败血症的特点是由于微生物感染与宿主反应失衡导致器官功能危及生命。它是全球重症监护病房中导致大量死亡的原因之一。每年全球约有1800万人患有败血症[1]。在美国，每年有超过150万患者患上败血症，死亡率为20-30%[2],[3]。肝脏在代谢稳态和抵御病原体方面起着至关重要的作用[4],[5]。肝功能损伤通常发生在败血症的早期[6]。严重的肝损伤会导致败血症患者的预后不良[7]。尽管败血症引起的肝损伤的病理生理机制复杂，但炎症在此过程中起核心作用。最近，人们广泛认识到败血症是由促炎反应（负责病原体清除和组织损伤）和抗炎反应（负责抑制炎症并增加宿主对感染的易感性）之间的复杂相互作用引起的[8]。因此，探索败血症引起的肝损伤的潜在机制至关重要。
焦亡是一种新兴的程序性细胞死亡形式，受到了广泛关注。其特征是细胞膜迅速破裂，导致细胞内物质和促炎介质的释放[9],[10]。焦亡不仅导致细胞死亡，还会引起过度炎症损伤，通常被认为是一种高度促炎的细胞死亡类型。目前，Gasdermin D（GSDMD）作为gasdermin家族的成员，被认为是焦亡的主要执行者。GSDMD可以分裂为GSDMD N末端片段（GSDMD-N）和GSDMD C末端片段（GSDMD-C）。GSDMD-N聚集形成寡聚体，然后在细胞膜上形成孔洞，这些孔洞有助于释放白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素18（IL-18），最终导致细胞死亡[11]。Gasdermins与宿主的抗菌防御、抗肿瘤免疫、炎症、细胞因子分泌、肠道稳态和癌症密切相关[12]。
含有三联基序的21（TRIM21）是一种E3泛素连接酶，已知参与炎症、免疫、氧化还原稳态和细胞代谢[13],[14],[15]。基于TRIM21的新疗法为临床治疗提供了新的见解[16],[17],[18]。患者中TRIM21蛋白表达异常与脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝癌有关，TRIM21已成为肝疾病的潜在治疗靶点[19],[20]。然而，TRIM21是否参与败血症引起的肝损伤尚不清楚。新的证据表明，TRIM21与焦亡密切相关。TRIM21刺激IFI16炎性体的泛素化和降解，从而抑制细胞焦亡[21]，而TRIM21与ISG12a结合间接促进GSDME介导的焦亡[22]。值得注意的是，TRIM21可以通过其PRY-SPRY结构域直接与GSDMD相互作用，形成稳定的复合物，从而增强焦亡过程中的GSDMD-N聚集[23]。总体而言，TRIM21在败血症引起的肝损伤中的焦亡功能目前尚不明确。
去泛素化酶（DUBs）在泛素-蛋白酶体系统中通过催化从底物上去除泛素而发挥关键作用。泛素特异性肽酶15（USP15）属于最大的半胱氨酸蛋白酶DUB亚家族，该亚家族包含两个保守的半胱氨酸（Cys）和组氨酸（His）结构域[24]。USP15在多个信号通路中去除泛素并稳定蛋白质底物，包括MDM2、TGF-β和NF-κB[25],[26],[27]。最近，一份详细的约14,000个人类双向蛋白质-蛋白质相互作用图谱显示USP15可能与TRIM21相关[28]。因此，我们假设USP15去除TRIM21的泛素，从而促进焦亡并加重败血症引起的急性肝损伤。
在本研究中，我们旨在探讨TRIM21在败血症引起的肝损伤中的作用以及USP15与TRIM21之间的相互作用。首先，我们的数据表明TRIM21可以促进LPS诱导的肝损伤中的焦亡和炎症反应。随后，我们获得的数据表明，USP15通过去除TRIM21的泛素并稳定它来加重LPS条件下的肝焦亡。这一发现为治疗败血症引起的急性肝损伤提供了新的治疗靶点。
