《International Journal of Cardiology》：Total NT-proBNP in heart failure with preserved vs reduced ejection fraction
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卡米拉·哈格（Camilla Hage）| 安妮卡·芒格（Anika Mang）| 让-克洛德·多贝尔（Jean Claude Daubert）| 埃尔万·多纳尔（Erwan Donal）| 佩德·米赫雷（Peder Myhre）| 塞西莉亚·林德（Cecilia Linde）|
卡米拉·哈格（Camilla Hage）| 安妮卡·芒格（Anika Mang）| 让-克洛德·多贝尔（Jean Claude Daubert）| 埃尔万·多纳尔（Erwan Donal）| 佩德·米赫雷（Peder Myhre）| 塞西莉亚·林德（Cecilia Linde）| 拉斯·H·伦德（Lars H. Lund）
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）医学系，心脏病学单元
摘要
背景
市面上销售的NT-proBNP检测方法可能会低估其浓度，因为检测抗体会与NT-proBNP的糖基化表位结合，从而低估了总NT-proBNP水平，这会影响心力衰竭（HF）患者的诊断和预后评估。
目的
研究糖基化和非糖基化的总NT-proBNP（tNT-proBNP），并探讨其与其他临床特征和结局的关联，同时对比保留射血分数（HFpEF）和降低射血分数（HFrEF）的心力衰竭患者中NT-proBNP的情况。
方法
在HFpEF（左心室射血分数≥45%，NT-proBNP≥300 pg/ml）和HFrEF（左心室射血分数<40%）患者中测量tNT-proBNP和NT-proBNP，评估其与临床特征和复合结局的关联，并比较两者的预后准确性。
结果
HFpEF患者（n=83）与HFrEF患者（n=82）相比，年龄更大（73岁 vs 63岁），女性比例更高（51% vs 18%）。tNT-proBNP和NT-proBNP水平分别为3830(1990;6482) pg/ml vs 1055(466;2344) pg/ml（所有p<0.001）。tNT-proBNP与NT-proBNP之间存在强烈关联（HFpEF: β=0.762; p<0.001，HFrEF: β=0.819; p<0.001）。HFpEF患者的NT-proBNP/tNT-proBNP比值较低（0.27 vs 0.32; p=0.019）。较高的tNT-proBNP水平与HFpEF（HR 1.77 [95% CI 1.08–2.88]; p=0.022）和HFrEF（HR 1.94 [95% CI 1.36–2.76]; p<0.001）患者的不良结局独立相关。在整体队列中，tNT-proBNP的AUROC高于NT-proBNP（0.710 vs 0.682; p=0.068），HFpEF和HFrEF组均有类似趋势。
引言
心力衰竭（HF）根据左心室射血分数（LVEF）分为降低型（LVEF ≤40%；HFrEF）、轻度降低型（LVEF 41–49%；HFmrEF）和保持型（≥50%；HFpEF）[1]。无论LVEF如何，心力衰竭都与生活质量低下、高死亡率和频繁住院相关，给社会带来沉重负担。不同LVEF类型的心力衰竭在潜在的病理生理机制上存在差异[2][3][4][5]。HFpEF主要由非心脏并发症（如高血压、糖尿病和肥胖）引起，而HFrEF则主要由心肌细胞损伤和全身神经内分泌激活触发[6][7]。
目前已通过循环生物标志物探讨了心力衰竭的病理生理机制差异。在心力衰竭中，唯一推荐的用于评估心力衰竭存在和严重程度的生物标志物是B型利钠肽（BNP）和N端pro-B型利钠肽（NT-proBNP）[8][9]。包括NT-proBNP在内的利钠肽的检测效果受多种因素影响，如年龄、性别、种族、民族以及影响糖基化的因素（如糖尿病和肥胖）[10][11]。目前最常用的NT-proBNP检测方法（Elecsys? proBNP II）使用的抗体仅针对NT-proBNP的中心部分，因此只能检测到非糖基化的肽段。如果该表位发生糖基化，这些肽段将无法被检测到，从而导致测得的NT-proBNP总量（tNT-proBNP）被低估[12][13][14]。新的检测方法能够识别NT-proBNP上的非糖基化表位（即在分析前已去糖基化的表位），从而通过量化所有循环中的NT-proBNP肽段来更精确地评估心脏负荷/应激[15]。在心力衰竭患者中这一点尤为重要，因为他们的糖基化NT-proBNP水平可能比无心力衰竭的人群高出4倍[16][17]。已有研究显示，使用含有去糖基化酶的处理管子的检测方法可以改善诊断和预后准确性[12]。本研究中使用的检测方法可以同时检测糖基化和非糖基化的NT-proBNP，简化了R?sj?等人之前使用的酶促去糖基化过程[12]。
本研究旨在探讨：1）tNT-proBNP与HFpEF和HFrEF患者中NT-proBNP的关联；2）tNT-proBNP与HFpEF和HFrEF患者临床特征的关联；3）tNT-proBNP与临床结局的关联；4）tNT-proBNP与传统NT-proBNP相比的预后预测能力。
章节片段
患者
HFpEF患者来自卡罗林斯卡学院-雷恩（KaRen）前瞻性多中心研究，该研究已对HFpEF患者进行了描述[18]。简要来说，共有539名患者参与研究，其中86人参与了生物标志物亚研究，研究时间范围为2007年5月21日至2011年12月29日。根据Framingham标准，这些患者因急性心力衰竭症状入院，NT-proBNP水平>300 ng/L，且在入院后72小时内评估了LVEF≥45%。
HFpEF和HFrEF的临床特征（补充表1-->)
共有83名HFpEF患者和82名HFrEF患者提供了用于测量tNT-proBNP的血液样本。HFpEF患者年龄更大（73岁 vs 64岁），女性比例更高（51% vs 18%），收缩压也更高（140 mmHg vs 105 mmHg；所有p<0.001）。两组患者的共病情况没有显著差异，但HFpEF患者中房颤（AF）的发生率为60% vs HFrEF的54%，糖尿病的发生率为33% vs 39%。本文提供了HFpEF和HFrEF患者的完整临床特征描述。
讨论
我们报告了关于tNT-proBNP的新发现，显示其在HFpEF和HFrEF患者中与临床特征和结局的关联相似。HFpEF患者的NT-proBNP/tNT-proBNP比值低于HFrEF患者，这表明HFpEF患者的NT-proBNP糖基化比例可能更高。无论LVEF如何，tNT-proBNP的预后预测能力似乎优于NT-proBNP，尤其是在葡萄糖代谢紊乱和肥胖较为普遍的HFpEF患者中可能是一个更优的预后标志物。
结论
我们发现，tNT-proBNP是一种新型且更准确的利钠肽检测方法，能够检测到NT-proBNP的糖基化部分。与传统的NT-proBNP相比，tNT-proBNP在HFpEF和HFrEF患者中与临床特征和结局的关联相似。此外，HFpEF患者的NT-proBNP/tNT-proBNP比值低于HFrEF患者，表明HFpEF患者的NT-proBNP糖基化程度较高，可能与较低的BMI有关。我们还发现...
CRediT作者贡献声明
卡米拉·哈格（Camilla Hage）：负责撰写初稿、数据可视化、验证、项目管理、方法学设计、研究实施、正式分析、数据管理及概念构思。安妮卡·芒格（Anika Mang）：负责撰写、审稿与编辑及正式分析。让-克洛德·多贝尔（Jean Claude Daubert）：负责撰写、审稿与编辑及概念构思。埃尔万·多纳尔（Erwan Donal）：负责撰写、审稿与编辑及数据管理。佩德·米赫雷（Peder Myhre）：负责撰写、审稿与编辑。塞西莉亚·林德（Cecilia Linde）：负责撰写、审稿与编辑。
资助
利益冲突声明
CH：来自诺华公司（Novartis）、罗氏诊断公司（Roche Diagnostics）和AnaCardio的咨询费，来自拜耳公司（Bayer）的研究资助，以及阿斯利康公司（AstraZeneca）和诺华公司的演讲酬金；同时获得了瑞典研究委员会（Swedish Research Council）的资助[资助编号20,180,899]。
LHL：与本案文无利益冲突。
资助来源：卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）、瑞典研究委员会（Swedish Research Council）[资助编号523–2014-2336]、瑞典心肺基金会（Swedish Heart Lung Foundation）[20220540]以及斯德哥尔摩县政府（Stockholm County）。
致谢
作者感谢卡罗林斯卡学院医院的Gunilla F?rstedt在血液采样和患者护理方面的支持，感谢Kambiz Shahgaldi和Maria Westerlind在超声心动图评估方面的协助，以及Eva Wallgren在实验室分析方面的工作，还有Antonie Satzger在生物标志物检测中的帮助。
