《IBRO Neuroscience Reports》：Default mode network connectivity and its clinical relevance for depression in Multiple Sclerosis: A scoping review
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背景：抑郁是多发性硬化（MS）致残性最强的神经精神表现之一，然而其神经机制尚未得到充分研究。越来越多的证据表明，大规模脑网络功能障碍，特别是默认模式网络（DMN），可能在MS相关抑郁中起关键作用。目的：本范围综述旨在综合现有证据，探讨DMN静息态功能连接与MS
背景：抑郁是多发性硬化（MS）致残性最强的神经精神表现之一，然而其神经机制尚未得到充分研究。越来越多的证据表明，大规模脑网络功能障碍，特别是默认模式网络（DMN），可能在MS相关抑郁中起关键作用。目的：本范围综述旨在综合现有证据，探讨DMN静息态功能连接与MS患者抑郁症状之间的关系。方法：按照PRISMA-ScR指南进行了范围综述。检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库至2025年11月。纳入标准为：研究对象为成年MS患者，使用经过验证的量表评估抑郁症状，并利用静息态fMRI检查DMN连接。结果：在纳入的4项研究中，观察到与MS抑郁症状相关的DMN连接一致性改变。这些改变包括后扣带回皮层（PCC）低连接、前扣带回皮层（ACC）高连接以及广泛性的海马-DMN失连接。DMN异常与抑郁症状严重程度相关，且仅部分由病灶负荷、脑萎缩、残疾程度或认知状态解释。值得注意的是，有氧运动诱导的DMN连接变化与抑郁症状的减轻相平行，表明DMN功能障碍可能是一个可调节的靶点。结论：汇聚的证据表明，MS中的抑郁与DMN功能组织的改变有关，支持了一种基于网络的MS相关抑郁模型，而非纯粹的应激性精神病学解释。尽管目前的证据受限于小样本量和主要为横断面设计，但这些发现强调了DMN作为一个有前景的神经生物学标志物和潜在治疗靶点的价值。
1. 引言
多发性硬化（MS）是一种影响全球超过280万人的中枢神经系统神经炎症和神经退行性疾病。MS通常在青年期发病，病程慢性，显著影响患者的生活质量（QoL）、独立性及医疗资源使用。MS主要分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型MS（RRMS）、原发进展型MS（PPMS）和继发进展型MS（SPMS）四种临床表型。在这些表型中，抑郁症状尤为常见，约25%至54%的MS患者报告有抑郁症状，显著高于普通人群，且自杀风险约为普通人群的两倍。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）作为一种非任务依赖技术，通过测量血氧水平依赖（BOLD）信号的自发波动，已广泛应用于研究神经及精神疾病的内在功能架构。默认模式网络（DMN）作为在静息状态下活跃、在目标导向行为时受抑制的内侧皮层系统，其核心区域包括楔前叶和后扣带回皮层（PCC）、角回、内侧前额叶皮层（mPFC）、海马及下顶叶区域。在重度抑郁症（MDD）患者中，DMN内的异常已被反复证实，并与自我参照思维改变、认知扭曲及反刍倾向等功能失调心理过程相关。越来越多的证据表明，伴有抑郁症状的MS患者存在DMN静息态功能连接的改变，提示情绪障碍与大规模网络功能障碍之间存在密切联系。鉴于此，本范围综述旨在全面审视并综合现有证据，阐明DMN功能连接与MS人群抑郁症状之间的关系。
2. 材料与方法
本研究采用范围综述方法，遵循PRISMA-ScR指南，并于2025年12月在OSF注册。研究采用了PCC框架（人群、概念、背景）构建目标与纳入标准：人群为成年MS患者（任何表型）；概念为DMN静息态功能连接与抑郁或抑郁症状的关系；背景不限地理位置与医疗环境。检索策略涵盖Scopus、PubMed、Web of Science和Embase数据库，检索时限截至2025年10月，结合了“多发性硬化”、“抑郁”及“默认模式网络”等相关术语。纳入标准包括：（i）成年MS患者；（ii）研究检查了DMN静息态功能连接及其与抑郁的关系；（iii）使用神经心理学测试或临床访谈评估抑郁；（iv）同行评审的英文文章。排除会议摘要、评论、信件及灰色文献。两名作者独立进行标题、摘要筛选及全文评估，分歧通过第三方协商解决，并使用Kappa统计量评估评分者间一致性。数据提取内容包括研究特征、患者特征及关键发现，并汇总于表格中。
3. 结果
根据PRISMA-ScR指南，研究者从992项初步识别的研究中，经去重、标题摘要筛选及全文评估后，最终纳入4项研究。这4项研究一致表明，DMN的改变构成了MS抑郁症状的核心神经关联。
Bonavita等人的横断面研究显示，抑郁MS患者表现出PCC连接降低和ACC连接增加，这种模式不同于非抑郁MS患者及抑郁健康对照，且这些变化无法归因于灰质萎缩或病灶负荷。
H?gest?l等人的研究纳入74名近期确诊的RRMS患者，发现抑郁与疲劳的共同负担与DMN高连接相关，而伴有轻微疲劳的抑郁则对应于DMN连接降低。
Iosipchuk等人进行的随机对照试验（有氧运动vs拉伸）表明，12周的有氧运动导致抑郁症状减轻，并伴有DMN连接（特别是腹内侧前额叶区域）的增加。干预后，较高的DMN连接预测了运动组较低的抑郁症状，而在对照组中则预测了较高的抑郁症状。
Rocca等人的研究样本量最大（69名MS患者），专注于海马连接，结果显示MS患者表现出广泛的海马-DMN功能耦合减少，这种失连接的程度与T2病灶负荷密切相关，且抑郁严重程度与海马至楔前叶和眶额叶皮层的连接减少相关。
综上所述，这些研究汇聚于一个结论：无论是PCC低连接、ACC高连接、海马失连接，还是症状依赖性的高/低连接，DMN的失连接都在MS抑郁症状的出现和调节中扮演核心角色。
4. 讨论
综合现有文献，汇聚的证据强调DMN是连接MS抑郁症状与疾病本身的中心神经基质。MS中的抑郁不仅仅是共病的精神状况，其年患病率高于健康个体及其他慢性疾病，促使学界将其视为疾病的固有组成部分。结构性神经影像学研究虽揭示了与抑郁相关的左侧弓形束病灶负荷增加、颞叶萎缩及海马CA2-3/dentate gyrus区域的特异性萎缩，但许多研究未能系统评估认知状态或未设立匹配的对照组。相比之下，rs-fMRI提供了观察大规模内在网络功能障碍的窗口。本综述纳入的研究采用了基于网络的视角，发现抑郁MS患者（D-MS）与非抑郁MS患者（ND-MS）相比，显示出独特的DMN破坏模式。具体而言，D-MS患者表现出显著的PCC连接减少，这与认知受损MS患者中的发现一致，提示情绪障碍与早期网络改变之间存在深层联系。同时，D-MS患者表现出ACC连接增加，这与原发性抑郁症的特征相符，且可能反映了MS病理与抑郁机制的叠加效应。这种ACC的功能复杂性（包含情感与认知两个亚区）进一步解释了为何在D-MS与无MS的抑郁受试者（D-S）比较时，ACC连接未出现显著差异，因为MS病理倾向于降低ACC连接，而抑郁倾向于增加它，两者效应相互抵消。此外，研究还发现DMN功能障碍并非主要由局部灰质萎缩驱动，因为在D-MS与ND-MS之间未发现与功能改变共定位的 voxel-based morphometry 差异。关于干预，Iosipchuk等人的研究表明，有氧运动可能通过改变DMN内的静息态功能连接来缓解抑郁症状，这为针对大脑网络的康复策略提供了依据。总体而言，讨论部分支持将MS中的抑郁解释为功能性失连接过程，而非纯粹的反应性精神障碍。
5. 局限性与未来方向
本综述所综合的发现应结合纳入研究的若干局限性进行解读。首先，所有调查均基于相对较小的、临床同质性高的样本，通常为新诊断或轻度受累的RRMS患者，认知保留且残疾程度低，这限制了结果向进展型MS或伴有严重神经精神症状患者的推广。其次，抑郁症状的评估主要依赖自评问卷（如BDI、MADRS），缺乏结构化临床访谈，难以区分阈下情绪困扰与临床诊断的抑郁障碍。第三，研究设计多为横断面或回顾性，无法确定DMN改变与抑郁症状之间的因果关系。虽然部分研究控制了病灶负荷或脑容量，但未系统评估微结构损伤、脱髓鞘及弥漫性组织丢失等因素。此外，多项研究排除了伴有疲劳或认知障碍的个体，限制了生态效度。尽管有证据表明DMN连接在干预后可改变，但目前尚无长期随访数据证明效果的持久性。未来的研究需要更大的、多样化的样本，严格的诊断程序，纵向设计，以及结合rs-fMRI与更敏感的白质/灰质完整性测量的多模态神经影像技术。同时，应关注DMN与其他网络（如突显网络SN、执行控制网络ECN）之间的相互作用，并通过随机对照试验验证调节DMN连接是否能有效减轻MS患者的抑郁症状。
6. 结论
综合现有文献，一致的模式表明MS中的抑郁症状与DMN的破坏密切相关。涉及前、后及海马节点的DMN功能连接改变，代表了MS抑郁症状的核心神经特征，且仅部分由结构性损伤、残疾或认知障碍解释。这些发现支持将MS抑郁视为叠加于疾病易感性之上的功能性失连接过程，而非纯粹的反应性精神状况。重要的是，新兴证据表明DMN既可作为抑郁症状的标志物，也可作为潜在的可调节治疗靶点。行为干预，特别是结构化体育锻炼，可能诱导有益的DMN连接变化，从而改善情绪。然而，目前的证据体仍受限于小样本、受限的临床表型及横断面设计。未来的研究应聚焦于更大规模、异质性的MS人群，采用纵向方法和多模态成像，以阐明因果机制并确定能有效调节DMN功能障碍的干预措施。总体而言，这些发现强化了将MS抑郁概念化为大规模脑网络组织障碍的必要性，深入理解DMN的参与有助于促进对易感个体的早期识别及开发针对性的、基于网络的精准治疗策略。
