综述：内分泌干扰化学物质和重金属对NLRP3炎性体的调控异常：发育编程、性别差异以及贯穿整个生命周期的炎症老化过程

《International Immunopharmacology》：NLRP3 inflammasome dysregulation by endocrine-disrupting chemicals and heavy metals: Developmental programming, sex differences, and inflammaging across the lifespan

　　

Ebru Karpuzoglu | Steven D. Holladay | Robert M. Gogal

美国乔治亚大学兽医学院生物医学科学系，雅典，GA

摘要

环境中的重金属和干扰内分泌的化学物质（EDCs）会激活NLRP3炎性体，引发慢性炎症，从而加重或可能导致心血管疾病、神经退行性疾病和加速衰老。本文综述了铅、镉、汞、砷、双酚A、邻苯二甲酸酯和二氧英等物质通过何种分子机制调节NLRP3信号传导。铅和镉通过线粒体功能障碍和氧化应激激活NLRP3，而汞和砷则通过阻止含有CARD（ASC）寡聚体的凋亡相关蛋白形成来抑制炎性体的组装。EDCs通过受体介导的途径发挥作用：芳烃受体（AhR）的激活会直接抑制NLRP3的转录，但双酚A和邻苯二甲酸酯会通过NF-κB的激活来克服这种抑制作用。发育时间对结果至关重要，例如产前暴露会通过表观遗传方式导致持续的NLRP3失调。研究表明性激素可以调节不同的炎症反应：雌激素通过ERβ依赖的机制抑制NLRP3，而睾酮则会加剧依赖于炎性体的病理过程。皮肤是环境化学物质暴露和皮肤NLRP3激活的主要接口。缺乏NLRP3的小鼠寿命延长了34%，使用MCC950进行药理学抑制可以延长早衰模型的寿命。CANTOS试验表明，通过中和IL-1β来抑制炎症可对高危人群带来心血管益处。这些发现表明NLRP3是化学暴露加速炎症老化的一个关键 Integrator，并确定了抑制炎性体作为预防环境相关疾病的治疗策略。

引言

NLRP3炎性体已成为连接环境化学暴露与慢性炎症和年龄相关疾病的关键分子靶点。这一多蛋白复合体作为细胞质传感器，对多种危险信号作出反应，触发强效促炎细胞因子的释放和炎症性细胞死亡[1]、[2]、[3]、[4]。虽然NLRP3的激活对宿主防御病原体至关重要，但不恰当或持续的激活会在心血管疾病、神经退行性疾病、代谢障碍和自身免疫反应中引发病理[1]、[2]、[3]、[4]。因此，了解环境化学物质如何调节这一通路对于解释其健康影响至关重要。

重金属和干扰内分泌的化学物质（EDCs）是两大类已知影响NLRP3功能的环境污染物。铅、镉、汞和砷在全球范围内污染食物、水和空气，通过摄入、吸入和皮肤吸收进入人体[6]、[7]。铅和镉的生物半衰期在人体内长达数十年，即使长期低水平暴露也会导致组织逐渐积累[6]、[7]。全球约有5.23亿人患有心血管疾病，而重金属暴露已成为这一负担的一个被忽视的因素[8]。包括双酚A（BPA）、邻苯二甲酸酯和二氧英在内的EDCs通过污染消费品和食物链加剧了这一化学负担[9]、[10]。NHANES生物监测数据显示，超过90%的美国人的尿液中可检测到BPA，表明其暴露几乎普遍存在[11]。

这些化学物质影响健康的机制包括氧化应激、线粒体功能障碍和炎症信号级联的激活[12]、[13]、[14]、[15]。重金属促进活性氧的产生，导致内皮功能障碍、脂质代谢紊乱和表观遗传修饰[13]、[16]。这些金属可以直接激活MAP激酶（p38、JNK、ERK），诱导促炎细胞因子的产生，并干扰一氧化氮合酶，造成内皮损伤[13]、[16]。后果包括高血压、心血管疾病、神经退行性疾病、肾毒性和癌症[7]、[16]。EDCs同样通过模仿或干扰激素功能来破坏免疫稳态，与过敏、哮喘和自身免疫疾病有关[17]、[18]。

NLRP3炎性体为理解这些不同暴露如何产生共同的炎症结果提供了机制框架。激活后，NLRP3与适配蛋白ASC结合并招募caspase-1[19]、[20]。活性的caspase-1将IL-1β和IL-18的无活性前体切割成成熟形式，同时切割gasdermin D（GSDMD），触发焦亡——一种炎症性的程序性细胞死亡[21]、[22]。该途径从而将细胞应激信号转化为具有全身效应的炎症介质。

炎症老化的概念为理解整个生命周期中化学物质引起的病理提供了另一个框架。炎症老化是指伴随衰老出现的慢性、低度、无菌的炎症状态，增加了患心血管疾病、2型糖尿病、神经退行性疾病和癌症的风险[24]、[25]。

本文通过分子、细胞、动物和人类研究建立一个机制框架，将重金属和EDCs暴露与NLRP3炎性体失调及加速炎症老化联系起来（图1）。讨论了发育时间和生物性别在形成对化学诱导的炎性体失调的脆弱性中的作用，以及跨器官系统的健康后果和干预策略。

部分摘录

重金属对NLRP3的调节差异

重金属通常被视为具有免疫毒性的无机环境毒素，但它们对NLRP3的具体影响因金属种类而异[26]、[27]。氧化-炎症反应是重金属毒性的核心机制，涉及氧化应激和炎症之间的相互作用，形成一个自我维持的损伤循环[28]。重金属会导致活性氧（ROS）和活性氮物种（RNS）的过量产生，从而

干扰内分泌的化学物质和NLRP3调节的分子机制

前文指出，重金属主要通过氧化应激和直接蛋白质修饰调节NLRP3。干扰内分泌的化学物质通过受体介导的信号通路发挥额外作用。EDCs是一类结构多样的环境污染物，通过与核受体、膜结合受体和细胞内信号级联的相互作用来干扰激素信号传导。

发育编程和性别特异性脆弱性

环境化学物质暴露的生物学影响深受两个关键因素的影响：发育时间和生物性别。前文从独立的角度探讨了重金属和EDCs对NLRP3调节的分子机制。然而，相同的化学暴露在不同生命阶段或暴露者的性别不同可能导致截然不同的结果。本节探讨了在

重金属和EDCs驱动NLRP3炎性体介导的炎症老化：健康影响

前文说明，重金属和EDCs通过多种分子机制调节NLRP3炎性体活性，其影响受发育时间和生物性别的影响。本节探讨了这些相互作用的健康后果，重点是慢性环境暴露如何通过NLRP3依赖的途径导致疾病的发生。炎症老化范式为理解累积化学负荷如何影响健康提供了一个统一的框架。

直接NLRP3抑制剂

越来越多的小分子抑制剂直接针对NLRP3，为针对环境化学物质引起的炎症提供了潜在的特异性干预手段。NLRP3在介导化学毒性和炎症老化中的核心作用使其成为有吸引力的治疗靶点。MCC950（CRID3）是研究最深入的NLRP3抑制剂，它结合NLRP3的ATP水解位点（Walker B位点），阻止激活所需的构象变化[142]。MCC950已显示出

结论与未来方向

本文综合了证据，表明长期低水平的环境重金属和EDCs暴露可能扰乱NLRP3炎性体信号传导，从而导致炎症老化和年龄相关疾病。这些证据涵盖了细胞培养系统中的分子机制、动物模型中的毒理学研究以及人类群体中的临床观察。结果并不统一，但受到化学性质的关键影响（包括矛盾的激活效应

生成式AI声明

作者声明本手稿的创作过程中未使用任何生成式AI。

CRediT作者贡献声明

Ebru Karpuzoglu：撰写——原始草稿、可视化、研究、数据分析。Steven D. Holladay：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资源获取。Robert M. Gogal：撰写——审稿与编辑、监督、资源获取。

资助

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利益冲突声明

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