子，通过抑制效应T细胞和促进调节性T细胞（Tregs）扩增，促进了对抗PD-1/PD-L1轴等ICI的获得性抵抗。在缺氧的TME中，来自死亡和代谢应激细胞的胞外ATP（Adenosine Triphosphate）通过CD39–CD73酶促级联反应转化为腺苷。腺苷通过与四种G蛋白偶联受体（A₁、A_2A、A_2B、A₃）结合发挥作用，其中A_2AR和A_2BR在许多细胞类型上共表达。腺苷与其受体结合导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）积累，从而抑制T细胞介导的抗肿瘤反应。因此，A_2AR和A_2BR是有吸引力的治疗靶点。

尽管临床前数据支持开发靶向A_2A或A_2B受体的药物，但双重A_2A/A_2B拮抗可能提供更大的治疗潜力，因为这两个受体可相互调节活性，并通过G蛋白介导的cAMP积累共同刺激腺苷驱动的肿瘤生长。此外，A_2BR还可通过独立于A_2AR的Gq蛋白通路促进肿瘤生长。临床前数据显示，ICIs与腺苷信号阻断剂联用可增强抗肿瘤反应，减少小鼠肿瘤和转移瘤的生长。因此，抑制A_2A和A_2B受体，无论是单药还是与ICI、放疗或化疗等其他疗法联用，都是一种有前景的治疗策略。

Muvadenant (M1069) 是一种口服、高选择性、小分子双重A_2A/A_2B受体拮抗剂，在临床前模型中，无论是在高CD73和/或富腺苷的TME中作为单药，还是与免疫疗法或化疗联合，均显示出抗肿瘤活性。本研究（NCT05198349）旨在评估muvadenant单药在转移性或局部晚期不可切除实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和早期疗效迹象。本研究发表在《ESMO Open》期刊。

2. 主要研究方法概要

本研究为I期、开放标签、序贯剂量递增研究，在美加三中心开展。研究招募了ECOG体力状态评分 ≤1、标准治疗无效或进展的局部晚期/转移性实体瘤成年患者。研究设计包括28天筛选期、以21天为周期的治疗期、21天的剂量限制性毒性观察期、研究结束访视和30天安全性随访期。患者持续治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性、撤回同意或满足研究中止标准。

研究主要目标是确定剂量-毒性关系（最大耐受剂量，MTD）和推荐扩展剂量（RDE）。安全性评估基于不良事件、治疗相关不良事件和剂量限制性毒性。特别关注的不良事件包括视力下降、静态视野平均偏差损失及视网膜异常。疗效基于RECIST v1.1标准评估客观缓解率、缓解持续时间和无进展生存期。药代动力学和药效学样本在研究期间按计划采集。使用描述性统计和贝叶斯逻辑回归模型进行数据分析，DLT分析集包括在DLT观察期内接受了≥80%计划累积剂量的患者。

3. 研究结果

3.1 患者和暴露

2022年3月3日至2023年5月9日，共15名患者在四个剂量水平入组并接受治疗：150 mg (n=3)，300 mg (n=3)，450 mg (n=6)，600 mg (n=3)。患者中位年龄61岁，均为IV期疾病，肿瘤类型异质性强，26.7%患者曾接受过ICI治疗。中位治疗持续时间为6.1周。

3.2 耐受性和安全性

总体而言，muvadenant耐受性良好。在可评估DLT的患者中，报告了两例DLT：1例4级血肌酐磷酸激酶升高（450 mg剂量水平）和1例3级脂肪酶升高（600 mg剂量水平），均被视为与muvadenant相关。最常见的不良事件是疲劳和恶心（各33.3%），最常见的muvadenant相关不良事件是恶心（26.7%）。仅报告了两例≥3级的muvadenant相关不良事件，即上述两例DLT。有三名患者报告了严重不良事件，但均被视为与muvadenant无关。一名患者因不良事件永久停药。报告了两例与眼相关的1级视网膜变性不良事件，但未影响最佳矫正视力，无相关特殊关注不良事件报告。研究期间有两例死亡，均归因于末次给药30天后的疾病进展。

3.3 临床活性

无患者获得确认或未确认的客观缓解。三名患者的最佳总体缓解为疾病稳定，其中包括一名在150 mg剂量水平下疾病稳定达12.6个月（原发性胸腺瘤）的患者。由于无确认的缓解，无法计算缓解持续时间。所有剂量水平的中位无进展生存期为1.3个月。

3.4 药代动力学特征

Muvadenant给药后吸收迅速，达峰时间约1.5-2小时。平均浓度在150 mg至600 mg剂量范围内随剂量增加而增加，但在第1周期第1天呈小于剂量比例的增加。平均蓄积比约为1.4-1.5，表明每日两次给药后仅有适度蓄积。观察到的低于比例的药代动力学可能归因于采样时间有限导致的显著外推、吸收变异以及muvadenant作为CYP3A4底物、诱导剂和时间依赖性抑制剂的多重作用。

3.5 药效学特征

由于样本评估率低（仅一名300 mg剂量水平患者的数据可用），未能可靠地证明muvadenant对磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（pCREB，一种反映A_2AR下游活性的药效学生物标志物）水平的调节作用。然而，通过将体外研究中获得的muvadenant对A_2A和A_2B受体的半数抑制浓度值与本研究中观察到的稳态游离血浆浓度进行比较，分析表明muvadenant的平均血浆浓度在整个采样期间超过了推断的半数抑制浓度值。

3.6 推荐扩展剂量和最大耐受剂量

基于所有可用数据，安全监测委员会推荐450 mg每日两次作为潜在的推荐扩展剂量。然而，由于申办方提前终止研究，未进行额外的确认性队列研究。由于在最高测试剂量水平（600 mg）未满足贝叶斯逻辑回归模型的标准，也未达到在建议的最大耐受剂量水平治疗6名患者的要求，安全监测委员会未宣布最大耐受剂量。

4. 讨论与结论总结

讨论部分指出，muvadenant单药治疗总体耐受性良好，潜在的推荐扩展剂量为450 mg每日两次。本研究中未观察到抗肿瘤活性，最佳总体缓解为疾病稳定。这可能与研究人群异质性大、均为经多线治疗（包括ICI）的晚期患者，且未根据肿瘤腺苷水平或CD73表达进行患者选择有关。不同肿瘤类型的腺苷水平差异很大，而muvadenant旨在高腺苷浓度下保护免疫细胞，因此在可能具有低肿瘤腺苷水平的患者中测试可能导致有限的应答。与其他临床阶段的A_2A/A_2B双重拮抗剂（如etrumadenant和MK-1088）相比，muvadenant的耐受性特征总体可比，且在本研究中未观察到视力障碍或视力模糊。药代动力学显示其吸收快、蓄积适度，但暴露量增加小于剂量比例。pCREB分析因样本不足而受限，且该分析主要反映对A_2AR的拮抗，可能无法完全体现对A_2BR（在髓系细胞上更显著）的活性。但基于暴露数据和体外半数抑制浓度值的分析表明药物达到了预期的靶点覆盖。

结论：Muvadenant总体耐受性良好；然而，未观察到抗肿瘤活性。由于每个剂量水平的患者数量有限，无法确定潜在的剂量-反应关系。