综述：在神经退行性疾病中，小胶质细胞与T细胞之间的相互作用：发病机制及治疗靶点

《International Immunopharmacology》：Microglia crosstalk with T cells in neurodegenerative diseases: pathogenesis and treatment targets

　　

陈功 | 赵聪 | 王晨 | 陈国春 | 史静明 | 陈慧慧

中南大学第二湘雅医院眼科，中国长沙

摘要

免疫细胞在多种神经系统疾病中驱动炎症和神经退行性变的过程中起着核心作用。中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞和浸润的T细胞分别代表先天免疫系统和适应性免疫系统，已有研究表明它们在神经退行性疾病的发病机制中各有贡献。越来越多的证据表明，激活的小胶质细胞与浸润的T细胞之间的相互作用会放大它们的神经毒性。在这篇综述中，我们讨论了小胶质细胞的表型和功能的变化，以及不同T细胞亚群在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和青光眼等神经退行性疾病中的作用。我们强调了小胶质细胞与T细胞通过抗原呈递、趋化信号和促炎介质进行的相互作用。

引言

免疫细胞在多种神经系统疾病中调控着关键的炎症和神经退行性过程。小胶质细胞是驻留在中枢神经系统（CNS）中的先天免疫细胞，在神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用。先前的研究广泛探讨了小胶质细胞的表型和功能变化，但忽视了它们作为先天免疫细胞的作用。免疫系统由两部分组成：先天免疫系统和适应性免疫系统，它们紧密协作以清除病原体并促进组织修复[1]。健康的中枢神经系统具有免疫特权，血脑屏障（BBB）限制了外周免疫细胞的进入。然而，在神经退行性疾病中，血脑屏障的破坏促进了T淋巴细胞进入中枢神经系统，从而引发适应性免疫反应。外周T淋巴细胞与小胶质细胞之间的相互作用进一步复杂化了神经退行性疾病的免疫环境。

神经退行性疾病的免疫机制尚未完全明了。大量研究强调了小胶质细胞和T细胞在神经退行性过程中的各自作用[2]，[3]。较少被认识到的是，小胶质细胞和T细胞之间的相互作用可能会加剧神经炎症和神经病理学变化[4]。近年来，越来越多的证据表明小胶质细胞与T细胞之间的相互作用在神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用。陈等人（2023年发表在《自然》杂志上）的研究指出，小胶质细胞介导的T细胞浸润会加速tau蛋白病中的神经退行性变[5]。Groh等人发现，小胶质细胞的激活会调控C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）10，从而促进与年龄相关的白质变性[6]。除了小胶质细胞介导的T细胞反应外，T细胞也可以反过来促进神经毒性小胶质细胞的产生。Kaya等人证明，CD8⁺ T细胞会诱导干扰素反应性小胶质细胞，进一步加速白质老化[7]。此外，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，CD8⁺ T细胞还会促进异常激活的干扰素反应性小胶质细胞的积累，这些小胶质细胞具有破坏髓鞘的能力[8]。总的来说，这些进展突显了对小胶质细胞与T细胞相互作用在神经退行性疾病中日益增长的关注。

早期的综述主要集中在小胶质细胞和T细胞在神经退行性疾病中的不同作用[9]，[10]，[11]，[12]，[13]。然而，很少有研究总结它们之间的相互作用。一些研究聚焦于单一疾病来探讨它们之间的相互作用，例如多发性硬化症（MS）[4]，[14]。目前，全面探讨小胶质细胞与T细胞在各种神经退行性疾病中相互作用的综述仍然较少。因此，这篇综述研究了小胶质细胞和T细胞在多种神经退行性疾病中的机制，并可能找到共同的治疗靶点。值得注意的是，我们重点关注小胶质细胞与T细胞之间的相互作用，并考虑了减轻这种相互作用引起的神经损伤的潜在干预措施。

章节片段

小胶质细胞在神经退行性疾病中的作用

小胶质细胞约占中枢神经系统细胞的10%，是其中最丰富的吞噬细胞[10]。在发育过程中，小胶质细胞通过调节突触强度和修剪突触来支持神经回路的形成。在中枢神经系统损伤后，它们通过吞噬作用清除微生物、死亡细胞和蛋白质聚集体。它们还分泌趋化因子、细胞因子和神经营养因子，以调节免疫反应并促进组织修复。当小胶质细胞功能受损时，中枢神经系统可能会受到影响

T细胞在神经退行性疾病中的作用

越来越多的研究表明，适应性免疫细胞在神经退行性疾病的发病机制中起作用[79]。在多种神经退行性疾病的病人和动物模型中观察到T细胞的浸润。T细胞通过T细胞受体识别其他细胞呈递的特定抗原。尽管存在多种T细胞亚型，但它们大致可以分为辅助T细胞（Th细胞，CD4⁺），这些细胞通过释放细胞因子来协调免疫反应，

神经退行性疾病中T细胞与小胶质细胞的相互作用

T细胞的最佳激活需要抗原呈递细胞（APCs）的抗原呈递、共刺激激活和细胞因子信号。作为中枢神经系统中的重要先天免疫细胞，小胶质细胞能迅速检测并响应周围环境的变化，在神经退行性疾病中充当关键的APCs[4]。因此，它们进一步激活T细胞以启动适应性免疫反应。激活的T细胞又可以通过直接的细胞-细胞相互作用来刺激小胶质细胞

结论

这篇综述总结了小胶质细胞和T细胞在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和青光眼等神经退行性疾病发病机制中的作用。我们描述了小胶质细胞的表型和功能变化，以及不同T细胞亚群在这些疾病中的作用。我们强调了小胶质细胞与T细胞通过细胞间相互作用或可溶性因子进行的相互作用。免疫疗法作为一种有希望的策略，可以帮助调节免疫反应，减轻神经炎症，

CRediT作者贡献声明

陈功：撰写 – 综述与编辑，初稿写作，资金获取，概念构思。赵聪：可视化，方法学，数据分析。王晨：可视化，方法学，数据分析。陈国春：可视化，资源获取，实验研究。史静明：可视化，监督，资源获取，实验研究。陈慧慧：撰写 – 综述与编辑，初稿写作，监督，资金获取，概念构思。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：81970804）对陈慧慧博士的支持。我们还要感谢中南大学基本科研业务费（项目编号：2024ZZTS0963，CX20240311）对陈功的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。