综述：牙周炎及相关系统性疾病中细胞外囊泡的现状：从病理机制到治疗机遇

《International Immunopharmacology》：The landscape of extracellular vesicle in periodontitis and associated systemic diseases: From pathological mechanisms to therapeutic opportunities

　　

岳鸿辉|李乐佳|谢继荣|黄欣|上正军|曹正国

国家口腔颌面部重建与再生重点实验室，教育部口腔生物医学重点实验室，湖北口腔医学重点实验室，武汉大学口腔医学院与医院，中国武汉430079

摘要

牙周炎由微生物群失调引发，通过病原菌与宿主的相互作用导致牙周组织逐渐破坏，同时也与多种系统性疾病密切相关。细胞外 vesicles（EVs）是一种具有脂质结构的膜状颗粒，由细胞分泌，在这一过程中起着关键作用，通过传递生物活性物质促进细菌侵袭并调节免疫炎症反应。这些 vesicles 来源于细菌、免疫细胞和牙周组织（牙龈、牙周韧带、牙骨质、牙槽骨），在组织破坏和稳态维持中扮演双重角色。值得注意的是，EVs 进入血液循环并将病原信号传递到远端器官，从而将牙周炎与糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病联系起来。尽管许多研究探讨了 EVs 在牙周炎中的作用，但 EVs 来源的多样性和异质性以及牙周炎与相关疾病之间的关联尚未得到充分总结。本综述总结了 EVs 的生物发生过程、其在牙周炎中的致病和保护功能，以及 EVs 介导牙周炎-系统性疾病相互作用的分子机制，这可能为针对牙周炎及其相关疾病的 EV-靶向疗法开辟新的途径。

引言

牙周炎在成年人中普遍存在，儿童和青少年也可能患病，是导致牙齿丧失的主要原因之一 [1], [2]。牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的微生物群失调引发的，而非特定的病原菌；病原菌通过分泌信号分子与牙周组织细胞相互作用，导致代谢重编程和过度免疫炎症反应 [3], [4], [5], [6]。最终会导致组织破坏，出现牙龈出血、附着力丧失、牙周袋形成和牙槽骨吸收等症状 [5], [6], [7], [8]。牙周炎是人类最常见的慢性疾病之一。流行病学研究表明，成人中牙周炎的总体患病率接近 62%，其中重症病例占 23.6% [9]。重要的是，牙周健康与全身健康密切相关；大量证据表明牙周炎与多种系统性疾病（包括糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默病）之间存在独立关联 [10]。这些发现凸显了牙周炎的全球公共卫生危机。然而，牙周组织破坏及其系统后果的分子机制仍不明确。细胞外 vesicles（EVs）通过介导细胞-细菌、细胞-细胞和细菌-细菌之间的相互作用，并稳定地跨生物屏障传递生物活性物质，成为将局部牙周病理与系统事件联系起来的有前景的介质 [11]。

EVs 是由细胞分泌的具有脂质结构的膜状颗粒 [12]。在牙周病原菌与牙周组织细胞相互作用过程中，EVs 发挥着关键作用：一方面，它们帮助病原菌入侵；另一方面，它们还调节免疫反应 [13]。牙周组织包括牙龈、牙周韧带、牙骨质和牙槽骨，这些组织都能产生 EVs [14]。这些 EVs 在促进牙周组织破坏和维持牙周稳态方面具有双重作用 [14]。EVs 甚至可以通过血液和淋巴液传播到远端器官，从而将牙周炎与糖尿病、阿尔茨海默病和类风湿性关节炎等系统性疾病联系起来 [15]。

近年来，大量研究关注细菌细胞外 vesicles（BEVs）的致病机制、免疫细胞-EVs 在牙周炎症中的作用、干细胞来源的 EVs 的治疗潜力以及体液来源的 EVs 的诊断价值。特别是，干细胞来源的 EVs 在牙周再生应用中显示出巨大潜力 [13]。从牙周炎的发生和发展角度来看，对各种牙周病原菌及其相关 EVs 的致病机制的研究也在不断深入 [16]。同时，牙周炎与系统性疾病之间的相互作用也越来越受到重视 [17], [18]。然而，这种相互作用的机制仍不甚明了，尤其是 EV 介导的病理生理过程方面。EV 与宿主细胞在牙周和系统环境中的确切相互作用模式尚未明确，这阻碍了对靶细胞和功能的精准调控 [13]。此外，不同生物液中 EV 的异质性明显，缺乏统一的制造和质量控制标准，以及缺乏有效的靶向递送系统，这些因素共同阻碍了临床应用 [19]。尽管存在这些限制，但这些纳米级膜结合颗粒具有系统传播的潜力，越来越多的证据表明 EVs 在细胞间通讯中起着关键作用，将局部牙周炎症与系统性疾病表现联系起来。

本综述概述了 EVs 的生物发生过程和牙周炎的病理过程，系统总结了来自细菌、免疫细胞、牙周组织和体液的 EVs 的功能，然后分析了这些 vesicles 如何介导牙周炎与其他系统性疾病之间的相互作用。通过阐明潜在机制并将其与系统性疾病联系起来，本文旨在为针对牙周炎及其相关疾病的 EV-靶向疗法开辟新的途径。

章节摘要

牙周炎的发生和发展

牙周组织包括牙龈、牙周韧带、牙骨质和牙槽骨 [14]。牙龈是牙周疾病的初始发病部位，而富含结构和免疫细胞的牙周韧带则维持组织稳态并参与修复和再生。牙骨质与高度活跃的牙槽骨共同确保牙齿的稳定性 [14], [20]。此外，专门的血管和淋巴系统

细胞外 vesicles

EVs 是几乎所有细胞类型释放到细胞外空间的纳米级脂质双层颗粒 [35]。在牙周微环境中，不仅是宿主细胞，微生物也会释放 EVs [36]。EVs 的分类依据其生物发生方式和直径。外泌体（30–150 nm）来源于内体系统，在多囊体与血浆膜融合时释放；微囊泡（50–1000 nm）则通过细胞直接出芽形成

参与牙周炎的细胞外 vesicles 来源

来自不同来源的 EVs 共同促进了牙周炎的发生和发展，其中最重要的包括微生物 EVs、免疫细胞来源的 EVs、牙周组织来源的 EVs 和体液来源的 EVs（图 3）。微生物 EVs 促进微生物侵袭，免疫细胞来源的 EVs 调节炎症反应，牙周组织来源的 EVs 直接影响牙周组织的破坏和稳态的维持

参与牙周炎及相关系统性疾病的 EVs

牙周炎不仅局限于牙周区域，还与系统性疾病密切相关，而 EVs 在此过程中起着不可或缺的作用 [15]。在牙周炎患者中，EVs 作为早期筛查和诊断的潜在生物标志物，有助于检测和识别这一高风险群体中的系统性疾病。例如，2 型糖尿病患者唾液中外泌体中的 miR-25-3p 含量显著高于健康人

结论

无论是原核生物还是真核生物，几乎所有细胞都能分泌 EVs，它们在复杂的牙周炎微环境中充当信号传递的关键介质 [35]。EVs 连接微生物、免疫细胞、牙周组织和远端器官，形成一个动态的信息调节网络，参与炎症信号传导、免疫反应调节以及组织修复和再生。在病理条件下，EVs 参与

CRediT 作者贡献声明

岳鸿辉：撰写——初稿，可视化制作。李乐佳：撰写——初稿，可视化制作。谢继荣：撰写——初稿，可视化制作。黄欣：撰写——审稿与编辑，资金申请。上正军：撰写——审稿与编辑，资金申请。曹正国：撰写——审稿与编辑，资金申请。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金对黄欣（项目编号：82401121）、上正军（项目编号：82273306）、曹正国（项目编号：82370967、82571093）和谢继荣（项目编号：82501166）的资助；中国国家重点研发计划对曹正国（项目编号：2023YFC2506300）的资助；武汉大学口腔医学院与医院的研究项目对曹正国（项目编号：ZW202402）的资助；湖北省自然科学基金对黄欣（项目编号：2024AFB024）的资助。