阿司匹林通过调节ICAM-1和MMP-9的信号通路来缓解脓毒症相关性脑病：来自临床队列和机制实验的证据

《Experimental Neurology》：Aspirin mitigates sepsis-associated encephalopathy by modulating ICAM-1 and MMP-9 signaling: Evidence from clinical cohorts and mechanistic experiments

　　

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中国山东省济南市山东大学齐鲁医院重症监护医学科

摘要

脓毒症相关性脑病（SAE）是一种严重的并发症，显著增加了重症监护病房的死亡率并导致长期认知功能障碍。尽管观察性研究表明使用阿司匹林与降低脓毒症相关死亡率有关，但其对SAE的神经保护作用及其潜在的分子机制仍不清楚。通过利用“Medical Information Mart for Intensive Care IV”和“eICU Collaborative Research Database”的数据，我们通过倾向得分匹配和逆概率处理加权法证实，使用阿司匹林可显著降低SAE的发生率，同时不增加胃肠道出血的风险。荟萃分析显示，阿司匹林具有保护作用（OR 0.69，95% CI 0.57–0.83），但异质性中等（I2 = 63.6%）。对脂多糖（LPS）诱导的SAE小鼠的海马组织进行转录组分析发现，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是阿司匹林作用下的关键基因，这些基因参与了白细胞黏附和细胞外基质重塑过程。在小鼠模型中，阿司匹林显著提高了新物体识别和Y形迷宫测试中的认知表现，同时减少了焦虑行为。从机制上讲，阿司匹林抑制了LPS诱导的海马和前额叶皮质中ICAM-1和MMP-9的表达上调，通过恢复紧密连接相关和黏附连接相关蛋白来维护血脑屏障的完整性，从而减少了 Evans blue 的渗出；通过降低环氧化酶-2、核因子-κB、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 以及前列腺素E2的表达来减轻神经炎症反应；并减少了 caspase-3 介导的神经元凋亡。这些发现共同表明，阿司匹林通过抑制 ICAM-1 和 MMP-9 引发的炎症和内皮功能障碍来减轻 SAE，支持其作为神经保护辅助治疗的潜力，并确定了 ICAM-1 和 MMP-9 作为 SAE 有希望的治疗靶点。