综述：精准营养的分子基础：食物成分、来自微生物组的代谢物以及多组学建模

《Food Chemistry: Molecular Sciences》：Molecular basis of precision nutrition: Food components, microbiome-derived metabolites, and multi-omics modeling

　　Souvia Rahimah | Trina Ekawati Tallei | Maghfirah Savitri | Chika Yamada | Hyo Jung Kim | Min Choi | Moon Nyeo Park | Youdiil Ophinni | Bonglee Kim
印度尼西亚西爪哇万隆帕贾贾兰大学农业工业技术学院食品工业技术系

**摘要**
代谢紊乱，包括肥胖、2型糖尿病、代谢综合征和脂肪肝病，反映了饮食、宿主基因、环境以及肠道微生物组之间的多因素相互作用。然而，传统的群体层面的饮食指导往往无法捕捉到个体对相同食物和营养素反应的显著差异。因此，精准营养作为一种综合范式应运而生，它结合了基因组学、表观基因组学调控、microRNA介导的控制以及微生物组分析来优化饮食建议，并越来越重视基于功能性食品的策略以促进代谢健康。本综述总结了精准营养的机制基础，强调了功能性食品及其生物活性成分如何参与营养感知和调控途径，从而将饮食暴露与基因调控和下游代谢表型联系起来。我们总结了在关键代谢位点上的饮食-基因相互作用的证据、早期营养影响的表观遗传编程，以及作为营养反应候选生物标志物的饮食响应microRNA。此外，我们还研究了肠道-肝脏轴中的微生物组来源信号传导，特别是短链脂肪酸和胆汁酸代谢，这些是功能性饮食成分影响宿主途径和代谢结果的主要途径。我们强调了来自大规模队列研究和受控代谢分析的见解，并讨论了包括多组学整合、因果推断和机器学习模型在内的方法学进展。然而，仍存在一些关键限制，例如可重复性不足、暴露和结果测量的异质性、数据管理挑战以及临床实施的障碍。总之，精准营养为个性化功能性食品和饮食策略提供了生物学上的依据，但在常规应用之前需要经过严格的验证和负责任的转化。

**1. 引言**
代谢紊乱，包括肥胖、2型糖尿病、代谢综合征和非酒精性脂肪肝病（NAFLD，现越来越多地被定义为代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MAFLD）或代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），已成为全球发病率和死亡率的主要因素。代谢综合征影响了近三分之一的世界人口，并显著增加了心血管疾病和过早死亡的风险（Engin, 2017）。与此同时，随着肥胖和糖尿病发病率的上升，脂肪肝病的患病率也在增加，最近的荟萃分析估计全球患病率为30-38%，并预测在没有有效干预的情况下这一趋势将持续增长（Teng et al., 2022）。重要的是，MASLD不再仅被视为一种肝脏疾病，而是全身代谢功能障碍的表现，与胰岛素抵抗、血脂异常和心血管事件密切相关（Lekakis & Papatheodoridis, 2023）。这些相互关联的途径突显了需要综合性的预防和治疗策略，这些策略需要考虑营养、遗传和环境因素对代谢健康的影响。

功能性食品作为支持代谢健康的饮食方法受到了越来越多的关注。监管机构和公共卫生组织，如欧洲食品安全局（EFSA）、美国食品药品监督管理局（FDA）和世界卫生组织（WHO），将功能性食品定义为不仅满足基本营养需求的常规食品或食品成分，还能提供能够带来生理益处或降低慢性疾病（如糖尿病和心血管疾病）风险的生物活性成分（Fekete et al., 2025）。这一概念与营养补充剂不同，后者通常指的是作为补充剂配制的孤立或浓缩的生物活性物质。相比之下，功能性食品无论是原始状态还是经过特殊配制并富含特定生物活性成分的，都是作为日常饮食的一部分被摄入的（Faienza et al., 2024）。在代谢健康的背景下，功能性食品具有实际优势，包括更高的饮食依从性以及生物活性化合物在原始食物基质中的叠加或协同作用，这可能增强其生物效应（Zhao et al., 2025）。尽管已有大量研究调查了功能性食品（如多酚、益生菌、不饱和脂肪酸和功能性纤维）对胰岛素敏感性、脂质代谢和肠道微生物群组成的影响（Bock et al., 2021; Jia et al., 2024; Meiners et al., 2025），但个体对这些饮食干预的反应仍存在很大差异。这种异质性突显了遗传和表观遗传因素在营养反应中的重要性。参与代谢调控的基因中的单核苷酸多态性（SNPs）变异可以改变个体对饮食生物活性化合物的敏感性。同时，表观遗传过程，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如microRNA，miRNAs）的调控，提供了饮食暴露与基因表达持续变化之间的机制联系。这些新兴的营养科学维度，通常被称为营养表观基因组学和营养微生物组学，已成为当代营养基因组学研究的核心（Bacaloni & Agrawal, 2025; Quintanilha et al., 2017; Siddeek & Simeoni, 2022）。此外，饮食-微生物组相互作用产生的信号代谢物，包括短链脂肪酸和微生物修饰的胆汁酸，会参与宿主的营养感知途径，进一步塑造代谢表型。

尽管人们对功能性食品的兴趣日益增加，但在代谢疾病研究中将其与多组学层面相结合仍然有限，特别是在设计良好的长期人类研究中（Ostaiza-Cardenas et al., 2025）。大多数研究缺乏基于遗传变异或表观遗传特征的分层分析，很少有研究考察miRNA表达的变化作为饮食效果的潜在中介因素。这种方法学差距限制了对个体间反应生物学基础的理解，并限制了对这种变异的分子途径的洞察（Fekete et al., 2025）。因此，将营养科学的证据与基因组学、表观基因组学、miRNA和微生物组研究相结合对于未来开发更加基于机制的个性化方法至关重要（Ramos-Lopez et al., 2022; V. Singh, 2023）。本综述总结了基于功能性食品的策略在支持代谢健康方面的最新进展，重点关注个体间分子决定因素，包括遗传变异（如SNPs）、表观遗传调控和miRNA介导的控制。我们批判性地评估了现有证据，指出了方法学和转化方面的差距，并提出了未来研究的重点，以建立基于多组学的精准营养框架，以实现风险降低和代谢疾病管理。

**2. 精准营养的概念框架**
精准营养基于这样一个概念：代谢表型是由遗传背景、饮食摄入、环境暴露和肠道微生物组之间的持续相互作用产生的（Kirk et al., 2021; Mansour et al., 2024）。在这个框架内，个体遗传变异，包括参与代谢调控、炎症信号传导和外源物质代谢的基因中的SNPs，会影响饮食成分的感知、处理和转化为生物反应的方式（Mansour et al., 2024; Phillips, 2013）。环境因素，如生活方式、体力活动和污染物暴露，进一步调节代谢稳态，并与基因组成和饮食输入相互作用（Khalil et al., 2023; Tiffon, 2018）。肠道微生物组通过产生生物活性代谢物增加了调节维度。例如，微生物将膳食纤维发酵成短链脂肪酸（SCFAs），并将多酚生物转化为活性酚类代谢物。它们还修饰宿主的内源性分子，如将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（Man et al., 2020; Zhang et al., 2023）。这些相互关联的过程解释了为什么相同的饮食干预会导致个体间显著的代谢结果差异，反映了基因组和微生物组成的差异（Berding et al., 2021; Fenech et al., 2011; Hussein et al., 2025）。为了解决这一复杂性，精准营养越来越多地采用综合多组学方法，结合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学和通过宏基因组分析的微生物组分析（Berciano et al., 2022; Livingstone et al., 2022; V. K. Singh et al., 2024）。基因组策略，包括SNP基因分型和全基因组测序，有助于了解遗传易感性和影响饮食反应的基因-营养素相互作用（Ferguson et al., 2016; Mullins et al., 2020）。转录组学和蛋白质组学分析能够捕捉与饮食相关的基因表达和蛋白质丰度的变化，从而提供对下游分子反应的见解（Mahato et al., 2024）。代谢组学通过分析宿主和微生物组来源的代谢物来表征代谢状态，反映饮食暴露和生理影响（Kortesniemi et al., 2023）。表观基因组学分析，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，揭示了营养和环境因素如何诱导基因表达的持续变化（Abraham et al., 2023; Alegría-Torres et al., 2011）。整合这些数据集使我们能够研究跨越相互连接的分子网络的饮食效应，而不仅仅是孤立关联。在这种情况下，代谢组学已成为个性化营养的强大工具，因为它直接将营养摄入与代谢表型联系起来，并具有高分析分辨率（Kim et al., 2025）。

基于这些原则，一个模块化模型提出，营养感知途径（如AMPK、mTOR、PPARs、胰岛素-IGF轴和外源物质核受体）作为整合枢纽，汇集来自饮食成分、微生物代谢物和内源性调控分子的信号（Jardon et al., 2022）。关键的是，这些途径作为“整合枢纽”的功能解释了精准营养中观察到的代谢反应的收敛和发散。一方面，不同的环境或饮食输入（如特定的多酚[例如白藜芦醇、槲皮素或表没食子儿茶素没食子酸酯[EGCG]）、微生物产生的SCFAs或体力活动）可以汇聚在同一枢纽上（例如激活AMPK或PPARs），最终导致相同的有利代谢表型，如提高胰岛素敏感性或改善脂肪氧化。相反，由于个体遗传（如PPARG或FTO中的SNPs）和表观遗传变异（如代谢基因启动子处的DNA甲基化模式）改变了这些枢纽的激活阈值、敏感性和反馈控制，相同的饮食输入会产生高度异质的生理反应，这越来越被认为是个性化营养的核心。在这个框架内，生物活性化合物，包括这些特定类别的多酚，会影响多个下游信号通路，如NF-κB、AMPK、PI3K/AKT和PPARs，从而影响代谢调节和炎症过程（Cano et al., 2024）。因此，多酚可能通过AMPK和NF-κB等通路减少氧化应激，促进葡萄糖吸收，增强脂肪酸氧化，并调节脂质代谢，同时影响脂肪生成、细胞因子产生、肠道微生物群组成和肠促胰岛素信号（Bayram et al., 2018; Cano et al., 2024）。这些综合作用有助于改善胰岛素敏感性、脂质谱和肠道稳态，从而有益于心血管健康。然而，由于上游调控途径和宿主特异性遗传及表观遗传因素的差异，特定多酚激活AMPK信号的能力在个体间存在显著差异（Leziak et al., 2025; Morand, 2024; Price et al., 2012）。同时，微生物代谢物（如SCFAs）和修饰的胆汁酸与宿主受体相互作用，影响能量平衡和脂质代谢（Sankarganesh et al., 2025）。通过这些层级的相互作用，模块化模型将营养和微生物组输入与代谢控制和炎症状态的个性化结果联系起来（Zhou & Pang, 2025）。如图1所示，精准营养的模块化模型说明了个体遗传、环境和微生物因素如何通过多组学网络和营养感知枢纽与饮食信号结合，产生多样的代谢表型。在此框架的基础上，先前的研究强调，对个体间变异的机制研究对于指导针对多个调控节点的精准营养策略至关重要，而不是依赖统一的饮食处方（Clemente-Suárez et al., 2025; Jamrat et al., 2023）。饮食反应的多层次遗传调控。（A）APOE（ε2/ε3/ε4；rs429358/rs7412）、PPARA、ABCA1、TCF7L2（rs7903146）和PPARG（rs1801282）中的单核苷酸多态性（SNPs）与饮食（饱和脂肪/胆固醇、欧米伽-3多不饱和脂肪酸、纤维/能量）相互作用，从而影响组织代谢（肝脏、脂肪组织、β细胞）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和葡萄糖/胰岛素的水平。（B）营养通过DNA甲基化（DNMT）、组蛋白修饰（HAT/HDAC）和染色质重塑调节基因表达，在生命早期这种调节更为敏感；甲基供体、多酚和丁酸（HDAC抑制剂）可以影响生长和代谢程序（例如IGF2、H19）。（C）对饮食和炎症有反应的miRNA通过3′UTR结合来调节目标mRNA；miR-122影响肝脏脂质基因，而miR-21-5p和miR-146a-5p则共同作用于炎症通路（NF-κB、NLRP3）。在所有图中，实线箭头（→）表示直接激活、分子相互作用或代谢流，平线（?）表示通路抑制或抑制，虚线表示间接或多步骤机制。

3.1 单核苷酸多态性（SNPs）
参与脂质代谢的基因中的SNPs长期以来被认定为个体间脂质特征和饮食脂质反应差异的关键因素。其中，APOE基因编码载脂蛋白E（一种对脂质运输和清除至关重要的胆固醇载体），是最广泛研究的基因。其三种常见异构体ε2、ε3和ε4由两个SNPs rs429358和rs7412的不同组合产生，这些组合决定了临床人群中的功能差异（Najd-Hassan-Bonab等人，2023年）。与ε3携带者相比，ε4携带者的LDL胆固醇水平通常较高，且在高脂肪饮食条件下脂质谱较差（Ioannidou等人，2024年）。除了循环中的脂质水平外，APOE基因型还影响肝细胞中的脂质组模式，表明不同异构体在细胞内脂质处理和线粒体功能上存在差异（Almeida等人，2024年）。ε4等位基因还与对饮食中的胆固醇和饱和脂肪摄入的敏感性增加有关，这导致血浆脂质反应和心血管代谢风险的更大变异性（Clemente-Suárez等人，2025年）。与此一致，营养遗传学研究表明，男性APOE ε4携带者在补充富含欧米伽-3的鱼油后，甘油三酯水平有适度的下降（Keathley等人，2022b）。此外，由于APOE在维持全身循环和中枢神经系统中的脂质稳态方面起着关键作用，因此它表现出显著的多效性（Zhang等人，2026年）。ε4等位基因不仅是心血管代谢风险的主要决定因素，同时也是晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，这突显了脂质代谢改变与神经退行性病变之间的深刻机制联系（Haapala等人，2026年）。
除了APOE之外，PPARA的变异也被证明能与饮食中的脂肪摄入相互作用，从而影响脂质代谢。PPARA（脂肪生成和脂质储存的主要转录调节因子）在肝脏脂质和葡萄糖稳态中起着核心作用，由于多不饱和脂肪酸是PPARα的天然配体，因此该位点的遗传变异可以改变循环中的脂质反应，尤其是在高脂肪或富含PUFA的饮食条件下（Hannon等人，2018年）。虽然APOE仍是脂质营养遗传学中最显著的位点，但越来越多的证据表明，结合诸如ABCA1（编码对HDL形成至关重要的胆固醇输出泵）等基因的变异的多基因模型，可以解释个体对饮食干预的额外脂质反应差异（Rajendiran等人，2021年）。
在葡萄糖代谢和肥胖的背景下，TCF7L2（特别是rs7903146）和PPARG（如rs1801282）中的SNPs是最常被提及的。TCF7L2是跨不同人群与2型糖尿病风险最强且可重复关联的遗传位点。它编码Wnt信号通路中的一个转录因子，并含有高度保守的功能域，这突显了其在葡萄糖调节中的核心作用（del Bosque-Plata等人，2021年）。营养遗传学和观察性研究表明，TCF7L2风险等位基因携带者可能对脂肪、纤维或能量含量不同的饮食表现出不同的血糖和胰岛素反应，尤其是在非糖尿病人群中，尽管这些发现仍具异质性，且在随机饮食干预中往往无法得到证实（Hosseinpour-Niazi等人，2022a）。
来自特定人群的研究进一步强调了这种变异性。一项针对沙特成年群体的横断面营养遗传学研究报道，TCF7L2 rs7903146与总能量和饱和脂肪摄入量之间存在接近显著的交互作用，TT携带者在低能量饮食条件下的胰岛素水平降低更多（Al-odinan等人，2025年）。同时，PPARG rs1801282变异（通常称为Pro12Ala多态性）与脂肪细胞分化、胰岛素敏感性和肥胖风险有关。在一项针对哈萨克人群的病例对照研究中，同时携带TCF7L2 rs7903146 TT基因型和PPARG rs1801282 GG基因型的个体表现出相比其他基因型组合更高的糖尿病前期风险（Dyussupova等人，2024年）。重要的是，这些变异的等位基因频率在不同祖先群体中差异很大，因此在主要基于欧洲队列得出的结论时应谨慎。例如，TCF7L2 rs7903146的风险等位基因（T）在欧洲人群中的频率约为0.29，而在亚洲人群中仅为0.03。同样，PPARG rs1801282变异的次要等位基因（G）在欧洲人群中的频率约为0.11，而在亚洲人群中为0.04，在非洲人群中仅为0.01（Auton等人，2015年；Gouda等人，2010年；Karczewski等人，2020年）。
鉴于精准营养的广泛目标，个体间差异不仅限于宏量营养素的代谢，还包括对饮食中生物活性物质的处理。最近的证据强调，基因变异在决定植物（多）酚的生物利用度、生物转化和生理效应方面起着关键作用。编码外源性代谢酶和输出转运蛋白的基因中的多态性可以显著改变多酚的药代动力学（Treccani等人，2025年）。因此，决定个体能否有效代谢和吸收特定多酚的遗传变异是它们系统健康效益的主要决定因素（Tosi等人，2025年）。
尽管存在这些关联，但基因-饮食相互作用的可重复性仍然是一个主要挑战。短期干预通常未观察到TCF7L2对血糖结果的改变，而长期减肥干预偶尔会观察到基因型依赖的效果（Hosseinpour-Niazi等人，2022b）。为了克服基因-饮食研究中普遍存在的方法学问题，未来的研究必须从观察性设计转向严格的多中心随机对照试验（RCT），明确旨在检测交互作用效应。方法上，这需要超越主观的食物调查问卷，整合客观的营养生物标志物和高分辨率代谢组学。此外，鉴于代谢特征的复杂性和多基因性质，仅依赖单个SNP往往提供有限的预测能力。将遗传发现转化为精准营养应用将越来越需要集成多基因风险评分（PRS）。通过汇总基因组中数千个变异的小效应，PRS可以更全面地估计个体的遗传倾向，最终实现更准确的分层，从而在定制的饮食干预中区分响应者和非响应者（Rami等人，2026年）。

3.2 精准营养中的表观遗传学
表观遗传机制，尤其是DNA甲基化、翻译后组蛋白修饰和高级别染色质重塑，提供了一个动态界面，使营养和环境暴露能够在不改变基础DNA序列的情况下稳定调节基因表达。DNA甲基化通常发生在CpG二核苷酸上，可以沉默或调节基因转录。同时，组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化和磷酸化）会改变染色质的可及性。此外，染色质重塑因子重新分配核小体，影响启动子和增强子之间的相互作用。这些表观遗传机制共同构成了饮食诱导的调控状态的持久性，使先前的营养暴露能够影响后续的代谢基因网络调控（Choi & Friso，2010；S. X. Li等人，2017）。
大量证据表明，母体营养对其后代的表观基因组有影响。在妊娠期和产后早期发育期间，这一时期表观遗传可塑性增强，母体提供的甲基供体和其他生物活性营养素可以塑造表观遗传标记的建立。这一过程常被称为营养或胎儿表观遗传编程（Najd-Hassan-Bonab等人，2023）。例如，母体在围孕期的甲基供体摄入与婴儿涉及的生长、代谢和食欲调节基因（如IGF2、LEP、POMC和RXRA）的DNA甲基化差异有关（Jiao等人，2025）。队列研究，包括“母体营养和后代表观基因组”（MANOE）研究，表明充足的或补充的母体营养素（如叶酸、胆碱和B族维生素）与后代中印记基因和代谢相关基因（如IGF2和H19）的甲基化改变有关。这些发现强调怀孕早期是表观遗传编程的关键窗口，可能对长期代谢健康产生影响（Pauwels等人，2017）。动物模型也显示，富含甲硫氨酸的母体饮食会在后代基因组中诱导持续的甲基化变化，其中一些变化会持续到成年（Amorín等人，2023）。母体营养过剩，特别是高脂肪饮食，会破坏下丘脑食欲回路的表观遗传编程，通过胎儿代谢编程增加后代的肥胖易感性（Harmanc?o?lu & Kabaran，2023）。重要的是，表观遗传编程不仅限于母体。最近的研究强调了父体的表观遗传效应，特别是精子介导的效应。父亲的孕前饮食和代谢状态可以改变精子的DNA甲基化和小非编码RNA谱型，将代谢表型（如葡萄糖耐受性的改变）传递给后代（Laurent等人，2026）。
除了早期发育窗口外，特定的饮食干预在成人中也显示出主动重塑表观基因组的能力。针对生物活性物质、必需微量营养素和微生物群衍生的代谢产物的营养驱动的表观遗传调节已得到广泛研究。例如，最近的干预研究表明，维生素D和欧米伽-3多不饱和脂肪酸对表观基因组有显著影响，显示出与炎症和代谢途径相关的DNA甲基化变化（Bischoff-Ferrari等人，2025）。此外，特定的微生物代谢产物，如来自饮食纤维发酵的短链脂肪酸丁酸，可作为内源性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。这种抑制作用促进开放的染色质状态，有利于抗炎基因表达（Rahimah等人，2026）。类似的，多酚如表没食子酸 gallate、白藜芦醇和姜黄素已被证明可以抑制DNA甲基转移酶活性，改变组蛋白乙酰化模式，并调节染色质的可及性（Borsoi等人，2023；Lorente-Cebrián等人，2025；Perlmutter等人，2024，2024）。将这些机制应用于人类，一项最近的随机、双盲、安慰剂对照交叉试验表明，补充富含多酚的配方与表观遗传调节有关。具体来说，研究人员观察到CpG位点cg13108341处的过度甲基化，这种模式与典型的年龄相关轨迹不同（Chong等人，2024）。
考虑“表观遗传时钟”——即基于特定DNA甲基化模式估计生物年龄的验证算法——为精准营养提供了强大的工具（Carvalho等人，2025）。限制热量摄入或促进高质量植物性饮食的饮食干预已显示出减缓相对于生物学年龄的表观遗传老化的潜力（Janssens等人，2025）。将这些表观遗传时钟纳入精准营养研究提供了特定饮食如何减缓与年龄相关的代谢衰退的定量、纵向读数。
尽管有强有力的机制支持，但将表观遗传学见解转化为精准营养仍具有挑战性。来自人类队列和干预研究的证据表明，母体生活方式干预通常只导致后代表观遗传变化的轻微且不一致的结果，且在不同人群中的可重复性有限。与这些观察结果一致，系统评估得出结论，将母体饮食模式与婴儿表观遗传结果联系起来的证据总体确定性较低。这种不确定性的主要原因是方法学异质性、样本量小和效应量较小（Fernando等人，2023；Panagiotidou等人，2024）。未来，精准营养策略必须利用先进的多组学框架来标准化成人干预，并在不同人群中验证动态表观遗传生物标志物，如表观遗传时钟。

3.3 微小RNA
微小RNA（miRNAs）是长度约为22个核苷酸的非编码RNA，作为基因表达的关键转录后调节因子。从机制上看，它们主要通过与靶信使RNA（mRNAs）的互补序列结合来诱导转录降解或翻译抑制（Alaei & Kakumani，2025）。在代谢背景下，许多内源性miRNAs控制脂质和葡萄糖代谢（例如miR-33和miR-103）、脂肪生成（例如miR-143和miR-27）以及炎症（例如miR-155）。新兴的营养miromics领域提出，饮食暴露可以影响miRNA表达模式，从而塑造代谢表型（DeLucas等人，2024；Quintanilha等人，2017）。
在响应饮食的miRNAs中，miR-122是研究最广泛的之一。miR-122在肝脏中高度富集，在肝脏脂质稳态中起核心作用。在动物模型中，其基因删除或药理抑制会导致血浆胆固醇降低、脂肪酸氧化增强和脂肪生成抑制（Esau等人，2006；Wen & Friedman，2012）。在饮食诱导肥胖的模型中，抑制miR-122已被证明可以减轻肝脏脂肪变性并改善脂质谱。这种效应可能是通过调节参与胆固醇和脂肪酸合成的基因以及调节代谢传感器途径来实现的（Hu等人，2022年）。除了代谢调节之外，miRNA还对炎症信号传导有显著贡献。在代谢和与年龄相关的疾病中，“炎症miRNA”，包括miR-21-5p和miR-146a-5p，经常出现紊乱。这些分子作用于NF-κB和NLRP3途径的组分，维持脂肪组织和血管组织中的慢性低度炎症（Olivieri等人，2021年）。例如，miR-21在炎症条件下通常被激活，并通过靶向IRAK4等转录本来影响Toll样受体和NF-κB信号传导，从而限制巨噬细胞中过多的细胞因子产生（Chu等人，2019年）。类似地，miR-146a-5p与IL-6等炎症介质相互作用，突显了它们在与衰老和代谢疾病相关的代谢炎症中的协同作用（Faraldi等人，2025年；Mortsch等人，2026年）。鉴于miRNA能够整合上游的饮食信号与下游的调节效应，它们正成为营养反应的潜在生物标志物。循环中的miR-122水平与代谢综合征的特征有关。在饮食减肥干预中，其水平的降低与代谢参数的改善相关（Hess等人，2020年）。最近的一项综述指出，在这一领域进行的有力人类试验很少，从筛选出的6000多项研究中仅找到了25项符合条件。尽管证据基础有限，该综述仍指出miR-21-5p作为对饮食干预反应的标志物具有一致性。然而，作者认为还需要进行更为严格的研究（Chodur & Steinberg，2024年）。此外，miR-21在多种组织中的广泛表达限制了它作为专门营养相关生物标志物的特异性（Jenike & Halushka，2021年）。

这些调节网络的复杂性还体现在饮食多酚对miR-21轴的调节上。例如，白藜芦醇可以下调miR-21的表达，从而解除其对直接靶标磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的翻译抑制。PTEN的积累抵消了PI3K/AKT信号级联反应，最终减少了氧化应激并减轻了NF-κB驱动的炎症（Ghafouri-Fard等人，2022年；Yan等人，2018年）。这表明单一的功能性食物成分可以通过特定的miRNA节点来促进全面的代谢转变。重要的是，营养miRNA组学的范围最近已扩展到包括食物来源的miRNA的直接生理作用。前沿研究揭示，直接来自饮食来源的外源性miRNA，通常封装在植物或动物来源的细胞外囊泡中，可以存活于胃肠道消化过程。这些miRNA随后可以进入宿主的全身循环，并主动调节宿主的基因表达（Leroux等人，2026年）。这种跨界的表观遗传调节使食物来源的miRNA不仅仅被视为代谢副产物，而是能够直接从饮食向宿主传递调节信息的生物活性信号分子。推进这一领域需要结合miRNA分析与其他组学层次（如转录组学和代谢组学）的综合研究设计，以加强因果推断并支持生物标志物的验证。

肠道微生物群是饮食和宿主遗传共同塑造代谢结果的关键决定因素（图3）。通过发酵其他难以消化的底物（包括膳食纤维、抗性淀粉和其他微生物群可利用的碳水化合物），肠道微生物产生生物活性代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）。此外，微生物还修饰宿主的内源性化合物，生成 secondary 胆汁酸和其他作为信号中间体的小分子（Ayakda? & A?agündüz等人，2023年；Carmody等人，2024年；Chen等人，2024年；Read & Holmes，2017年）。这些产物通过包括SCFA感应的G蛋白偶联受体（GPCRs）如GPR41/FFAR3和GPR43/FFAR2等途径影响胰岛素敏感性、脂质处理和炎症状态。它们还通过HDAC抑制发挥表观遗传调控作用（Chen等人，2024年；Lee等人，2024年）。另一个重要的途径是肠道-肝脏轴。在这里，饮食改变了胆汁酸池的大小和组成，而微生物的生物转化则改变了初级胆汁酸与 secondary 胆汁酸的平衡。这些变化随后通过FXR和TGR5调节受体信号传导，对屏障完整性、免疫状态和心血管代谢产生下游影响（Fleishman & Kumar等人，2024年；Y. Li等人，2024年；Song等人，2025年）。这些机制解释了为什么饮食扰动可能改变、放大或缓冲个体和群体中的遗传易感性表现（Carmody等人，2024年；Qin等人，2022年）。

宏基因组和微生物组范围的相关研究越来越多地支持微生物群与宿主遗传在代谢表型中的相互作用，尽管仅凭观察数据往往难以推断方向性。使用与微生物群相关的SCFAs相关的宿主遗传工具的双向孟德尔随机化表明，遗传驱动的更高胆汁酸产生与口服葡萄糖耐量测试（OGTT）期间的胰岛素反应改善有关。相反，丙酸的产生或吸收异常与2型糖尿病风险增加有因果关联（Sanna等人，2019年）。荷兰微生物组项目的一项大型宿主GWAS（7738名参与者）显示，宿主遗传对微生物分类群和途径的影响是可以检测到的，但通常较小。最强的重复信号出现在LCT和ABO基因附近。这些信号受到乳糖摄入量的调节，并部分由分泌状态（FUT2）解释。这强调了这些相互作用的饮食依赖性以及需要更大队列来绘制额外的位点（Lopera-Maya等人，2022年）。在更广泛的层面上，宿主遗传和饮食因素共同解释了个体间微生物组多样性和代谢谱型的显著差异。例如，宿主遗传变异可以决定关键微生物分类群的基线定植情况。这一基线随后影响饮食干预对特定短链脂肪酸（SCFAs）产生细菌（如双歧杆菌和粪球菌）丰度的影响（Huda等人，2022年）。全球宏基因组分析表明，不同群体中编码SCFAs的微生物在生态冗余性方面存在生活方式相关的差异。这意味着某些微生物群可能在SCFA产生方面比其他微生物群更具抵抗力（Jacobson等人，2021年）。这种功能韧性可能合理地影响饮食暴露与宿主遗传易感性之间的相互作用，从而塑造代谢表型。将这种生态冗余转化为代谢益处取决于SCFA感应GPCRs的遗传和表观遗传变异。例如，英国生物银行的分析将导致FFAR2和FFAR3表达降低的人类变异与心血管代谢风险联系起来。同时，FFAR3启动子甲基化的改变与BMI和2型糖尿病特征的差异相关。尽管有这些强有力的观察和机制证据，但这些特定的宿主遗传特征尚未用于分层大规模精准营养临床试验。因此，FFAR2和FFAR3标志物的临床验证以指导个性化益生元干预仍是一个未解决的转化难题（Muralitharan等人，2025年；Remely等人，2014年）。

与此一致，一个综合的精准营养范式提出，饮食反应取决于宿主基因型、微生物群结构和代谢能力。因此，应将饮食-微生物群-宿主遗传视为一个相互连接的系统，而不是独立的组成部分（Carmody等人，2024年；Livingstone等人，2022年）。在这个模型中，饮食模式（如高纤维或富含多酚的饮食）可以改变微生物群衍生的信号，包括SCFAs和胆汁酸衍生物。同时，宿主在感知和下游途径中的变异可能会影响相似微生物暴露的代谢效应（Carmody等人，2024年；Zhernakova等人，2024年）。例如，如果遗传变异降低了SCFA感应GPCRs（FFAR2/FFAR3）的敏感性，那么微生物群衍生的SCFAs的增加可能带来的代谢益处比具有更敏感等位基因的个体要小。这说明了多层次整合如何提高预测能力（Lee等人，2024年；Qin等人，2022年；Tavares等人，2024年）。因此，下一代框架越来越强调将宿主基因组数据与宏基因组和代谢组微生物组分析以及量化的饮食评估相结合，以加强机制推断和个人化（Carmody等人，2024年；Livingstone, Ramos-López等人，2022年；Zhernakova等人，2024年）。尽管取得了这些进展，但仍存在主要限制。许多微生物组关联研究是横断面的，无法区分饮食、微生物群、基因型和代谢表型之间的因果途径。此外，混杂变量和复杂的微生物-微生物相互作用网络可能产生统计伪影和虚假关联（Menon等人，2017年）。进展需要按基因型和基线微生物群分层进行干预试验。这些试验还必须纵向量化宏基因组和代谢组的改变以及代谢终点。

大规模队列研究提供了将饮食、遗传变异和人群健康结果联系起来的基础流行病学证据。英国生物银行是一个大型前瞻性队列，大约包含50万名在2006年至2010年间招募的成年人。该资源整合了饮食问卷、参与者的重复24小时回忆、生物标志物和基因组数据以及纵向健康结果（Fry等人，2017年）。在各种分析和综述中，更健康的饮食模式通常与2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症的较低风险相关。然而，许多研究依赖一次性的饮食评估可能导致测量误差并减弱效应估计（Navratilova等人，2024年；Shang等人，2023年）。英国生物银行还通过将基因型与详细的生活方式和临床结果联系起来，支持基因和饮食相互作用的研究以及精准营养建模（Westerman等人，2020年）。补充这些队列证据的是，如PREDICT研究这样的餐后表型测定，在受控饮食条件下量化个体代谢反应。这些研究将血糖、血脂和炎症变异性与基因组、微生物组和代谢组谱型联系起来，为个体化反应预测提供了实用框架（Bermingham等人，2023年；Berry等人，2020年）。这些方法将现实世界的关联信号与机制信息丰富的反应表型联系起来。在干预研究中，包含基因型或表观遗传分层的试验仍处于早期阶段。回顾性分析测试了APOE、FTO和PPARG等基因的变异是否会影响对饮食脂肪组成、地中海式饮食或宏量营养素限制的反应。然而，有限的统计功效和缺乏基于基因型的前瞻性分层限制了因果推断（De Toro-Martín等人，2017年；Livingstone, Ramos-Lopez等人，2022年；Mansour等人，2024年）。少数试点试验还评估了补充甲基供体营养素或富含多酚的食物后的表观遗传终点，如DNA甲基化变化。然而，研究时间短和样本量小限制了普遍性（Mehta等人，2024年）。

从临床和公共卫生的角度来看，精准营养可以改进饮食处方和风险分层。它还可以减少在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝疾病和癌症等慢性疾病中的试错方法（Mehta等人，2024年；V. K. Singh等人，2024年；Voruganti，2022年）。然而，大规模应用受到单一流变量效应大小、祖先特异性异质性以及组学分析的成本和可扩展性的限制。此外，还需要考虑伦理和隐私问题，以及在多样化人群中进行验证的需求。成功的转化还需要实施健康系统整合、行为支持和适当的监督（Livingstone, Ramos-López等人，2022年；Mehta等人，2024年；Voruganti，2022年）。下一步是从观察性建模和可行性研究进展到具有足够功效的、基于基因型或表观基因型的随机试验。最终目标是将组学见解转化为可行且成本效益高的饮食干预措施。

精准营养越来越多地依赖于成熟的生物信息学基础设施，这些基础设施整合了多组学和表型数据流，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、代谢组学、微生物组谱型、饮食暴露和临床终点（Nourazarain & Vaziri，2025年；Zhu等人，2025年）。这些流程通常依赖于标准化的预处理步骤，如组学数据标准化、批量校正和特征缩放。研究人员利用这些过程以及多层次分析，包括层次模型和多组学整合框架，来识别饮食反应的机制特征和预测因子（Zhu等人，2025年；Zitnik等人，2023年）。此类分析通常采用相关性和网络建模，如贝叶斯网络来映射复杂的变量依赖关系。他们还利用异构网络集成技术将不同的生物学层次整合成一个统一的图表。此外，研究人员应用因果推断技术（如孟德尔随机化）来区分真正的饮食驱动因素和混淆因素。同时，人工智能和机器学习（AI/ML）方法也被用来预测个体的营养反应、识别响应亚组，并支持个性化饮食决策工具，尽管前瞻性临床验证仍然有限（Wu等人，2025年）。图4总结了精准营养中从数据到决策的端到端工作流程和关键转化路径。下载：下载高分辨率图像（237KB）下载：下载全尺寸图像图4. 精准营养中的数据集成和AI支持的转化。多组学、饮食、临床和传感器数据通过生物信息学管道和多层分析被整合起来，以得出饮食反应的预测因子。AI/ML模型支持反应预测、响应者分层和个性化饮食决策工具，并通过临床和直接面向消费者的途径进行转化，并随着新数据的积累而不断更新。这些预测模型临床转化的一个主要障碍是它们固有的“黑箱”性质。复杂的算法，如深度神经网络或集成方法，往往掩盖了其输出背后的生物学原理（Alum等人，2026年；Sharma等人，2025年）。为了让医疗专业人员信任并安全地实施AI生成的指导，迫切需要可解释的AI（XAI）（Liu等人，2025年）。XAI框架旨在通过明确识别哪些特定的多组学特征驱动了某个饮食建议来使模型预测透明化。这些特征可能包括特定的基因变异（Ren等人，2026年）、微生物组衍生的代谢物（Rozera等人，2025年）或基线血糖标志物（Mukherjee & De，2026年）。因此，将XAI整合到精准营养流程中对于弥合计算预测和临床推理之间的差距至关重要，确保AI工具增强而非替代临床判断。概念验证研究表明，整合饮食、微生物组和宿主特征的多输入模型可以预测个体餐后血糖和血脂反应。这种能力通过改进的表型预测和更精细的患者分层支持了可操作的个性化（Berry等人，2020年）。此外，结合可穿戴传感器（如连续血糖监测仪和智能手表）的新兴系统也与数字食物日志和临床生物标志物等多模态数据一起使用，旨在提高饮食评估和跟踪的准确性（Arefeen等人，2025年）。AI支持的推荐平台也已进行试点测试，以指导针对微生物组的饮食调节，尽管大多数证据仍处于早期阶段（Rouskas等人，2025年；Theodore Armand等人，2024年）。AI在精准营养中的应用迅速扩展，加速了具体实际决策支持应用程序的发展。例如，用于代谢模拟的数字孪生体允许研究人员和临床医生在应用前在计算机上测试饮食干预措施。同时，自动化系统根据个人资料数据和限制生成个性化餐食建议（Calpakoglou等人，2025年；Tsolakidis等人，2024年；Wu等人，2025年）。在功能性食品和代谢健康的背景下，应用这些综合策略有助于在定义的遗传或表观遗传条件下将特定的生物活性暴露与受影响的分子轴联系起来。这种映射实现了更加基于机制的个性化（Nourazarain & Vaziri，2025年；Zitnik等人，2023年）。在消费者界面，直接面向消费者（DTC）的营养基因组学服务迅速扩展。这些商业平台分析特定的个体基因变异，提供个性化的饮食建议，通常使用SNP面板和与专有算法关联的复合分数来生成饮食或功能性食品建议（Floris等人，2020年）。然而，由于肠道微生物组对饮食结果的影响远大于宿主遗传因素，因此纯粹基于营养基因组学的服务无法全面捕捉饮食对宿主的全部生物学影响。此外， reviews强调了关于隐私、模型透明度有限和验证数据集的持续担忧。公司经常使用专有的“黑箱”算法，这些算法掩盖了基因标记的权重方式，而且它们很少披露其验证数据集。这种缺乏透明度，加上监管监督不一致，可能导致在没有适当咨询的情况下过度解读概率结果，从而可能对消费者造成伤害（Ceriani等人，2023年；Duarte等人，2024年；Jiang等人，2023年）。这些问题突显了加强医疗专业人员基因组素养和持续教育的必要性，因为他们在实践中越来越多地遇到DTC结果（Martins等人，2022年）。整合生物信息学、AI/ML和可扩展数字平台的融合可能会将这一领域从静态关联转变为适应性、反馈驱动的饮食指导。这种指导将随着生物标志物和生活方式数据的积累而更新建议（Agrawal等人，2025年；Rouskas等人，2025年）。实现这一潜力需要透明且可解释的模型、严格的前瞻性验证、适当的监管以及技术创新。7. 挑战和限制在营养表观遗传学研究中，一个持续的局限性是可重复性。许多报道的基因-饮食相互作用和饮食相关的表观遗传信号在独立队列中未得到复制。这种缺乏复制的现象反映了效应量较小、多重检验以及特定人群或环境的依赖性。系统评价指出，包括涉及欧米伽-3暴露在内的基因-营养素相互作用经常显示出重复性不一致和临床幅度有限（Keathley等人，2022a；Wuni & Vimaleswaran，2024年）。更广泛地说，饮食评估的异质性、分析灵活性和选择性报告可能会增加假阳性的可能性（Sorkin等人，2016年）。这些问题强调了需要进行有足够功效的、预先注册的研究，并预先指定假设。此外，研究人员必须实施标准化协议、透明报告和数据共享，以实现稳健的外部验证。研究设计限制进一步限制了统计推断。许多营养基因组学和表观遗传学研究的样本量较小，降低了检测微小交互作用或细微表观遗传变化的统计能力（V. Singh，2023年；Wuni & Vimaleswaran，2024年）。祖先、基线饮食、生活方式和共病的异质性可能会引入混淆变量，从而限制普遍性。此外，未测量的暴露、药物使用和微生物组差异可能会扭曲推断的基因型-饮食或表观基因型-饮食关系。此外，许多试验是短期的，依赖于替代生物标志物而不是明确的临床终点，这限制了转化的相关性（Surendran & Vimaleswaran，2021年；Wuni & Vimaleswaran，2024年；Zoh等人，2023年）。伦理、法律和隐私问题增加了复杂性。使用基因组和表观基因组数据引发了保密性、知情同意（特别是关于偶然发现）、数据共享和潜在的基因歧视等问题（Ceriani等人，2023年；Francis，2014年；Reilly & Debusk，2008年）。在营养基因组学应用中，批评者也警告不要过分夸大基于基因型的饮食建议的确定性。当提供者的培训和咨询有限时，这种情况尤其明显，这增加了误解和心理伤害的风险（Beckett等人，2017年；Ceriani等人，2023年）。对基因隐私的监管保护和直接面向消费者的基于基因型的营养服务的监督在不同司法管辖区仍不完整或不一致（Bonomi等人，2020年；Callier等人，2016年；Horne等人，2020年；Nicol等人，2024年）。最后，从实验室到临床的差距仍然很大。许多来自细胞和动物模型的机制发现尚未在人类中得到验证，尤其是在不同祖先群体中。临床采用进一步受到多组学分析成本和复杂性以及分析平台互操作性有限的限制。在临床医生和营养师培训方面也存在重大差距，特别是在基因组和表观基因组解释方面（Murgia & Adamski，2017年；V. Singh，2023年）。弥合这一差距需要大规模的多中心试验，按基因型和表观基因型分层。此外，还需要经过验证且可解释的预测模型、可扩展的生物信息学基础设施以及教育、报销和利益相关者参与的协调努力。8. 未来前景精准营养的进步可能会由多组学层次的全面整合推动，例如基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和微生物组分析。这些分子层次必须与纵向的饮食和生活方式数据相结合。这种整合设计有助于阐明饮食暴露与分子中间体和最终临床表型之间的因果路径。这种整合阐明了个体间营养反应变异性的生物学基础（Mani等人，2025年）。系统生物学研究越来越多地利用这一范式。研究人员正在应用机器学习和基于网络的建模，从多组学输入中得出可操作的生物标志物和饮食特征（Ramos-Lopez等人，2022年）。在代谢健康领域，这些方法可以定义稳健的代谢型或反应表型。这些特征将使个性化、特定食物和营养的饮食建议超越广泛的饮食类别。同时，数字营养工具和可穿戴生物传感器能够将相对静态的分子分析与实时监测和反馈联系起来。新兴平台能够连续或近乎连续地测量生理和生化信号，如葡萄糖、间质液和汗液生物标志物。它们还捕捉包括心率变异性在内的补充指标，具有改进的灵敏度和用户兼容性（Sempionatto等人，2021年；Yuan等人，2023年）。柔性微流体和基于石墨烯的传感技术的进步进一步扩展了在日常环境中连续监测的可行性（Abdelfattah等人，2025年）。机器学习可以促进这些传感器网络中的多模态数据融合和推断。例如，整合多个传感器流和饮食跟踪的系统（Arefeen等人，2025年）可以提供动态的、基于上下文的营养建议。这种指导将随着个人饮食、运动或对代谢变化的反应而实时调整（Tahtouh等人，2025年）。另一个新兴的前沿是miRNA在精准营养中的潜在作用。由于miRNA作为基因表达的网络级调节因子，通过饮食调节其表达可能会产生重大影响。直接针对特定miRNA（如miR-122和miR-21）可能选择性地影响代谢和炎症途径（Diener等人，2022年；Niazi & Magoola，2024年）。值得注意的是，反义寡核苷酸和miRNA模拟物/拮抗剂已经在其他治疗领域进行评估，包括肝脏疾病和癌症（di Martino等人，2025年）。将这些策略转化为代谢营养需要仔细的基因型分层、有效的递送方法以及在适当的代谢模型中的严格安全性和有效性验证。尽管仍处于探索阶段，但miRNA导向的方法最终可能补充饮食和功能性食品干预。这种组合对于那些仅靠饮食效果有限的个体特别有价值。9. 结论精准营养是一个发展中的框架，它利用个体间的分子变异（包括DNA序列变异、表观遗传调控和miRNA介导的控制）来个性化饮食干预。通过考虑对营养素和功能性食品的异质反应，它为个性化策略提供了机制基础，以支持代谢健康。整合营养基因组学、营养表观基因组学和营养微生物组学有助于解释对相同饮食暴露的不同反应。这种整合还突出了分层干预设计的候选生物标志物和途径。证据基础尚不充分。虽然大型队列和对照研究证明了其可行性，但报告的效果通常较小，且可重复性在不同人群中有所不同。许多基因-饮食相互作用和表观遗传或miRNA特征仍处于探索阶段。这种不确定性需要充分的功效研究、标准化饮食和结果测量以及透明的分析。此外，发现必须在不同祖先群体和实际环境中得到复制。临床转化需要基于基因型和表观基因型的前瞻性试验，以及具有临床意义的终点。这些努力必须与强大的数据治理、隐私保护和负责任的概率风险沟通相结合。对临床医生和营养师的培训以及对面向消费者的基因服务的监督对于防止误解和不公平实施至关重要。最可信的影响路径是多组学与数字健康的融合。将组学分析与纵向饮食评估、可穿戴生物传感器和AI支持的决策支持相结合，可以实现适应性建议。这些指南将随着生理和暴露的变化而不断更新。凭借严格的验证、可解释性以及适当的伦理和监管框架，精准营养可以从一个有前途的概念发展成为改进临床和公共卫生环境中代谢健康的可扩展方法。在撰写本手稿期间，作者使用了ChatGPT（版本5.2）来帮助改进文本的拼写、语法、清晰度和可读性。使用该工具后，作者对所有内容进行了必要的批判性审查和编辑，并对所呈现工作的完整性、原创性和准确性承担全部责任。CRediT作者贡献声明Souvia Rahimah：写作——审查与编辑、写作——初稿、可视化、项目管理、方法学、研究、资金获取、数据管理、概念化。Trina Ekawati Tallei：写作——审查与编辑、写作——初稿、可视化、监督、项目管理、方法学、研究、资金获取、概念化。Maghfirah Savitri：写作——审查与编辑、写作——初稿、可视化、方法学、研究、正式分析、数据管理。Chika Yamada：写作——审查与编辑、研究、正式分析。Hyo Jung Kim：写作——审查与编辑、资源。Min Choi：写作——审查与编辑、资源。Moon Nyeo Park：写作——审查与编辑、资源。Youdiil Ophinni：写作——审查与编辑、监督、正式分析。宋丽·金：负责撰写、审稿及编辑工作，并担任项目的监督负责人。
关于资金来源的说明：
本论文的出版费用由帕查查兰大学（Universitas Padjadjaran）通过印度尼西亚教育基金会（LPDP）资助，该资金代表印度尼西亚高等教育部及科技部提供支持，具体管理依据为“EQUITY计划”（合同编号：4303/B3/DT.03.08/2025 和 3985/UN6.3.1/PT.00/2025）。