昌吉市布鲁氏菌病流行趋势的模拟与预测

《Infectious Disease Modelling》：Simulation and prediction of human brucellosis epidemic trends in Changji city

　　彭伟楼|黄玉婷|范晓琳|陈楠楠|胡一凡|刘洪刚|赵峰|徐家博|高恩光|王凯
中国乌鲁木齐新疆工程学院信息工程学院

**摘要**
新疆昌吉市的新发布鲁氏菌病病例数量呈现出周期性上升趋势。估算布鲁氏菌病的传播强度并提出有效的预防和控制措施至关重要。根据布鲁氏菌病传播的机制特性，我们建立了季节动态模型来描述布鲁氏菌在羊/牛、环境和人类之间的传播。所构建的季节动态模型SEIVW能够完美模拟2020年至2023年昌吉市新发布鲁氏菌病病例的周期性上升趋势。模型预测值与实际值之间的平均绝对百分比误差（MAPE）分别为新发病例的33.20%和累积新发病例的10.56%。对未来25年的长期预测表明，新发布鲁氏菌病病例数量将 first 显示上升趋势，2032年7月达到3,688例的峰值，之后逐渐下降并在2038年后趋于稳定。此外，我们估计布鲁氏菌病传播的基本再生数R0为2.8228（95%置信区间：2.8161-2.8295），表明该疾病的传播仍然严重且持续存在。参数敏感性分析定量确定了关键干预策略：提高感染羊/牛的扑杀率以及提高易感羊/牛的疫苗接种率是主要的控制措施。此外，增加环境消毒频率也可以作为辅助措施。

**1. 引言**
布鲁氏菌病是由布鲁氏菌属细菌引起的一种慢性传染-过敏性疾病，这些细菌侵入宿主生物体并导致人畜共患病（1）。世界卫生组织（WHO）将布鲁氏菌分为六个物种：B. melitensis、B. abortus、B. suis、B. neotomae、B. ovis 和 B. canis。其中，B. melitensis、B. abortus 和 B. suis 是最常感染人类的物种，其中 B. melitensis 的致病性最高 [2]、[3]。布鲁氏菌病被公认为全球分布最广、危害最大的传染病之一，已在170多个国家和地区报告，每年约有50万例新发病例 [4]。自1905年中国重庆首次报告两例人类病例以来，布鲁氏菌病疫情时有发生且未得到有效控制 [5]、[6]。2020年至2023年，中国分别报告了47,245、69,767、71,437和70,439例新发布鲁氏菌病病例，占全球病例总数的约12.94%。根据《中华人民共和国传染病防治法》，布鲁氏菌病被列为乙类传染病（7）。

布鲁氏菌病感染的主要来源是受感染的动物，包括牛、羊、猪、狗和野生动物等约60个物种（8），而人与人之间的传播极为罕见，仅有零星记录（9）。受感染的动物通过排泄物和分泌物将布鲁氏菌释放到环境中，尤其是在分娩期间，大量细菌通过胎儿、胎盘组织和其他出生物质排出体外。流产也会通过阴道分泌物和牛奶进一步传播布鲁氏菌。此外，其他传染性分泌物还包括唾液、尿液和粪便（10）。这导致环境污染，增加了易感动物和人类的感染风险。布鲁氏菌通过多种途径传播，主要是通过吸入受污染环境中的气溶胶细菌。其他传播途径还包括胃肠道和生殖系统的接触（11）。此外，直接接触受感染的动物或其受污染的分泌物和排泄物也会带来显著的感染风险（12）。人类布鲁氏菌病感染具有明显的职业特征，在频繁接触牲畜的人群中发病率较高。高风险职业包括兽医、屠宰场工人、畜牧场主和繁殖技术人员，其感染风险显著高于其他职业的人群（13）。病例全年都有发生，但表现出明显的季节性模式，发病率在6月和7月达到高峰，10月至12月降至最低（14）。

布鲁氏菌在牲畜中的潜伏期从一周到六个月不等。早期感染大多是亚临床的，受感染动物表现出类似的临床症状，主要是生殖障碍。在感染早期，受感染动物会出现体温升高和结膜炎。怀孕母畜会出现食欲下降、多饮、烦躁不安、乳腺硬化和妊娠期间从阴道排出有异味的棕黄色黏稠液体。在严重情况下，可能导致流产、后代虚弱或死产（15）。受感染的雄性动物通常表现出厌食、全身虚弱和睾丸炎，部分病例可能出现关节痛、关节肿胀或滑囊炎，从而导致跛行和行动不便（16）。人类布鲁氏菌病在大约2周的潜伏期后发病，主要症状包括发热、多汗、疲劳、关节痛和贫血。病程常常拖延且反复发作，可能导致泌尿系统、生殖系统和多个器官的严重损伤（17）。部分患者可能发展出并发症，如脑炎、脊髓炎、心内膜炎、睾丸炎、咳嗽或皮肤表现（18）。如果在急性期未得到治疗，疾病可能会发展为慢性期，导致长期患病；同时，其非特异性初始症状常被误诊为流感或风湿热（19）。

作为中国主要的畜牧业生产基地之一，新疆维吾尔自治区经历了严重的布鲁氏菌病传播，2020年至2023年分别报告了3,167、4,780、6,737和9,992例人类病例。作为新疆下辖的一个地级市，昌吉市在这四年期间的牛和羊平均库存量为349,420头，共报告了506例新发布鲁氏菌病病例，表明当地存在持续的流行病学传播。鉴于昌吉市当前的流行病学趋势，现有的预防和控制措施已有效中断了疾病传播，但仍存在疫情爆发的风险。因此，迫切需要建立布鲁氏菌病波动模式的预测模型，并对干预措施进行定量评估。

传染病动态学是一种有效的方法，用于阐明传染病的传播模式。通过建立流行病学模型并结合定性和定量分析及数值模拟，这种方法为更好地理解内在传播机制、预测发展趋势、分析流行病决定因素和评估干预措施提供了重要的理论基础（20）。为了研究布鲁氏菌病的传播特征和流行模式并确定有效的预防和控制措施，研究人员建立了布鲁氏菌病传播的确定性模型，并取得了良好的研究结果 [21]、[22]、[23]。侯等人（24）为内蒙古自治区构建了一个人-羊耦合的布鲁氏菌病模型，该模型考虑了羊群、人类群体和环境中的布鲁氏菌污染情况，证明联合疫苗接种和环境消毒可以有效控制该地区的布鲁氏菌病。Zinsstag等人（25）基于蒙古的监测数据建立了一个人-羊-牛三部分动态模型，预测了当地的布鲁氏菌病趋势并提出了疾病控制的风险管理措施。李等人（26）开发了一个人-羊耦合的布鲁氏菌病动态模型，分析了包括内蒙古兴安盟在内的中国高发省份的流行趋势，研究结果表明疫苗接种、检测和扑杀是控制人类感染的有效措施。马等人（27）制定了一个离散时间动态模型，结合人类和羊群研究消毒和健康教育对布鲁氏病传播的影响。虽然之前的研究全面考虑了布鲁氏菌在羊、牛和人类之间的传播模式，但它们仅使用了年度汇总数据，未能纳入季节性传播动态，因此难以完全揭示该疾病的周期性流行特征。近年来，传染病动态学已被应用于分析季节性反复发生的传染病，包括狂犬病、手足口病（HFMD）、血吸虫病和结核病。它能够理想地模拟和预测季节性模式，并支持有效控制措施的开发 [28]、[29]、[30]、[31]。布鲁氏菌病已被证实具有明显的季节性发病模式，这满足应用季节动态模型所需的数据特征。娄等人（32）开发了一个包含周期传播率的布鲁氏菌病动态模型，研究了新疆巴音戈楞蒙古自治州的季节性传播动态。然而，该模型的局限性在于未考虑环境中存活的布鲁氏菌对疾病传播的影响，这可能会影响评估布鲁氏菌病传播强度的准确性。

本研究的主要目标是通过全面分析羊/牛、环境和人类之间的传播模式，结合布鲁氏菌病传播的特性机制并引入周期传播率，建立一个季节动态模型。该模型被拟合到昌吉市新发布鲁氏菌病病例的流行趋势，并用于长期预测。通过估计基本再生数R0来评估传播强度。同时，对与新发布鲁氏菌病病例和R0相关的模型参数进行了敏感性分析，以便定量提出有效的预防和控制措施。

**2. 材料与方法**
**2.1. 数据来源**
研究数据来自昌吉市疾病预防控制中心提供的2020年至2023年新发布鲁氏菌病病例的月度报告，共包含506例病例，每年的病例数分别为63、108、164和171例，如图1所示，显示出明显的年度周期性上升趋势。
**图1. 2020-2023年昌吉市新发布鲁氏菌病病例的月度数量**

**2.2. 季节指数**
季节指数用于量化时间序列数据在年度周期内的周期性波动，计算公式为…（此处原文公式缺失），其中…表示新发布鲁氏菌病的月平均发病率，…表示总体平均发病率（32）。如图2所示，昌吉市新发布鲁氏菌病的季节指数在7月达到2.0398，表明出现了传播高峰，4月至8月期间该数值始终超过1，证实了夏季和秋季病例发病率较高，验证了布鲁氏菌病的特征性季节性流行模式。
**图2. 新发布鲁氏菌病病例的季节指数**

**2.3. 布鲁氏菌病传播模型构建**
基于对人类、羊/牛和环境之间布鲁氏菌传播的机制分析，我们开发了如图3所示的布鲁氏菌病传播的季节动态模型。羊/牛群体被分为四个亚群体：易感群体S(t)、暴露群体E(t)、感染群体I(t)和接种疫苗群体V(t)；人类被分为三个亚群体：易感群体Sh(t)、急性感染群体Iha(t)和慢性感染群体Ihc(t)；环境中的布鲁氏菌污染被建模为一个单独的腔室W(t)。模型中的主要传播过程包括：易感群体S(t)和接种疫苗群体V(t)在接触布鲁氏菌后可能失去免疫力并变得暴露于E(t)状态，随后发展成感染状态I(t)；暴露的E(t)和感染的I(t)羊/牛能够将布鲁氏菌释放到环境中。易感人类Sh(t)通过接触暴露的E(t)或感染的I(t)动物或环境中的布鲁氏菌获得急性感染Iha(t)，如果未经治疗，可能会发展为慢性感染Ihc(t)。模型的主要假设包括：（1）基于罕见的记录病例，人与人之间的传播可以忽略不计；（2）感染者直接发展为急性感染，这与大约两周的潜伏期和频繁的诊断延迟一致。
**图3. 布鲁氏菌病的传播流程图**

根据人类、羊/牛和环境之间的布鲁氏菌传播模式，可以建立如下常微分方程组（1）：
（1）在模型（1）中，只需考虑布鲁氏菌在羊/牛中的前五个传播方程，如模型（2）所示。
（2）显然，模型（2）具有一个唯一的正无病平衡态…（公式省略）
（3）考虑以下辅助方程：
（4）实际上，模型（4）在平衡态下的雅可比矩阵为（A(μ+δ)/μ(μ+v+δ)，Av/μ(μ+v+δ）
（5）然后相应的特征方程为…（公式省略）
通过简单计算，可以得出…的两个根为…。因此，我们得出唯一正平衡态（A(μ+δ)/μ(μ+v+δ)，Av/μ(μ+v+δ）是局部渐近稳定的。此外，由于模型（4）是线性的，根据微分方程的稳定性定理，我们得出平衡态（A(μ+δ)/μ(μ+v+δ），Av/μ(μ+v+δ）是全局渐近稳定的，从而完成了证明。

现在，我们按照Wang等人在[33]、[34]中给出的方法计算模型（2）的基本再生数R0。令 (7) 其中，然后模型 (2) 取以下形式 (8) 显然，模型 (8) 有一个无疾病的平衡状态 x*(t) = (0, 0, 0, S*, V*)。接下来，我们设置两个 2 × 2 矩阵如下：(9) 其中 和 分别是 和 的第 i 个分量。然后，通过简单计算，可以得出 (10) 因此，我们容易检查 (33) 中给出的条件 (A1) - (A7) 是否得到满足。设 Y(t, s) 为以下初始值问题的 2 × 2 矩阵解：(11) 设 为所有从 R 到 R2 的 ω-周期连续函数的有序巴拿赫空间，具有最大范数。正锥体。假设 是该周期环境中传染性个体的初始分布，那么 是在时间 s 时引入的受感染个体产生的新传染性个体的比率，而 表示在时间 t 时仍然存在于感染组中的新感染个体的分布，对于 t ≥ s。因此，我们定义一个线性算子 如下：(12) 算子 L 是正的、连续的，并且在上是紧凑的。因此，R0 可以通过存在一个非负且不为零的 来表征：(13) 现在，我们通过以下方式定义模型 (8) 的基本再生数 R0：(14) 其中 是 L 的谱半径。2.4. 模型参数和值模型 (1) 中的参数及其定义和值在表 1 中进行了总结，大多数参数值来自已发表的文献。该模型中的周期性传播率用正弦函数表示 (35)。在本研究中， 表示绵羊/牛之间的传播率； 表示环境中的布鲁氏菌向易感绵羊/牛的传播率； 表示暴露/受感染的绵羊/牛向人类的传播率； 表示环境中的布鲁氏菌向人类的传播率。为了反映布鲁氏菌病的年季节性特征，我们将传播周期设置为一年。数学上，正弦函数的周期 T 与其角频率 ω 的关系为 T = 2π/ω。以月为单位时间，设置 ω = π/6 会导致周期 T = 12，正好对应 12 个月。这个参数确保了传播率 β(t)、βe(t)、βh(t) 和 βhe(t) 展示出一个完整的年度周期。对于包含在周期性传播率 β(t)、βe(t)、βh(t) 和 βhe(t) 中的十二个参数 a、b、c、ae、be、ce、ah、bh、ch、ahe、bhe 和 che，通过使用马尔可夫链蒙特卡洛 (MCMC) 方法对 2020-2023 年昌吉市的新人类布鲁氏菌病病例进行建模，得出了合理的估计值。由于泊松分布通常用于描述稀少发生的事件，因此假设新的人类布鲁氏菌病病例遵循泊松分布。参数向量是 ，向量 y 通过方程获得，Y(t) 表示新的人类布鲁氏菌病病例数量。我们使用 MCMC 方法中的 Metropolis-Hastings 算法进行参数估计。假设参数 a、ae、ah 和 ahe 的先验分布遵循均匀分布 U(0, 1)，而周期性传播率中所有其他参数的先验分布遵循均匀分布 U(-30, 30)。构建的后验分布是 。代码实现使用了 R 软件 (版本 4.5.1) 中的 deBInfer 包。这些参数的后验分布估计值在表 1 中呈现，它们的概率密度曲线在图 4 中说明。相应地，周期性传播率的完整表达式分别为 、 和 。表 1. 模型参数的定义和值。参数 单位 值 评论 参考文献 AMonth-18470 每月新招募的绵羊/牛数量 [A] Month-10.0183 绵羊/牛的自然死亡率 [A]j Month-10.0313 受感染绵羊/牛的淘汰率 [32]δ Month-10.0333 绵羊/牛的免疫丢失率 [36]ν Month-10.0209 易感绵羊/牛的疫苗接种率 [32]ε Month-10.0150 无效疫苗接种率 [24]λ Month-12 暴露绵羊/牛向受感染绵羊/牛的转换率 [32]a-3.5028×10-7 (95% CI: 3.4971×10-7, 3.5086×10-7) 基线接触率Fittingb-7.8239 (95% CI: 7.8105, 7.8374) 幅度Fittingc--0.4270 (95%CI: -0.4273, -0.4260) 相位Fittingae-8.8660×10-9 (95% CI: 8.8521×10-9, 8.8799×10-9) 基线接触率Fittingbe-15.6067 (95% CI: 15.5795, 15.6338) 幅度Fittingce--1.2826 (95% CI: -1.2848, -1.2803) 相位FittingBMonth-1382 每月新招募的人类数量 [B] Month-10.0005 人类的自然死亡率 [B]η Month-10.0500 急性感染个体向易感个体的治愈率 [37] Month-10.1667 急性感染个体的去除率 [24]k Month-11.2500 暴露或受感染绵羊/牛的布鲁氏菌排放率 [26]d Month-10.2981 环境中布鲁氏菌的衰减率 [24]n Month-10 消毒频率 [38]τ Month-10.9500 有效消毒率 [39]ah-6.3677×10-7 (95% CI: 6.3568×10-7, 6.3785×10-7) 基线接触率Fittingbh-0.9667 (95%CI: 0.9652, 0.9682) 幅度Fittingch--7.9381 (95%CI: -7.9511, -7.9251) 相位Fittingahe-1.6095×10-8 (95%CI: 1.6069×10-8, 1.6121×10-8) 基线接触率Fitingbhe-12.2079 (95%CI: 12.1863, 12.2294) 幅度Fittingche--24.1251 (95%CI: -24.1646, -24.0856) 相位Fitting[A]《新疆畜牧年鉴》提供了 2020 至 2023 年昌吉市绵羊和牛的数量和自然死亡率的记录，从而可以推导出 A 和 的月度参数值。[B]《新疆统计年鉴》记录了 2020-2023 年昌吉市的总人口、出生率和死亡率，从中可以得出 B 和 的月度值。下载：下载高分辨率图片 (799KB)下载：下载全尺寸图片图 4. 周期性传播率中十二个参数的概率密度曲线。(A)-(C) 分别代表周期性传播率 β(t) 中的参数 a、b 和 c。(D)-(F) 分别代表 βe(t) 中的参数 ae、be 和 ce。(G)-(I) 分别代表 βh(t) 中的参数 ah、bh 和 ch。(J)-(L) 分别代表 βhe(t) 中的参数 ahe、bhe 和 che。需要进行初始值设置以执行模型 (1) 的数值模拟。根据《新疆统计年鉴》，2020 年底绵羊/牛的数量为 N(0) = 375,000。昌吉市绵羊/牛的月度疫苗接种率为 0.0209，效力为 0.0683；因此，V(0) = 375,000 × 0.0209 × 0.0683 = 535。绵羊/牛的布鲁氏菌发病率约为 0.0019，所以 E(0) + I(0) = 375,000 × 0.0019 = 712，其中 E(0) = 237 和 I(0) = 475。S(0) = N(0) - V(0) - E(0) - I(0) = 373,753。《新疆统计年鉴》记录 2020 年底的人口为 Sh(0) = 410,000。初始值 Iha(0) = 4 来自昌吉市疾病预防控制中心。初始值 Ihc(0) 是使用参数 ωh(1-η) 从 Iha(0) 导出的，约等于 1。我们使用数据拟合得到 W(0) = 500.3。结果 3.1. 模型拟合构建的季节性动态模型被应用于拟合 2020 至 2023 年昌吉市每月新发和累计新发人类布鲁氏菌病病例，如图 5A 和 B 所示。该模型有效地模拟了昌吉市人类布鲁氏菌病的流行趋势，拟合值与观察值之间有很好的一致性，并具有明显的周期性波动。平均绝对百分比误差 (MAPE) 用于评估模型的准确性：下载：下载高分辨率图片 (166KB)下载：下载全尺寸图片图 5. 2020-2023 年昌吉市每月新发和累计新发人类布鲁氏菌病的季节性动态模型拟合结果。(A) 每月新发人类布鲁氏菌病病例。(B) 每月累计新发人类布鲁氏菌病病例。这里，Wt 表示实际的新发人类布鲁氏菌病病例数量，Qt 表示模型估计的新发人类布鲁氏菌病病例数量，n 表示观测次数 (40)。较小的 MAPE 值表示模拟值与观测值之间的一致性更好，表明模型拟合精度更高。昌吉市每月新发和累计新发人类布鲁氏菌病的 MAPE 值分别为 33.20% 和 10.56%，表明构建的季节性动态模型可以合理模拟昌吉市人类布鲁氏菌病的波动趋势。同时，我们还构建了一个季节性自回归积分移动平均 (SARIMA) 时间序列模型来模拟昌吉市新发人类布鲁氏菌病的流行趋势。估计的 MAPE 值为 34.38%，略高于本研究中构建的季节性动态模型的误差值，详细结果在补充材料中提供。这也验证了本研究中构建的季节性动态模型具有良好的预测性能。3.2. 模型预测基于令人满意的模型性能，我们预测了 2024 至 2050 年昌吉市每月新发和累计新发人类布鲁氏病病例，如图 6A 和 B 所示。在当前的预防和控制措施下，昌吉市每月新发人类布鲁氏病病例数量预计将从 2024 年开始呈现周期性上升趋势，到 2032 年达到 3,688 例的峰值，随后在 2038 年之后逐渐下降并稳定下来。2024 至 2049 年模型预测的每月新发人类布鲁氏病病例详见表 2。下载：下载高分辨率图片 (188KB)下载：下载全尺寸图片图 6. 2024 至 2049 年昌吉市每月新发和累计新发人类布鲁氏病病例的预测。(A) 每月新发人类布鲁氏病病例。(B) 累计新发人类布鲁氏病病例。深黄色表示预测值，浅黄色表示 95% 置信区间，深红色表示观察值。表 2. 2024 至 2038 年每月新发人类布鲁氏病病例的预测。年份 月份 1234567891011122024141312162949584116813202025211918244683102722812213220263531283879149185132492036562027615348661412723452458935651002028108948311625650464245516361117181202919516914820846592116582029210920732220303452982603668211604198313784951863495402031575496433608134525272983203174929252680620328577386459051922335636882442942394668100820331067919812112822353519353922779344306811010203410679258291133204828702652167373537956982920358807727069431550196417101075506290425616203666259255472411031307110670335122132347020375134704495788389598065202711822693942038436407395502708797671438235164244359同时，我们还分别预测了暴露、感染和接种疫苗的绵羊/牛的数量趋势。如图 7 所示，2020 至 2032 年间暴露和感染的绵羊/牛数量迅速增加，随后逐渐下降，最终稳定为周期性模式。模型对暴露和感染绵羊/牛数量的预测与新发人类布鲁氏病病例的趋势完全一致，表明人类感染主要来自与暴露或感染的绵羊/牛的接触。接种疫苗的绵羊/牛数量最初逐渐增加，然后趋于稳定，但始终明显少于暴露和感染的绵羊/牛的数量，表明布鲁氏菌在绵羊/牛中的传播情况相当严重。下载：下载高分辨率图片 (375KB)下载：下载全尺寸图片图 7. 模型预测的暴露、感染和接种疫苗的绵羊/牛的数量趋势。紫色表示暴露的绵羊/牛，蓝色表示感染的绵羊/牛，绿色表示接种疫苗的绵羊/牛。3.3. 基本再生数 R0使用 Wang 等人 (33) 描述的方法，我们计算了昌吉市布鲁氏菌传播的基本再生数 R0 为 2.8228 (95% CI: 2.8161-2.8295)，其中 R0 = 2.3668 来自与受感染绵羊/牛的接触传播，R0 = 0.4560 来自暴露于环境中活布鲁氏菌的传播。当模型 (2) 退化为一个自治案例时，我们得到(15)计算平均基本再生数的公式可以使用 van den Driessche 和 Watmough (34) 建立的方法获得：(16)估计的平均基本再生数为 = 2.8282 (95% CI: 2.8215-2.8349)，略高于周期性变化的 R0，表明基于平均值的计算方法可能导致对布鲁氏菌传播强度的轻微高估。比较基本再生数 R0 和平均基本再生数的箱线图显示在图 8 中。由于 R0 > 1，这些结果表明昌吉市的布鲁氏菌传播尚未得到有效控制，目前还无法消除，可能会作为一种地方性疾病长期存在。下载：下载高分辨率图片 (103KB)下载：下载全尺寸图片图 8. 基本再生数 R0 和平均基本再生数的箱线图。3.4. 参数筛选我们基于拉丁超立方抽样 (LHS) 提出了偏序相关系数 (模型参数对新发布鲁氏菌病病例的敏感性分析
图10展示了五个模型参数对张家口市新发布鲁氏菌病病例的影响。随着新招募的羊/牛数量A的减少，新发布鲁氏菌病病例的峰值幅度降低，峰值时间也相应延迟。当A < 2,995时，新发布鲁氏菌病病例的数量持续下降，接近零，如图10A所示。感染羊/牛的淘汰率j越高，新发布鲁氏菌病病例越少，峰值时间也越延迟。当j > 0.1287时，新发布鲁氏菌病病例呈持续下降趋势，最终可能被消除，如图10B所示。同样，易感羊/牛的接种率v提高与新发布鲁氏菌病病例减少和峰值时间推迟相关。当v > 0.1618时，新发布鲁氏菌病病例也保持持续下降趋势，直至消除，如图10C所示。降低接种羊/牛的免疫丧失率δ可以减少峰值幅度并延迟峰值时间。然而，即使δ接近零，新发布鲁氏菌病病例仍会先增加后减少，如图10D所示。提高消毒频率n会放大新发布鲁氏菌病病例的波动幅度，尽管在n = 10时，病例减少量仍然很小，如图10E所示。基本再生数R0量化了布鲁氏菌病的传播强度。当R0 > 1时，传播强度较高，新发布鲁氏菌病病例的峰值时间和幅度较大，表明疾病具有强传染性。相反，当R0 < 1时，新发布鲁氏菌病病例持续减少，逐渐被消除。

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图10. 五个模型参数对新发布鲁氏菌病病例的影响。(A) 新招募的羊/牛数量A。(B) 感染羊/牛的淘汰率f。(C) 易感羊/牛的接种率v。(D) 接种羊/牛的免疫丧失率δ。(E) 消毒频率n。

3.6. 模型参数对基本再生数R0的敏感性分析
图11展示了参数A、j、v、δ和n对布鲁氏菌病基本再生数R0的影响。分析揭示了三个控制疾病的临界阈值：当新招募的羊/牛数量A < 2,995，感染羊/牛的淘汰率j > 0.1287，或易感羊/牛的接种率v > 0.1618时，R0可以降低到1以下（图11A-C）。这一阈值表明疾病得到有效控制，表现为发病率持续下降并最终消除。接种羊/牛的免疫丧失率δ与R0成正比关系。然而，即使δ = 0，R0仍为1.8769（图11D），说明仅此参数不足以中断布鲁氏菌病的传播。环境消毒n的效果随次数增加而递减，虽然n = 1时R0有所降低，但n > 1时额外消毒带来的效益逐渐减少（图11E）。重要的是，即使极端消毒（n = 10）也无法使R0低于1。我们的分析表明，减少新招募的羊/牛数量A、提高感染羊/牛的淘汰率j和增加易感羊/牛的接种率v是控制布鲁氏菌病传播的有效措施。此外，降低接种羊/牛的免疫丧失率δ和提高环境消毒频率n可以作为补充措施，有效控制张家口的布鲁氏菌病传播。

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图11. 五个模型参数对基本再生数R0的影响。(A) 新招募的羊/牛数量。(B) 感染羊/牛的淘汰率f。(C) 易感羊/牛的接种率v。(D) 接种羊/牛的免疫丧失率δ。(E) 消毒频率n。

3.7. 最优控制措施分析
在控制布鲁氏菌病传播的措施中，减少新招募的羊/牛数量A将对牧民的经济收入产生显著影响。降低接种羊/牛的免疫丧失率δ主要依赖于持续监测抗体水平来评估免疫原性，这需要大量资金和人力投入。因此，本研究分析了感染羊/牛的淘汰率j、易感羊/牛的接种率v和环境消毒频率n，以全面控制布鲁氏菌病的传播。参数对R0的影响等高线图如图12所示。当j > 0.0946且n > 1.25时，R0可以降低到1以下，从而控制布鲁氏菌病的传播（图12A）。当ν > 0.1124且n > 1.25时，R0 < 1，可以有效控制布鲁氏菌病（图12B）。当ν > 0.0612、j > 0.0745且n = 0时，R0 < 1，可以实现布鲁氏菌病的逐步根除（图12C）。计算得出，当n = 1时，R0 = 2.4804；当n = 2时，R0 = 2.4333，仅相差0.0471。提高消毒频率对R0的影响微乎其微。因此，n = 1被认为是最合适的消毒频率。当ν > 0.0548、j > 0.0660且n = 1时，可以实现R0 < 1，这是预防和控制布鲁氏菌病传播的最佳策略（图12D）。

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图12. 张家口中参数j、v和n对R0的影响等高线图。(A) j和n对R0的影响。(B) v和n对R0的影响。(C) j和v对R0的影响。(D) j、v和n对R0的影响。橙色曲线代表R0等高线。红色点表示选定控制措施的阈值。

4. 讨论
布鲁氏菌病仍然是中国最突出的公共卫生挑战之一。尽管已经认识到其在健康和经济方面的严重影响，并实施了一些控制措施，但该疾病仍表现出相对较高的爆发频率和病例发病率（41）。因此，中央和地方政府积极实施了针对地区特点的预防和控制策略，以显著降低布鲁氏菌病的传播风险，最终实现疾病控制和消除的目标。
新疆张家口市拥有庞大的羊/牛群体，该地区新发布鲁氏菌病病例数量呈逐年增加趋势。因此，预测病例波动并实施有针对性的预防和控制措施对于遏制布鲁氏菌病的传播至关重要。通过分析布鲁氏菌在羊/牛、环境和人类之间的传播机制，我们开发了一个动态模型，该模型通过暴露/感染的动物和环境污染来传播感染。该模型结合了周期性传播率，有效反映了2020-2023年的病例上升趋势，并预测了未来25年的流行趋势，显示病例数量将先上升后稳定。最后，对影响张家口市新发布鲁氏菌病病例数量和基本再生数R0的参数进行了敏感性分析。定量结果表明，减少新招募的羊/牛数量A、提高感染羊/牛的淘汰率j和增加易感羊/牛的接种率v是最有效的控制措施。降低免疫丧失率δ和提高环境消毒频率n具有辅助作用。综合这些措施，可以为有效控制和逐步消除该地区的布鲁氏菌病提供可行策略。
本研究表明，减少新招募的羊/牛数量A是控制张家口市布鲁氏菌病传播的有效方法。模型显示，要消除布鲁氏菌病，需要将当前的新招募数量减少约三分之二（A < 2,995）。虽然这一干预措施在流行病学上有效，但会对当地畜牧业生产和经济收入产生重大影响，因此在全面评估后其实际实施价值有限。相反，疫苗接种可以有效减少人类布鲁氏菌病病例，突显了疫苗接种率在布鲁氏菌病预防和控制策略中的关键作用。我们的研究发现，只有当v > 0.1618时，疫苗接种才能有效控制布鲁氏菌病的传播，这意味着疫苗接种率需要比当前水平提高约87%。这表明张家口的当前疫苗接种覆盖率仍然不足，亟需提高。在当前情况下，大约65%的繁殖母羊/牛未接种疫苗，即使所有其他羊/牛都接种了疫苗，也难以实现预防和控制目标。这些发现与之前的研究报告[42]、[43]一致。为了提高疫苗接种效果，未来的工作应优先考虑疫苗改进、新技术开发以及战略性疫苗接种活动，同时考虑复杂的社会网络结构和影响疾病传播的高级互动[44]、[45]。有针对性地淘汰感染羊/牛是一种有效的干预措施，因为它可以消除主要感染源。仅仅提高淘汰率（f > 0.1287，相当于当前水平的约75%增加）就能显著降低人类布鲁氏菌病发病率，尤其是在早期控制阶段，最终实现疾病消除。实际上，仍有大量感染羊/牛未被淘汰，继续向人类和其他牲畜传播布鲁氏菌，这可能是由于牲畜主人面临的经济损失所致。单独的环境消毒措施在控制布鲁氏菌病方面的效果有限，先前的研究显示，尽管消毒频率增加，R0也只有轻微下降[36]、[46]。因此，应将其与其他干预措施（如淘汰和疫苗接种）结合使用，以更有效地控制布鲁氏菌病。在张家口市，S2型布鲁氏菌疫苗已使用了近50年，用于预防羊和牛之间的布鲁氏菌病传播，在有效降低牲畜流产率和减少农民经济损失方面发挥了关键作用。S2疫苗提供的保护期限约为2-3年，对接种羊/牛的布鲁氏菌感染的有效率为82%（32）。在本研究中，接种羊/牛的免疫丧失率为0.0333。即使将其降至零，仍不足以控制张家口的布鲁氏菌病传播，新发布鲁氏菌病病例持续增加，表明需要结合其他控制措施。最终，我们认为易感羊/牛的接种率v > 0.0548、感染羊/牛的淘汰率j > 0.0660和环境消毒频率n = 1是控制张家口市布鲁氏菌病传播的最佳措施。各控制措施的目标水平与当前实际水平之间的差距不大，确保了实施的可行性。
布鲁氏菌病的传播强度可以通过基本再生数R0来量化。当R0 > 1时，较高的值表示传播强度较强，布鲁氏病将持续存在且无法消除。相反，当R0 < 1时，传播能力较弱，疾病可以被有效控制并逐渐减少。我们的研究估计张家口市布鲁氏菌病的基本再生数为R0 = 2.8228，表明该地区存在严重流行情况，新发布鲁氏菌病病例呈上升趋势。Lou等人（32）使用SEIV动态模型估计了新疆巴音郭楞蒙古自治州的布鲁氏菌病基本再生数R0为2.5524，与我们的发现高度一致。Hou等人（24）开发了内蒙古布鲁氏菌病传播的SEIVB动态模型，估计R0为1.8。Liu等人（36）开发了动态SEIVWShIahIch模型模拟内蒙古的布鲁氏菌病传播，计算得出R0 = 2.86，与我们的研究结果相符，表明该地区疫情趋势令人担忧。Li等人（26）提出了一个确定性SoEoIoVoSfEfIfVfWShIhYh模型，估计内蒙古兴安盟的R0为1.9789。Qin等人（37）建立了斑块动态模型，分别得出山西和河北的R0值为0.7497和0.5022，表明这些地区的疾病已被有效控制。Gong等人（47）提出了一个羊-人-环境的动态模型，计算出宁夏的R0为1.47，表明该地区的布鲁氏菌病传播仍然持续。李等人（38）开发了一个动态模型，用于模拟2004年至2014年间中国大陆11个省份每年的新发人类布鲁氏菌病病例数，估计的R0值范围为1.0227至1.8348。总体而言，新疆昌吉市的布鲁氏菌病流行情况与内蒙古相当严重，并超过了其他省份，这与全国观察到的实际传播模式一致。这一现象可能归因于两个关键因素：（1）昌吉市拥有大量的羊/牛群，布鲁氏菌感染导致人类病例数逐渐增加；（2）本研究使用了每月的人类布鲁氏菌病病例数据，能够捕捉到详细的传播动态，而以往依赖年度数据的研究可能忽略了疾病传播中的关键时间变化。该研究存在一些局限性：（1）所构建的季节性模型未能考虑温度变化这一关键环境因素，这可能会降低其预测结果的科学性和实用性。温度直接影响布鲁氏菌的传播，并显著改变其在环境中的存活时间，从而影响疾病的传播强度和流行周期。模型中缺乏这一因素可能导致模拟的季节性传播模式与实际情况出现偏差，还可能低估或高估传播风险，从而影响流行趋势的预测。（2）该模型依赖于确诊病例的数量，但症状出现与确诊之间存在时间延迟，这可能影响预测的准确性。（3）该模型未包括猪、马和狗等可能作为感染源的牲畜种类。我们将进一步深入研究布鲁氏菌病的传播模式，优化模型的应用，并制定更准确有效的疾病防控策略。

5. 结论

所开发的季节性动态模型SEIVW有效模拟并预测了昌吉市新发人类布鲁氏菌病病例的波动趋势，表现出每年周期性增加的现象。同时，估计的基本再生数R0表明，在当前条件下布鲁氏菌病传播持续存在且无法被根除。通过对参数的敏感性分析，定量确定了有效的干预措施以遏制布鲁氏菌病传播，为昌吉市疾病控制与预防中心制定防控策略提供了科学理论支持。

作者贡献声明：
Pengwei Lou：撰写——初稿，验证，软件使用，资源管理，项目统筹，调查，数据分析，概念构建。
Yu-Ting Huang：可视化处理，资源管理，数据分析，概念构建。
Yi-Fan Hu：验证，数据管理。
Hong-Gang Liu：验证。
Xiao-Lin Fan：撰写——初稿，可视化处理，软件使用，方法论研究，数据分析，概念构建。
Nan-Nan Chen：验证，数据管理。
En-Guang Gao：撰写——审稿与编辑，监督，调查，数据管理。
Kai Wang：撰写——审稿与编辑，监督，项目统筹，方法论研究，资金筹集。
Feng Zhao：撰写——审稿与编辑。
Jia-Bo Xu：撰写——审稿与编辑，项目统筹，资金筹集。

利益冲突声明：
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

资金支持：
本研究得到了国家高层次人才培养计划（XYD2024GR04）、新疆维吾尔自治区区域协同创新计划（上海合作组织科学技术伙伴关系计划和国际科学技术合作计划）（2025E01039）以及国家自然科学基金（52564025）的支持。