感染性心内膜炎的死亡率及预后因素：一项哥伦比亚多中心队列研究

《IJID Regions》：Mortality and Prognostic Factors in Infective Endocarditis: A Colombian Multicenter Cohort

　　胡安·大卫·祖卢阿加-蒙罗伊 | 玛丽亚·阿莱杭德拉·佩雷斯·阿迪拉 | 亨利·奥古斯托·米兰·普拉达 | 玛丽亚·埃斯特法尼娅·佩尼亚·希拉尔多 | 乔舒亚·赫伯特·科克·塞拉 | 列奥纳多·奥斯皮纳·纳瓦罗 | 杰尔森·阿里亚斯 | 路易斯·吉列尔莫·乌里贝
哥伦比亚波哥大Abood Shaio基金会心脏病科，Diagonal 115A No. 70C-75

**摘要**
**目的**：估计哥伦比亚多中心队列中感染性心内膜炎（IE）的院内死亡率，并确定其预后因素。
**方法**：对2007至2017年间4家哥伦比亚医院的308名确诊IE患者（符合修改后的Duke标准）进行回顾性队列研究。通过多元逻辑回归分析确定独立死亡预测因素。
**主要结果**：院内死亡率为32.7%（101/308），各中心之间存在显著差异（9.6%–45.9%），与欧洲（EURO-ENDO 17.1%）和拉丁美洲（25.1%）的登记数据形成对比。多元逻辑回归分析显示，独立死亡预测因素包括：肾替代疗法（aOR 9.19，95% CI 4.61–18.34）、瓣周脓肿（aOR 6.42，95% CI 2.69–15.35）、中枢神经系统栓塞（aOR 3.07，95% CI 1.63–5.80）、年龄较大（每年增加1.03倍风险，95% CI 1.01–1.05）以及金黄色葡萄球菌（aOR 1.87，95% CI 0.99–3.51）。手术具有独立保护作用（aOR 0.34，95% CI 0.18–0.63），这一效应在调整倾向得分后仍然存在。在199名需要手术的患者中，78.9%接受了手术；未接受手术的患者具有不可手术的风险特征。模型区分度良好（AUC-ROC 0.842，95% CI 0.791–0.894）。

**结论**：在哥伦比亚多中心IE队列中，肾替代疗法和瓣周脓肿是院内死亡的最强独立预测因素，而心脏手术具有保护作用，但由于不可手术的风险特征而经常无法实施。32.7%的死亡率反映了三级转诊患者的高危特征，这一结果不适用于复杂度较低的医疗环境。早期识别需要透析的急性肾损伤患者并进行及时的多学科手术评估是优先的临床干预目标。

**引言**：
感染性心内膜炎（IE）仍是一种危及生命的疾病，其院内死亡率因人群特征和疾病复杂性而异，范围为15%至40%[1,2]。近几十年以来，该病的流行病学特征发生了变化，主要表现为医疗相关感染、多合并症的患者、心脏装置相关病例以及金黄色葡萄球菌的优势[3,4]。欧洲登记数据显示院内死亡率为17.1%[1]，而拉丁美洲的数据平均为25.1%[5]，其中23.9%的病例培养结果为阴性[5]。已确定的预后因素包括高龄、金黄色葡萄球菌感染、心力衰竭、需要替代疗法的肾功能障碍、神经系统并发症以及未在适宜时机进行手术[6,7-11]。在高收入国家开发的预后评分模型（如Hasbun分类[7]、Chu早期预测模型[8]和Park六个月死亡率评分[9]）中，基线合并症负担、病情严重程度和早期并发症被证实是影响预后的重要因素。系统评价进一步证实，肾功能衰竭、人工瓣膜受累、金黄色葡萄球菌菌血症、心力衰竭和栓塞事件是不同队列中的独立死亡预测因素[10]，其中肾替代疗法（RRT）的预测价值尤为显著（多数研究中的比值比超过3.0[11]。

尽管取得了这些进展，但来自低收入和中等收入国家（LMICs）的证据仍然不足，尤其是在多中心实际治疗效果、手术可及性以及这些地区预后模型的适用性方面。哥伦比亚面临独特的挑战：医疗资源分配不均、不同中心之间的手术能力差异较大、转诊人群中慢性肾病（CKD）的患病率较高，以及患者常在病情晚期才就诊[12]。
哥伦比亚最大的国家行政数据库（SISPRO 2015-2020；n=7,495）报告显示，IE的患病率为每万人0.31例，男性占比超过55%[12]。麦德林的一项临床研究（n=130；2011-2017）记录了39.2%的院内死亡率以及较高的透析需求（31.5%），凸显了肾并发症在该地区的重要性[13]。波哥大地区的死亡率高波动（8.8-16.2%），这与手术能力的差异有关[14,15]；最近的一项研究指出，手术可用性的差异和延迟转诊是全国范围内的主要死亡决定因素[16]。
本研究描述了哥伦比亚四家三级转诊中心IE的临床特征、并发症和预后情况，探讨了患者的临床表现、合并症负担、入院时的疾病阶段以及预后因素。

**研究目的**：
（1）主要目的：估计哥伦比亚多中心IE队列的院内死亡率；
（2）次要目的：确定该人群中院内死亡的独立预后因素。

**材料与方法**
**研究设计与场所**：本研究回顾性分析了2007至2017年间四家哥伦比亚三级医院的连续IE患者：Center 1（波哥大）、Center 2（波哥大）、Center 3（波哥大）和Center 4（布卡拉曼加）。所有中心均具备心脏外科手术能力、重症监护病房和传染病科。
为遵守伦理规范，与参与中心的机构审查委员会协商后，采用序列标识符（Center 1至Center 4）而非机构名称来报告各中心的具体数据。
患者通过ICD-10出院代码（I33.0、I38、I39）进行识别，并通过系统审查医疗记录以确认IE诊断。

**病例定义与纳入标准**：
**纳入标准**：
- 年龄≥18岁
- 符合修改后的Duke标准（Li等人，2000年）的确诊IE
- 在研究期间首次入院（多次入院患者的第一次住院）

**排除标准**：
- 未达到确诊标准的疑似IE病例
- 医疗记录不完整，无法确定预后
- 转往非参与中心且结局未知的患者
- 在研究期间多次发病的患者，仅纳入首次发病的情况，以确保统计独立性

**诊断标准**：
IE诊断遵循修改后的Duke标准（Li等人，2000年），这是2007-2017年的标准做法[17]。主要标准包括：
- 两次独立血液培养检出典型IE微生物；
- 持续阳性的培养结果；
- 或单次培养检出Coxiella burnetii。
次要标准包括：
- 先天性疾病；
- 体温≥38.0°C；
- 血管或免疫系统异常；
- 未达到主要标准的微生物学或血清学证据。

**数据分析**
数据由经过培训的医生使用标准化病例报告表（CRF）收集，并由资深研究者审核。分析变量包括：
- 人口统计学和基线特征（年龄、性别）；
- 合并症和易感因素（慢性肾病；定义为GFR <60 ml/min）；
- 临床表现和并发症（栓塞事件、心力衰竭加重、急性肾损伤、需要肾替代疗法）；
- 微生物学数据（血液培养结果、病原体）；
- 心脏超声检查结果（瓣膜受累情况、脓肿、假性动脉瘤、瓣膜穿孔程度、左心室射血分数、右心室功能障碍、肺动脉收缩压）；
- 手术情况（是否进行手术）；
- 手术时机（根据ESC 2015指南分类为紧急手术<24小时、紧急手术<7天或择期手术>；
- 手术类型（瓣膜修复、瓣膜置换、装置移除、冠状动脉再血管化）；
- 未进行手术的原因（不可手术的风险、血流动力学不稳定、多器官功能衰竭、神经功能预后不佳、患者/家属拒绝、病情改善）。

**统计分析**：
- 连续变量以中位数[四分位数区间(IQR)或平均值±标准差(SD)表示（根据Shapiro-Wilk检验确定正态性）；
- 分类变量以频率（百分比）表示；
- 单变量分析使用Mann-Whitney U检验或Student's t检验，分类变量使用卡方检验或Fisher's精确检验；
- 多变量逻辑回归使用逐步排除法确定独立死亡预测因素；
- 结果以调整后的比值比(aOR)和95%置信区间(95% CI)表示；
- 模型区分度通过接收者操作特征曲线下面积(AUC-ROC)评估；
- 校准度通过Hosmer-Lemeshow检验评估；
- 处理缺失数据时，统计了所有分析变量的缺失模式（补充表S1），并比较了生存者和非生存者之间的差异；
- 最终多变量模型中未保留任何缺失值；
- 原始病例报告表中的五个变量在相应信息缺失时留空（如无瓣膜赘生物时未记录其大小；无手术指示时未记录手术类型；瓣膜未受累时未记录相应的严重程度等级）；
- 唯一超过10%缺失率的变量是基线肾小球滤过率（15.9%），该变量未纳入最终模型，但在多重插补敏感性分析中作为辅助变量使用（链式方程，m=20，maxit=10）；
- 所有汇总估计结果与完整病例结果基本一致（补充表S2），确认了模型的稳健性。

**软件与程序**：
所有统计分析在奥地利维也纳的R 4.x版本（R Foundation for Statistical Computing）中完成。使用的软件包括：
- tableone (version 0.14.0)用于描述性统计；
- finalfit (version 1.0.7)用于回归分析；
- mice (version 3.16.0)用于多重插补；
- pROC (version 1.18.0)用于AUC-ROC计算；
- ResourceSelection (version 0.3.5)用于Hosmer-Lemeshow校准；
- survival (version 3.5.7)用于Cox比例风险分析及Schoenfeld残差检验；
- MatchIt (version 4.5.4)和WeightIt (version 0.14.0)用于倾向得分分析；
- ggplot2 (version 3.4.4)用于数据可视化。

**敏感性分析**：
为了解决肾替代疗法（RRT）是医院获得性条件而非基线特征的问题，进行了三项敏感性分析：
- 仅限第7天存活患者的7天标志性逻辑回归；
- 基于住院时间的Cox比例风险模型，通过Schoenfeld残差评估比例风险假设；
- 排除入院后48小时内发生的死亡。
- 为了解决手术指征的潜在混淆因素，对199名有手术指征的患者使用十二个基线协变量拟合倾向得分，并通过logit-PS调整和逆概率加权重新估计手术效果；
- 通过医院分层死亡率和中心固定效应模型评估中心间差异。

**图1**：显示2007-2017年间4家哥伦比亚三级医院中308名确诊IE患者的手术指征、手术效果和死亡结果。绿色表示手术的保护作用（OR 0.39，95% CI 0.24-0.64，p<0.001）；红色表示即使有手术指征，未手术患者的死亡率仍较高。未手术的主要原因是不可手术的风险和血流动力学不稳定，而非手术可及性障碍。

**伦理考虑**：
所有参与中心的机构审查委员会/伦理委员会均批准了本研究：Fundación CardioInfantil、Hospital Mayor de Méderi、Fundación Abood Shaio和Fundación Cardiovascular de Colombia。鉴于研究为回顾性且使用了去标识化数据，根据机构政策免去了书面同意的要求。所有数据处理均遵循了哥伦比亚关于个人数据保护的1581/2012号法律以及赫尔辛基宣言的原则。

**结果**
**患者特征和队列概述**
2007年至2017年间，四个参与中心共筛查了608名患者，其中308名符合明确 infective endocarditis（IE）的诊断标准，构成了最终的研究队列。
**人口统计学特征**：平均年龄为59.0±16.4岁；非生存者的年龄显著高于生存者（64.1±13.4岁 vs 56.6±17.2岁，p<0.001）。男性占队列的73.4%（226/308）。
**IE类型和瓣膜受累情况**：原发性瓣膜IE最为常见（73.4%），其次是人工瓣膜心内膜炎（17.2%）和器械相关IE（9.4%）。最常受影响的瓣膜为二尖瓣（48.4%）、主动脉瓣（44.5%）、三尖瓣（13.0%）和肺动脉瓣（0.6%）。
**多瓣膜受累情况**：24.7%（76/308）的队列患者存在多瓣膜受累；最常见的组合是主动脉瓣和二尖瓣（52/76），其次是二尖瓣和三尖瓣（15/76）。多瓣膜受累与较高的未调整死亡率相关（43.4% vs 29.3%，p=0.025），但在调整了瓣膜特异性严重程度和其他预测因素后，这一差异不再具有统计学意义。真菌性心内膜炎仅占小部分（n=12，3.9%）。其中8名患者在首次住院期间接受了瓣膜置换手术（中位手术时间为14天），院内死亡率为50%，这与国际报告的真菌性IE结果一致。根据ESC 2015指南的紧急程度分类，原始手稿将真菌性IE归为“择期”手术；但在修订后的文本中对该术语进行了澄清，以避免产生临床紧急性较低的印象。

**合并症和易感因素**：基线时患有需要透析的慢性肾病（CKD）的患者占比为13.0%，在非生存者中这一比例显著更高（23.8% vs 7.7%，p<0.001；基线肾小球滤过率（GFR）分别为51.5±34.5 mL/min vs 76.4±37.2 mL/min）。其他常见合并症包括高血压（54.5%；生存者中比例为47.8%，非生存者为68.3%）、心力衰竭（31.6%）、糖尿病（25.0%；生存者为19.8%，非生存者为35.6%）、冠状动脉疾病（19.8%）和慢性阻塞性肺疾病（COPD，19.8%）。仅有0.3%的患者有既往IE病史。

**微生物学特征**：89.9%的病例血液培养结果呈阳性。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是最常见的病原体（28.9%），包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA，10.7%）和万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA，1.9%），其次是表皮葡萄球菌（S. epidermidis，8.4%）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis，6.5%）和草绿色链球菌（viridans streptococci，5.2%）。其他链球菌种类包括无乳链球菌（S. agalactiae，2.3%）、鼠李糖链球菌（S. gallolyticus，1.6%）、咽链球菌（S. anginosus，1.6%）和变异链球菌（S. mutans，1.3%）。革兰氏阴性菌包括大肠杆菌（E. coli，2.6%）、肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae，2.6%）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，1.9%）、阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae，1.0%）和粘质沙雷菌（Serratia marcescens，1.0%）。 fungi引起的IE占1.3%。10.1%（31/308）的病例血液培养结果为阴性，低于拉丁美洲地区的23.9%平均水平。【5】
**持续性菌血症**：18.8%的病例存在持续性菌血症。
**两条间接证据缓解了系统性漏诊的担忧**：（i）所有四个中心均遵守前瞻性协议，要求在疑似IE患者开始经验性抗生素治疗前至少进行三次不同静脉穿刺的血液培养；（ii）作为国家级转诊中心，这些医院接收的患者往往已在社区层面接触过抗生素，这可能导致培养结果呈阴性。然而，由于病例报告表中并未一致记录患者之前的抗生素使用情况，我们无法定量排除这一因素的影响，并将其视为研究的局限性。

**临床表现**：32.8%的患者在住院期间出现新发或加重的心力衰竭（生存者为28.5%，非生存者为41.6%）。21.1%的手术候选患者出现脓毒性休克。25.0%的患者发生中枢神经系统（CNS）栓塞事件，其中非生存者的发生率是生存者的两倍（37.6% vs 18.8%，p<0.001）。其他器官的系统性栓塞发生率为18.8%，两组之间无显著差异。

**院内死亡率和结局**
**主要结局**：院内死亡率为32.7%（101/308）。

**住院期间的并发症**
**肾脏并发症**：需要血液净化治疗（RRT，即血液透析或连续性RRT）的急性肾损伤发生率为22.4%（69/308），两组之间存在显著差异：非生存者的发生率为45.5%，而生存者为11.1%（p<0.001）。需要RRT的患者中，院内死亡率为66.7%（46/69），而无需RRT的患者中为23.0%（55/239，未调整的比值比OR为6.69，p<0.001）。
**心脏并发症**：32.8%的队列患者出现新发或加重的心力衰竭，21.1%的手术候选患者出现心源性休克。
**栓塞事件**：CNS栓塞发生率为25.0%（77/308），非生存者的发生率显著高于生存者（37.6% vs 18.8%，p<0.001）；非CNS的系统性的栓塞发生率在两组中相似。

**外科治疗和外科治疗缺口**
**手术指征**：根据ESC 2015指南标准，共有64.6%（199/308）的患者符合手术指征。按ESC紧急程度分类，最常见的手术指征如下：
- **紧急情况（<24小时）**：心源性休克或顽固性肺水肿：42例（占符合指征患者的21.1%）
- **紧急情况（<7天）**：心力衰竭症状或血流动力学不耐受：59例（29.6%）
- 大型活动性赘生物（主动脉瓣/二尖瓣>30mm）：59例（29.6%）
- 器械相关IE：29例（占符合指征患者的14.6%）
- 局部无法控制的感染（脓肿/假性动脉瘤）：25例（12.6%）
- 其他紧急情况：33例（16.6%）
- **择期情况（<1个月）**：真菌性IE、人工瓣膜感染、金黄色葡萄球菌或非HACEK组细菌感染：8例（4.0%）

**实际手术情况**：在199名符合手术指征的患者中，157人接受了手术（78.9%）。非生存者接受手术的比例显著较低（35.6% vs 58.5%，p<0.001）。
**未接受手术的原因**：在42名符合手术指征但未接受手术的患者中，原因包括：手术风险过高（17.9%）、血流动力学不稳定（28.2%）、多器官功能衰竭（10.3%）、患者或家属拒绝（12.8%）、手术前死亡（5.1%）以及病情好转（20.5%）。
**手术时机遵守情况**：在157名接受手术的患者中，155人（98.7%）的手术时机符合ESC 2015指南的建议时间窗口，占符合手术指征患者的77.9%（155/199）。

**根据手术状况划分的死亡率**：
- **具有手术指征的患者（n=199）**：总体死亡率为33.2%（66/199）
- 接受手术的患者（n=157）：死亡率为22.9%（36/157）
- 未接受手术的患者（n=42）：死亡率为71.4%（30/42）
**手术与死亡率的关系**：接受手术的患者死亡率显著低于未接受手术的患者（aOR 0.34，95% CI 0.18–0.63，p<0.001）。即使有手术指征，未接受手术的患者的死亡率仍然较高（71.4%），这反映了他们较高的风险特征。

**单变量分析**：
**生存者（n=207）与非生存者（n=101）的比较**揭示了以下显著差异：
- **人口统计学和基线因素**：年龄每增加1岁，死亡风险增加（OR 1.03，p<0.001）；基线时需要透析的慢性肾病（OR 3.72，p<0.001）；糖尿病（OR 2.24，p=0.003）。
- **临床表现**：脓毒性休克（p<0.001）、心力衰竭（OR 1.79，p=0.022）、金黄色葡萄球菌作为致病菌（OR 1.81，p=0.023）。
- **并发症**：需要RRT的患者死亡率为66.7%（46/69），而无需RRT的患者死亡率为23.0%（未调整的OR为6.69，p<0.001，这是最强的单变量预测因素）；CNS栓塞（OR 2.60，p<0.001）。
- **超声心动图发现**：脓肿/假性动脉瘤（OR 2.43，p=0.012）；检测到赘生物（87.7%，平均大小为12.37±7.24 mm）；严重反流/狭窄（70.4%）。
- **治疗情况**：接受手术的患者死亡率较低（aOR 0.39，p<0.001）。
- **按照ESC 2015指南建议的手术时机**：及时手术并未显著降低死亡率（OR 1.28，p=0.520）。
- **手术期间进行冠状动脉旁路移植（CABG）**：与更高的死亡率相关（OR 3.44，p=0.027）。

**多变量逻辑回归**：
通过逐步回归分析（进入和保留阈值p<0.10），确定了七个与院内死亡率相关的独立预测因素（表4）。其中，肾替代治疗（RRT）是最强的预测因素（aOR 9.19，95% CI 4.61–18.34，p<0.001），其次是瓣周脓肿或假性动脉瘤（aOR 6.42，95% CI 2.69–15.35，p<0.001）和CNS栓塞（aOR 3.07，95% CI 1.63–5.80，p<0.001）。年龄也是一个独立预测因素（aOR 1.03，每增加1岁，死亡风险增加1.03，95% CI 1.01–1.05，p=0.002）；金黄色葡萄球菌作为致病菌也显示出边缘性的独立关联（aOR 1.87，95% CI 0.99–3.51，p=0.052）。手术具有明显的保护作用（aOR 0.34，95% CI 0.18–0.63，p<0.001），三尖瓣受累也是如此（aOR 0.24，95% CI 0.09–0.65，p=0.005）。该模型的区分度良好（AUC-ROC 0.842，95% CI 0.791–0.894），校准度也符合要求（Hosmer-Lemeshow χ2=11.03，p=0.20；Brier score 0.151）。所有预测因素的方差膨胀因子均低于3，排除了多重共线性。

值得注意的是，RRT的死亡率高于传统上认为的关键因素（如金黄色葡萄球菌和心力衰竭），表明它反映了有限的生理储备而非单纯的并发症。这一发现与Medellín系列研究的结果一致，该研究显示30.8%的患者需要透析。[13]

**讨论**
这个由308名明确IE患者组成的多中心队列显示，院内死亡率为32.7%，远高于欧洲登记系统（EURO-ENDO的17.1%）[1]，但与国际研究中高风险亚组的死亡率（25.1%）以及44项拉丁美洲研究的系统评价结果一致。[5] 这种高死亡率反映了该地区晚期就诊、早期转诊基础设施不足以及急性病例集中在三级医疗机构的情况，使我们的队列属于已知预后模型定义的高风险类别（Hasbun,[7] Chu,[8] Park[9]）。哥伦比亚的最新证据也支持这一现象：Medellín系列研究（2011-2017年，n=130）显示死亡率为39.2%，其中31.5%的患者需要透析，[13]；Bogotá系列研究的死亡率（8.8-16.2%）因手术能力不同而有所差异，[14,15]，这与我们的观察结果一致，即患者的病情严重程度和较高的风险特征是影响预后的主要因素。

**肾替代治疗作为主要的预后指标**
肾替代治疗是本队列中最重要的预后指标（aOR 9.19，95% CI 4.61–18.34），其影响程度超过金黄色葡萄球菌（aOR 1.5-2.5）和心力衰竭，在多变量分析中更为显著。我们将其解释为生理储备有限和多系统功能衰竭的生物学标志（包括脓毒性休克、心肾综合征和多器官功能障碍），而不仅仅是单纯的肾脏并发症。[21,10,11] 这一解释与国际数据相符：Gagneux-Brunon等人[21]发现30-60%的IE患者需要RRT，RRT患者的死亡率明显高于无需RRT的患者（66.7% vs 23.0%）。值得注意的是，RRT的死亡率高于金黄色葡萄球菌作为致病菌的情况（西方研究的比值比为2.0-4.5)[22,23]，这表明在晚期就诊的三级医疗机构中，多系统功能衰竭的标志比微生物因素更为重要。相比之下，Marques等人在巴西的研究[11]显示RRT的影响较低，可能是因为这些患者就诊更早或转诊模式不同。

由于RRT是一种医院获得性条件而非基线特征，其与该死亡率的关系可能受到时间偏倚和因果倒置的影响。因此，我们进行了三项补充分析（补充表S4–S5）。一项针对第7天仍存活的283名患者的分析显示，RRT的调整后OR为9.66（95% CI 4.64–20.10），与主分析结果基本一致。将RFT视为基线协变量的Cox比例风险模型显示风险比为3.15（95% CI 2.11–4.72）。排除最初48小时内死亡的病例后，RFT的OR为8.72（95% CI 4.35–17.47）。这些结果支持RFT作为晚期且可能不可逆的生理储备丧失的标志物的解释。

**临床意义**
RFT的需求应触发多学科的深入评估、合理的预后讨论以及仔细重新评估手术时机和可行性。在 recursos 有限的低收入国家（LMIC），肾内科在心内膜炎诊疗团队中的整合可能尤为重要，因为这些国家的慢性肾病患病率较高。

**外科治疗缺口**：
在199名符合手术指征的患者中，157人（78.9%）接受了手术。临床禁忌证是导致多数患者未接受手术的原因：超过一半（42名）患者存在手术禁忌症，包括心源性休克或血流动力学不稳定（28.2%）、严重合并症（17.9%）或多器官功能衰竭（10.3%）。这些发现需结合随机化研究结果进行解读。Kang等人的标志性研究[25]表明，对血流动力学稳定的患者进行早期手术（<48小时）可降低栓塞事件（3% vs 21%，p<0.001）并改善总体预后，而Kiefer等人的研究[26]显示，对于心力衰竭的IE患者，手术可降低死亡率（HR 0.49，95% CI 0.32–0.76）。然而，这两项研究均排这一表面上的悖论很可能反映了这样一个事实：在那些病情出现较晚但病情严重的患者群体中，手术可行性评估和患者选择比手术被认为可行的具体时间窗口更为关键。此外，并发冠状动脉旁路移植（CABG）与显著更高的死亡率相关（比值比（OR）为3.44，p=0.027），这很可能是因为手术指征的复杂性所致：需要在介入性心内膜炎（IE）手术中进行CABG的患者属于高风险亚群，他们同时患有冠状动脉疾病，手术时间更长，且面临的血流动力学压力更大。三尖瓣受累被确定为第二个独立的保护性因素（调整后的比值比为0.24，95%置信区间为0.09–0.65），这与右侧IE患者的死亡率相对较低这一已知的结论一致。[24]然而，这一关联应谨慎解读：在控制中心效应的敏感性分析中（见补充表S3），当调整了中心因素后，三尖瓣相关的变量不再具有统计显著性（p=0.15），这表明在主要模型中其保护作用至少部分是由各中心之间的病例特征差异所致，而非真正的生物学保护效应。右侧IE患者比例较高的中心通常涉及设备相关问题，这些患者年龄较轻，合并症较少，因此总体死亡率也较低，这种结构上的差异是逻辑回归模型难以完全解释的。

为了解决手术指征可能带来的混淆因素，我们将分析范围限制在那些有明确手术指征的199名患者，并使用两种倾向评分方法重新评估了手术效果（见补充表S6）。经过logit-PS调整后，保护作用仍然存在（调整后的比值比为0.22，95%置信区间为0.10–0.52，p<0.001）；逆概率处理加权也得出了类似的结果（调整后的比值比为0.35，95%置信区间为0.22–0.54）。接受手术患者与未接受手术患者之间的倾向评分重叠程度是可接受的。然而，我们需要强调的是，任何观察性研究设计——即使进行了倾向评分调整——也无法完全消除手术指征带来的混淆，尤其是当不进行手术的决定反映了未被测量的禁忌风险时。因此，我们队列中估计出的手术益处应被视为与真正的因果关系相符，而非确凿的证据。

**栓塞性并发症和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）：**我们的研究中25.0%的患者出现了中枢神经系统（CNS）栓塞（死亡率为2.60，比值比为2.60，p<0.001），这一比率与报道的IE栓塞并发症发生率20-50%相符。[28,29] 典型的栓塞性风险因素如赘生物大小超过10毫米、金黄色葡萄球菌（S. aureus）作为致病菌以及严重的瓣膜反流在我们的患者群体中也很普遍（平均赘生物大小为12.37±7.24毫米，其中28.9%的病例由S. aureus引起），这与观察到的CNS并发症发生率一致。由于就诊延迟和转诊时间晚，许多栓塞事件可能在诊断前就已经发生，从而限制了早期预防性手术治疗的机会。

S. aureus的流行率（28.9%，其中包括10.7%的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和1.9%的VISA型金黄色葡萄球菌）反映了Fowler等人[22]和Selton-Suty等人[23]记录的全球流行病学趋势。后者在法国的一项基于人群的调查中发现S. aureus是主要致病菌（占31.6%），这类患者并发症发生率更高，需要入住重症监护病房（ICU）的频率更高，死亡率也更高。作者指出，目前的IE病例越来越多地与医疗接触、侵入性操作和设备相关感染有关——这些特征在我们队列中也得到了体现，例如17.2%的患者有假体瓣膜问题，9.4%的患者有心脏设备相关问题。

**临床意义：心内膜炎团队模型和上游干预措施**
欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐成立心内膜炎团队（一级证据推荐），该团队由传染病专家、心脏病专家、心脏外科医生、影像学专家和肾脏病专家组成，定期开会以优化IE的管理。我们的研究结果（死亡率为32.7%，肾脏替代疗法（RRT）是主要预测因素，其调整后的比值比为9.19）以及中心间的显著异质性，支持在低收入和中等收入国家（LMIC）的三级医疗机构中建立此类团队的必要性；然而，这种做法是否真的能降低死亡率仍有待前瞻性研究验证。多学科合作可能最有价值的领域包括：

1. **早期风险分层：**在患者入院时应用经过验证的预后模型（如Hasbun[7]、Chu[8]、Park[9]）来识别需要密切监测和预防性干预的高风险患者。
2. **肾脏病学协作：**正式纳入肾脏病学专家的参与，积极管理急性肾功能衰竭（AKI），优化RRT的启动方式和时机，并在做出手术决定前评估肾脏恢复的可能性。
3. **手术时机优化：**对于有较大赘生物和严重瓣膜疾病的稳定患者，应在出现栓塞性或血流动力学并发症之前（<48小时）尽快进行手术[25]。
4. **转诊机制：**建立区域性的转诊网络，以便在多器官功能衰竭发生之前将患者从社区医院快速转入专业医疗机构，从而扩大能够受益于早期手术的患者群体。

**研究的优势和局限性：**
优势包括：（1）多中心设计增强了结果的普适性；（2）真实世界的数据反映了实际诊疗流程、并发症和手术决策过程；（3）收集了全面的变量信息；（4）解决了国际指南指出的低收入和中等收入国家在证据方面的不足。
不过，这项研究也存在一些局限性：首先，回顾性设计跨越了十年时间，涉及四个中心，存在数据收集不完全和各中心记录标准不一致的问题。其次，所有四个参与中心都是具备心外科手术能力的高复杂度国家级医疗机构，在哥伦比亚这类机构中较为罕见。观察到的32.7%的院内死亡率不能直接推广到社区医院或更广泛的哥伦比亚IE患者群体；该队列代表了全国范围内病情最严重的患者群，各中心的死亡率 ranged from 9.6% to 45.9%。第三，肾脏替代疗法（RRT）是院内发生的并发症，而非患者的基本特征，这可能导致因果关系的混淆（即“不朽时间偏差”）。然而，三项独立的敏感性分析（包括仅限于术后第7天存活的283名患者的logistic回归分析（aOR 9.66，95% CI 4.64–20.10）、Cox比例风险模型（HR 3.15，95% CI 2.11–4.72）以及排除术后前48小时内死亡患者的数据（aOR 8.72，95% CI 4.35–17.47）得出了相似的结果，支持这种关联反映了疾病严重程度而非“不朽时间偏差”的影响。第四，病例报告表中并未一致记录RRT开始的准确时间，这限制了使用RRT作为时间变化协变量的Cox模型的应用。第五，不同中心的出院后随访情况不一致，这在长期生存分析中会导致信息丢失，从而影响我们对30天或1年生存结局的评估。第六，中枢神经系统栓塞的诊断需要神经影像学确认（CT或MRI），但并非所有中心在整个研究期间都常规进行这种筛查，因此CNS栓塞的真实发生率可能被低估。第七，病例报告中并未系统记录患者在接受血液培养前的抗生素使用情况，这影响了我们对10.1%无菌培养结果的准确解释（这一比例低于拉丁美洲的平均水平23.9%）。第八，手术的保护作用（aOR 0.34）可能受到手术指征的混淆影响，而逻辑回归模型无法完全消除这一因素，因为接受手术的患者本来就具有足够的血流动力学稳定性来承受手术。第九，由于设计原因，每个中心仅包含了一次性发病事件的数据，从而系统性地排除了在同一中心复发的患者，这些患者可能属于病情更复杂、预后更差的亚群，可能导致实际死亡率被低估。此外，表1中显示的0.3%的既往IE患病率是一种设计上的误解，并非真正的流行病学数据，因为在研究期间同一中心的复发病例被排除了（详见表1脚注）。

**表1. 按院内死亡率分层的基线特征**
特征 总计（n=308） 幸存者（n=207） 非幸存者（n=101）
**人口统计学** 年龄（平均值±标准差，年） 59.0 (±16.4) 56.6 (±17.2) 64.1 (±13.4)
**男性占比（%）** 226 (73.4) 149 (72.0) 77 (76.2)
**合并症** 高血压（%） 168 (54.5) 99 (47.8) 69 (68.3)
**既往心力衰竭（%）** 97 (31.6) 57 (27.7) 40 (39.6)
**糖尿病（%）** 77 (25.0) 41 (19.8) 36 (35.6)
**冠状动脉疾病（%）** 61 (19.8) 42 (20.3) 19 (18.8)
**心律失常（%）** 57 (18.6) 41 (20.0) 16 (15.8)
**慢性阻塞性肺疾病（COPD）（%）** 26 (8.4) 18 (8.7) 8 (7.9)
**接受透析的慢性肾病（%）** 40 (13.0) 16 (7.7) 24 (23.8)
**腹膜透析的慢性肾病（%）** 2 (0.6) 1 (0.5) 1 (1.0)
**基线GFR（平均值±标准差，mL/min）** 67.1 (±38.1) 76.4 (±37.2) 51.5 (±34.5)
**既往LVEF（平均值±标准差，%）** 41.2 (±16.3) 40.0 (±16.7) 43.7 (±15.3)
**HIV感染（%）** 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (1.0)
**活动性恶性肿瘤（%）** 18 (5.8) 10 (4.8) 8 (7.9)
**类风湿性关节炎（%）** 8 (2.6) 5 (2.4) 3 (3.0)
**系统性红斑狼疮（%）** 3 (1.0) 3 (1.4) 0 (0.0)
**假体瓣膜史** 85 (27.6) 58 (28.0) 27 (26.7)

**临床启示：心内膜炎团队模型和上游干预措施**
ESC指南推荐成立心内膜炎团队（一级证据推荐），这些团队由多学科专家组成，定期开会以优化IE的管理。我们的研究结果（死亡率为32.7%，肾脏替代疗法是主要预测因素，中心间存在显著差异）支持在LMIC三级医疗机构中实施此类团队的必要性；不过，这种做法是否真的能降低死亡率仍有待进一步验证。多学科合作可能最有价值的领域包括：

1. **早期风险分层：** 在患者入院时应用经过验证的预后模型，识别需要密切监测和预防性干预的高风险患者。
2. **肾脏病学协作：** 加强肾脏病学在急性肾功能衰竭管理中的作用，优化RRT的启动方式和时机，并在手术决策前评估肾脏恢复潜力。
3. **手术时机优化：** 对于伴有大型赘生物和严重瓣膜疾病的稳定患者，在出现栓塞性或血流动力学并发症之前尽早进行手术（<48小时）。
4. **转诊机制：** 建立区域性的转诊网络，确保患者在多器官功能衰竭前能够及时转入专业医疗机构，从而扩大适合早期手术的患者群体。

**研究的优势和局限性：**
优势包括：（1）多中心设计提高了结果的普遍性；（2）数据反映了实际诊疗情况、并发症和手术决策过程；（3）收集了全面的变量信息；（4）解决了国际指南指出的证据不足问题。
然而，研究也存在一些局限性：首先，回顾性设计跨度十年，涉及四个中心，存在数据收集不完全和记录标准不一的问题；其次，所有参与中心都是具有复杂医疗实力的国家级医疗机构，这在哥伦比亚并不常见；观察到的32.7%的院内死亡率不能直接推广到社区医院或更广泛的哥伦比亚IE患者群体；该队列代表了全国范围内病情最严重的患者群体，各中心的死亡率差异较大（9.6%至45.9%）。第三，肾脏替代疗法是院内发生的并发症，而非患者的基线特征，这可能导致因果关系的混淆（即“不朽时间偏差”）。尽管进行了多项敏感性分析，但结果仍然一致，支持这种关联反映了疾病本身的严重性而非统计误差。第四，病例报告表中并未一致记录RRT的开始时间，这限制了使用RRT作为时间变化协变量的Cox模型的应用。第五，出院后的随访情况在不同中心和时间段内不一致，影响了长期生存结局的评估。第六，中枢神经系统栓塞的诊断依赖于神经影像学检查，但并非所有中心在整个研究期间都常规进行这种检查，可能导致CNS栓塞的真实发生率被低估。第七，病例报告中并未系统记录患者接受抗生素的情况，这影响了我们对10.1%无菌培养结果的解释。第八，手术的保护作用可能受到手术指征的混淆影响，而逻辑回归模型无法完全消除这一因素。第九，由于设计原因，仅纳入了每个中心的第一次发病事件数据，因此排除了在同一中心多次发病的患者，这些患者可能属于病情更复杂、预后更差的亚群，可能导致真实死亡率被低估。第十一点，三尖瓣受累的保护性关联（aOR 0.24）在中心效应调整后并不显著：在中心固定效应模型中，这一术语的统计显著性消失（p=0.15）（见补充表S3），这表明它反映了低死亡率中心的患者构成特征，而非某种独立的生物学保护机制。未来研究方向包括：
1. 前瞻性多中心注册研究：实施Duke-ISCVID 2023[18]和ESC 2023[19]的诊断标准，并结合经过验证的预后模型，以实现可靠的国际比较。
2. 心内膜炎团队干预试验：评估多学科团队是否能缩短诊断时间、改善手术时机、通过早期干预降低体外循环（RRT）率，并降低死亡率。
3. 低收入和中等收入国家（LMICs）转诊网络中的早期手术可行性：识别妨碍48小时内手术的因素，建立转运网络，以便在出现并发症之前进行干预。

**结论**
在本项哥伦比亚多中心队列研究中，感染性心内膜炎的院内死亡率为32.7%，高于欧洲地区的注册数据，但与高急性的三级转诊患者群相一致。这种高死亡率反映了晚期、复杂病例的特点，即患者就诊时病情已较为严重，伴有大量需要替代治疗的肾脏并发症，同时存在心功能脆弱性，并且适合早期手术的比例有限。
肾脏替代治疗成为最强的独立死亡预测因子（aOR 9.19），其次是瓣周脓肿（aOR 6.42），其预测作用超过了传统上的主要影响因素。肾脏替代治疗表明患者生理储备有限且存在多系统衰竭，这与越来越多的证据一致，这些证据将需要透析的急性肾衰竭视为心内膜炎病例的一个关键严重指标。
有78.9%（157/199）符合手术指征的患者接受了手术，未接受手术的患者主要是由于存在无法承受手术的风险因素（如血流动力学不稳定、多器官衰竭、严重合并症）。这一结果与早期手术试验的结果形成对比，后者显示早期手术对稳定患者有益。这表明，要在LMICs改善心内膜炎的预后，需要采取上游干预措施：加强社区层面的早期诊断，建立快速转运机制，并防止疾病进展到晚期高急性状态。
我们的研究结果强调了早期识别有肾功能衰竭和瓣周扩展风险的患者的重要性，以及确保这些患者能够及时在三级转诊中心接受心脏手术的重要性。多学科心内膜炎团队的实施是否能将这种预后信息转化为降低哥伦比亚三级医疗机构中的死亡率，是一个需要前瞻性验证的假设。可持续地降低死亡率可能还需要系统层面的干预，以便更早地诊断和转诊患者，从而在生理储备耗尽之前让更多患者受益于早期手术。

**资金来源**
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。

**伦理审批**
所有参与中心的机构审查委员会/伦理委员会均批准了本研究：
- Fundación CardioInfantil：伦理委员会决议No. 31-2017，研究委员会决议DDI-190-2017
- Hospital Mayor de Méderi：伦理与研究委员会决议No. 15-2017
- Fundación Clínica SHAIO：伦理与研究委员会决议No. 255-2017
- Fundación Cardiovascular de Colombia：伦理委员会决议No. 471-2019，研究委员会决议No. 123-2017

由于本研究采用回顾性设计且使用了去标识化数据，根据哥伦比亚法律1581/2012和赫尔辛基宣言原则，免除了对患者知情同意的要求。

**关于手稿制作过程中人工智能及人工智能辅助技术的声明**
作者确认，在本手稿的制作过程中未使用任何人工智能（AI）或AI辅助技术。

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