综述：妊娠期间母亲甲状腺与肠道功能的变化及其对儿童认知发展的影响

《Frontiers in Neuroendocrinology》：Maternal thyroid-gut dynamics during pregnancy and cognitive trajectories in children

　　Akanksha Yadav | Nitu Wankhede | Sharmishtha Sangamwar | Brijesh Taksande | Manish Aglawe | Sandip Rahangdale | Milind Umekar | Mayur Kale
印度马哈拉施特拉邦纳格普尔Smt. Kishoritai Bhoyar药学院药理学系神经科学部门

摘要
甲状腺-肠道轴是一个双向系统，连接着母体的内分泌功能和肠道微生物群，对胎儿大脑发育具有重要意义。在怀孕期间，母体甲状腺激素（甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸）调节神经细胞的生长、迁移、髓鞘形成和突触形成。即使是在轻度甲状腺功能减退的情况下，也会扰乱这些过程，影响神经发生、皮质发育以及后代的长期认知结果。同时，母体肠道微生物群发生动态变化，通过短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸衍生物等代谢物影响甲状腺激素平衡、营养吸收和免疫信号传导。微生物群失衡可能改变脱碘酶活性，削弱肠道屏障的完整性，并促进炎症，加剧甲状腺功能障碍，增加胎儿的脆弱性。有证据表明存在一个反馈循环：微生物群影响甲状腺稳态，而甲状腺激素又影响肠道生态。新兴研究表明，针对微生物群的疗法、饮食和环境干预可能有助于恢复平衡，但关键机制仍需进一步研究。

引言
“甲状腺-肠道轴”是一个双向的内分泌-微生物网络，其中肠道微生物群调节甲状腺激素代谢，而甲状腺激素影响肠道生理和微生物组成。这种相互作用扩展了经典的微生物群-肠道-大脑框架，将内分泌调节视为微生物活动的驱动因素和目标（Jiang等，2025a；Jiang等，2025b）。肠道微生物群可能通过微量营养素代谢、肠肝激素循环和免疫-内分泌信号传导影响甲状腺稳态（de Herder等，1989；Parveen等，2025；van der Spek等，2017）。相反，甲状腺激素调节肠道运动、上皮细胞更新和屏障完整性，从而影响微生物组成和代谢产物（Cignini等，2012；Xu等，2024）。

怀孕会改变母体甲状腺激素稳态以支持胎儿发育，特别是在妊娠早期，此时胎儿甲状腺尚未成熟，胎儿神经发育主要依赖于母体提供的甲状腺激素。这些内分泌适应性变化可能与怀孕相关的肠道微生物群和微生物代谢物变化相互作用，进而影响母体免疫信号传导和胎儿神经发育（Chan等，2025；Vamja等，2024；Roti等，1981；Frias Gomes，2018；Zakaria等，2022；Paul等，2018；Xu等，2024）。重要的是，怀孕相关的肠道微生物群变化并不一定具有病理意义。Proteobacteria和Actinobacteria的增加以及产生丁酸盐的微生物群的减少可被视为适应妊娠代谢和免疫需求的反应。因此，在怀孕过程中使用“微生物群失衡”这一术语应谨慎，因为微生物变化可能反映的是生理重塑而非疾病状态。此外，微生物组成受多种因素影响，包括母体饮食、体重指数、代谢状态、抗生素暴露、妊娠糖尿病和高血压疾病，这些因素使确定因果关系变得复杂。妊娠早期母体甲状腺激素（甲状腺素T4）的供应尤为重要（Patel等，2011；Salas-Lucia等，2025）。母体甲状腺功能减退可能会限制胎儿甲状腺激素的供应，损害神经细胞的生长和分化（Thompson等，2018）。在关键的发育窗口期，母体甲状腺激素缺乏和微生物信号传导改变可能扰乱参与认知的胎儿神经发育过程，包括神经元成熟和突触组织。

新兴的临床前和观察性证据表明，需要综合评估怀孕期间的甲状腺-肠道轴对后代认知发育的影响。因此，本文重点关注怀孕特定的甲状腺适应性变化、微生物群重塑及其相互作用，而非重复已建立的内分泌或神经发育原理。流行病学和临床研究一致将母体甲状腺功能减退与后代认知和运动能力受损联系起来，尽管其潜在机制尚不清楚（Liu等，2018；Vamja等，2024）。同时，怀孕相关的肠道微生物群变化影响炎症、代谢物产生和营养代谢，可能对甲状腺功能和胎盘信号传导产生影响（Hu等，2024；Tian等，2024）。临床前研究表明，母体甲状腺功能障碍和微生物群紊乱可能单独或协同影响后代大脑发育（Tian等，2024）。然而，整合这些系统的统一机制框架仍然缺乏。直接测量孕妇甲状腺功能、微生物群组成/代谢物和后代神经发育的研究仍然有限。本文的证据可以归纳为：（i）已建立的发现（母体甲状腺生理和神经发育结果）；（ii）关联证据（甲状腺疾病和怀孕期间的微生物群变化）；（iii）假设生成机制（微生物代谢物、免疫调节和表观遗传调控）。区分这些层次对于解释当前发现和指导未来研究至关重要。

在PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane Library中进行了系统文献检索，涵盖了截至2025年11月的英文出版物。检索词结合了与甲状腺功能障碍、母体甲状腺功能减退、甲状腺素血症、怀孕、母体肠道微生物群、微生物组、微生物群失衡、短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物、胎儿神经发育和后代认知及行为结果相关的控制词汇和自由文本关键词。符合条件的研究包括原始的人类观察性和干预性研究以及临床前动物研究，这些研究探讨了母体甲状腺状态、怀孕相关的微生物群变化、甲状腺-微生物群相互作用或后代神经发育结果。只有提供重要机制背景或有助于识别主要研究结果的综述才被纳入。与怀孕无关、缺乏甲状腺或微生物群终点或没有相关神经发育结果的研究被排除在外。人类和动物研究分别进行了综合分析。人类队列研究和干预性研究被视为临床证据，而动物研究被视为机制性和假设生成性研究。当证据是间接的或从非怀孕或非人类系统推断出来的时，会在文中明确说明。标题和摘要经过独立筛选，随后根据预定义的资格标准进行全文评估。当有多种研究类型时，优先考虑人类怀孕研究，其次是动物模型的机制性见解。最终的证据库主要由临床前研究组成，并辅以观察性人类队列研究，反映了该领域的现状。

**章节片段**
**与肠道轴相关的怀孕特定甲状腺适应性变化**
怀孕期间甲状腺激素供应的变化在妊娠早期尤为显著，可能影响与胎儿神经发育相关的母体-微生物相互作用（Ain等，1988；Glinoer，1997）。胎盘转运系统和脱碘酶活性调节胎儿在关键发育时期的甲状腺激素暴露（Bernal，2011；Loubière等，2010）。胎盘脱碘酶进一步调节胎儿的甲状腺激素暴露，其中D2将T4转化为……

**怀孕期间的肠道微生物群重塑**
怀孕与肠道微生物群组成的显著变化相关，反映了协调的代谢和免疫适应。纵向研究表明，Proteobacteria和Actinobacteria的数量增加，而产生丁酸盐的微生物群（如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia物种）的数量减少（Crusell等，2018；Koren等，2012）。这些变化被认为有助于满足怀孕期间的代谢需求（……）

**甲状腺功能减退的流行病学、风险因素和病理生理学**
母体甲状腺功能减退是一种常见的内分泌疾病，对胎儿神经发育有重大影响。明显的甲状腺功能减退影响约0.3-0.5%的妊娠，而亚临床甲状腺功能减退的发生率为2-5%，在碘缺乏地区更为普遍（Abalovich等，2007；Sahay和Nagesh，2012；Stagnaro-Green和Pearce，2012）。自身免疫性甲状腺疾病和碘缺乏是妊娠期间甲状腺激素供应受损的主要原因（Glinoer，1997；Lieber……）

**母体肠道微生物群的免疫-内分泌调节**
怀孕期间，母体肠道微生物群在调节免疫和内分泌稳态中起核心作用，从而塑造子宫内的环境。微生物群重塑支持能量获取，并诱导低度全身炎症状态，这是代谢适应所必需的（Koren等，2012）。这些变化通过调节T辅助（Th）细胞、调节性T细胞（Tregs）和细胞因子谱来影响母体免疫平衡，这些因素对母体-胎儿……

**综合病理：母体甲状腺功能减退和微生物群失衡在胎儿编程中的协同作用**
母体甲状腺功能减退和肠道微生物群的变化可能通过影响胎儿神经发育的相关途径相互作用，形成一个双向的甲状腺-肠道轴，调节关键的信号通路，涉及神经元生长和连接性。甲状腺激素调节肠道屏障完整性、黏膜免疫和微生物组成，而肠道微生物群通过脱碘作用、硫酸化和肠肝循环影响甲状腺激素代谢，从而建立相互关系。

**临床前证据：动物模型中的机制和叠加效应**
动物模型在阐明母体甲状腺功能障碍、肠道微生物群和胎儿神经发育之间的机制关系方面发挥了重要作用。实验性诱导母体甲状腺功能减退（如通过甲状腺切除术或给予抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶（PTU）或甲巯咪唑）会导致胎儿大脑发育受损，包括海马区神经发生减少、髓鞘形成延迟和突触可塑性改变（da Cunha Menezes等……）

**基于微生物群的干预**
通过基于微生物群的疗法改善母体肠道微生物群已成为一种实验策略，旨在缓解由母体甲状腺功能减退和微生物群失衡引起的神经发育风险。益生菌、益生元、合生元和粪便 microbiota 移植（FMT）是主要干预措施，旨在重新建立对母体内分泌和免疫稳态至关重要的微生物多样性和功能性代谢物（Korpela等，2020；Liu等，……）

**具有潜在机制相关性的候选微生物群和代谢物**
近期研究表明，某些母体肠道微生物可能影响甲状腺功能和胎儿神经发育。微生物对甲状腺激素的合成、代谢和肠肝循环的影响部分可以通过各种酶促作用实现，包括脱碘、葡萄糖醛酸化和硫酸化。这些过程影响活性激素的生物利用度（DiStefano等，1993；Hays和Cavalieri，1992）。

**未来展望**
尽管越来越多的证据表明母体甲状腺功能减退、肠道微生物群失衡与后代神经发育之间存在关联，但在怀孕期间关于甲状腺-肠道轴的许多知识仍存在空白。临床前和临床研究表明甲状腺激素和母体微生物群之间存在双向相互作用，但具体分子机制和信号通路尚未完全明确。例如，关于这些相互作用的具体机制知之甚少……

**作者贡献声明**
Akanksha Yadav：撰写——原始草稿，数据管理，概念化。
Nitu Wankhede：撰写——原始草稿，数据管理，概念化。
Sharmishtha Sangamwar：软件操作，数据管理。
Brijesh Taksande：撰写——审阅与编辑，验证，监督，方法学。
Manish Aglawe：项目管理，方法学，正式分析，数据管理。
Sandip Rahangdale：验证，软件操作，项目管理。
Milind Umekar：撰写——审阅与编辑，验证，监督，利益冲突声明。

**致谢**
本工作得到了印度医学研究理事会卫生研究部的支持（SUG-2024-1412）。