发光菌丝体多糖通过调节菌群-肠-脑轴减轻脂多糖诱导的神经炎症

《International Immunopharmacology》：Polysaccharide from Armillariella tabescens mycelia alleviates lipopolysaccharide-induced neuroinflammation via regulating the microbiota-gut-brain axis

　　

神经炎症是许多神经退行性疾病的普遍病理特征。抑制神经炎症可减缓这些疾病的进展。发光菌（Armillariella tabescens）是一种有价值的药用真菌，常用于治疗急慢性肝炎、阑尾炎、中耳炎和胆囊炎。其菌丝体多糖（ATMP）具有良好的生物活性，包括抗炎、抗氧化和抗衰老作用。然而，ATMP对抗神经炎症的机制尚未阐明。本研究旨在探讨ATMP对脂多糖（LPS）诱导的神经炎症的干预作用及其潜在机制。研究人员通过行为学测试、脑组织和结肠组织组织学分析以及相关炎症生物标志物的定量评估了ATMP的神经保护作用。通过16S rRNA基因测序和血清非靶向代谢组学评估了肠道菌群组成和代谢变化。利用粪便菌群移植（FMT）证实了ATMP的肠道菌群依赖性效应。此外，采用实时荧光定量PCR检测相关代谢途径中基因的表达。结果表明，ATMP显著缓解了LPS诱导的认知障碍，抑制脑炎症和神经元损伤，减轻肠道炎症并修复肠道屏障功能。其神经保护作用是通过菌群-肠-脑轴（MGBA）介导的，通过调节肠道菌群组成和调节氨基酸及脂肪酸代谢物，特别是平衡亚油酸（LA）和花生四烯酸（AA）代谢途径实现的。这项工作为ATMP对抗神经炎症的保护作用提供了新的机制见解，并强调了其作为一种MGBA介导的干预策略的潜力。

论文解读：发光菌菌丝体多糖通过菌群-肠-脑轴调控神经炎症的机制研究

研究背景与立项依据

神经炎症是多种神经系统疾病的共同特征，其本质是中枢神经系统（CNS）对内环境失衡的复杂免疫反应。适度的炎症反应是机体抵抗外界入侵的策略，但若持续存在则会导致小胶质细胞过度激活，大量释放促炎因子，最终导致神经退行性疾病。由于血脑屏障的存在，大多数化合物难以穿透CNS，导致针对神经炎症的治疗手段极为有限。近年来，研究者日益关注通过调节肠道菌群间接干预神经炎症通路，特别是通过菌群-肠-脑轴（MGBA）发挥作用。发光菌（Armillariella tabescens）作为一种药用真菌，其菌丝体多糖（ATMP）已被证实具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老及免疫调节等多种生物活性，并能改善糖尿病和溃疡性结肠炎。尽管ATMP在肠道健康方面表现出色，但其对神经炎症的作用及相关机制尚不明确。因此，本研究通过建立脂多糖（LPS）诱导的小鼠神经炎症模型，旨在阐明ATMP是否通过MGBA途径发挥神经保护作用。

资助与发表

该研究由安徽大学等多家单位合作完成，获得了中国博士后科学基金、国家自然科学基金等多项资助，研究成果发表于《International Immunopharmacology》。

关键技术方法

研究人员建立了LPS诱导的神经炎症小鼠模型，通过水迷宫（MWM）和Y迷宫等行为学测试评估认知功能。利用苏木精-伊红（H&E）染色和尼氏染色进行脑组织和结肠组织的组织病理学分析。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒定量脑组织及血清中的炎症因子水平。采用16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成，结合血清非靶向代谢组学检测代谢物变化。此外，通过粪便菌群移植（FMT）实验验证了肠道菌群在ATMP药效中的必要性，并利用实时荧光定量PCR检测了亚油酸（LA）和花生四烯酸（AA）代谢相关基因的表达水平。

研究结果

ATMP mitigated LPS-induced cognitive deficits and memory impairments in mice（ATMP减轻LPS诱导的小鼠认知缺陷和记忆损伤）

研究人员通过行为学测试发现，LPS注射后小鼠体重显著下降并出现明显的病态体征，表明模型建立成功。在水迷宫实验中，ATMP干预组小鼠的逃避潜伏期缩短，穿越平台次数增加；Y迷宫实验中，ATMP提高了小鼠的自发交替率。这些结果表明，ATMP能够有效改善LPS诱导的小鼠学习记忆障碍。

组织病理学与炎症因子分析

组织学分析显示，LPS模型组小鼠的海马区出现明显的神经元排列紊乱和核固缩现象，而ATMP干预显著减轻了这种神经元损伤。同时，ATMP降低了脑组织中促炎因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，并上调了紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin和闭锁小带蛋白-1（ZO-1）的表达，表明ATMP修复了受损的血脑屏障和肠道屏障功能。

肠道菌群与代谢组学分析

16S rRNA测序结果显示，ATMP能够逆转LPS引起的肠道菌群失调，显著增加有益菌的丰度。血清非靶向代谢组学分析进一步揭示，ATMP干预后，氨基酸和脂肪酸代谢物发生显著变化，特别是亚油酸（LA）和花生四烯酸（AA）的代谢通路被显著调节。研究人员发现ATMP能够平衡LA和AA的比例，抑制AA代谢产生的促炎介质（如前列腺素E₂，PGE₂），从而促进抗炎状态。

Fecal microbiota transplantation (FMT) verification（粪便菌群移植验证）

为了确认ATMP的作用是否依赖于肠道菌群，研究人员进行了FMT实验。将ATMP干预后的小鼠粪便移植给LPS模型小鼠后，受体小鼠的认知功能得到了显著恢复，脑部和肠道炎症指标也明显降低。这直接证明了ATMP的神经保护作用是肠道菌群依赖性的。

Discussion（讨论）

讨论部分指出，LPS作为革兰氏阴性菌外膜的关键成分，能强烈诱导小胶质细胞活化和促炎因子分泌。本研究首次证明ATMP通过MGBA途径发挥神经保护作用。其机制在于重塑肠道菌群结构，进而调节宿主代谢，特别是调控LA/AA代谢平衡。LA水平的升高增强了其抗氧化和神经保护功能，而AA代谢通路的调节则减少了促炎介质的产生。这一多靶点、多途径的调节模式符合天然多糖作为药物的特点。

Conclusions（结论）

综上所述，本研究首次证明ATMP干预有效改善了LPS诱导的神经炎症小鼠的认知障碍，减少了神经元损伤和炎症，减轻了肠道炎症反应并恢复了肠道屏障完整性。此外，ATMP的神经保护作用是由MGBA介导并依赖于肠道菌群的。其潜在机制涉及肠道菌群重塑、代谢再平衡以及对LA和AA代谢途径的调节。这项工作为ATMP对抗神经炎症的保护作用提供了新的机制见解，并强调了其作为一种MGBA介导的干预策略的潜力。