xCT/SLC7A11-mTOR轴在肺动脉高压中促进血管重塑

《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》：xCT/SLC7A11-mTOR Axis Promotes Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension

　　

作者：郑翠婷、霍一瑶、张喜宇、王菲明、于建英、徐思颖、孟岩

单位：首都医科大学病理学系，北京，中国

摘要

肺动脉高压（PAH）是一种致命的血管疾病，其特征是内皮细胞过度增殖和血管生成失调，导致进行性血管重塑。然而，驱动这些内皮变化的分子机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白xCT（SLC7A11）是PAH中内皮功能的关键调节因子。通过对PAH小鼠肺内皮细胞的转录组分析，发现xCT表达显著上调。在体外实验中，缺氧环境显著增强了人肺动脉内皮细胞中xCT的表达。xCT的过表达促进了内皮细胞的增殖和血管生成能力，而使用柳氮磺吡啶（SASP）抑制xCT后，这些过程得以剂量依赖性地被抑制。进一步分析表明，xCT驱动的内皮激活依赖于mTOR信号通路，因为mTOR的抑制逆转了xCT过表达的功能效应。这些发现揭示了一个新的xCT-mTOR调节轴，该轴控制着PAH中的血管重塑。针对xCT可能为疾病的治疗提供新的途径。

引言

肺动脉高压（PAH）是一种由小肺动脉閉塞性重塑引起的心肺疾病（Humbert等人，2022年）。尽管这种结构恶化涉及所有血管层，但内皮功能障碍是主要的驱动因素（Evans等人，2021年）。这些抗凋亡的内皮细胞通过异常增殖和血管生成失调来调控整个重塑过程（Thenappan等人，2018年）；然而，触发其激活的分子机制仍不清楚。因此，目前的血管扩张疗法无法阻止疾病进展（Ghofrani等人，2025年），这突显了更好地理解驱动这种内皮病变的分子机制的必要性。

在分子水平上，雷帕霉素（mTOR）通路的机制靶点是这种病理的关键调节因子，它促进了异常的内皮增殖（Shen等人，2022年）。然而，由于全身性抑制mTOR通路所带来的毒性（Seyfarth等人，2013年；Prins等人，2019年），直接使用mTOR抑制剂（如雷帕霉素或依维莫司）在PAH中的应用受到限制。因此，迫切需要新的策略来选择性地调节致病性的mTOR信号通路，同时避免这些全身性副作用。

作为mTOR信号级联反应的潜在上游激活剂，半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白xCT（SLC7A11）最近因其传统功能（调节细胞应激）之外的作用而受到关注（Koppula等人，2018年）。实际上，我们的研究组证实了xCT通过破坏AMPK介导的mTOR抑制作用参与了疾病进展（Meng等人，2025年）。然而，尽管这确立了其在整体中的作用，但其在肺内皮中的具体功能——即血管重塑的主要驱动因素——仍然不清楚。关键在于，尚不清楚xCT是否作为功能性调节因子驱动异常的内皮增殖，以及对其的药物治疗是否具有临床意义。

因此，我们假设xCT在PAH肺内皮中充当一个关键的上游调节因子，选择性触发致病性的mTOR激活。为了验证这一假设，我们首先进行了转录组分析，确认PAH内皮中xCT的表达上调。基于这些体外研究发现，我们利用体外模型来确定缺氧是否通过mTOR/S6激酶通路驱动人肺动脉内皮细胞（HPAECs）的内皮血管生成能力和过度增殖。此外，我们评估了重新利用柳氮磺吡啶（SASP）来药物性地切断xCT-mTOR关联的潜力。最终，本研究提供了xCT与mTOR驱动的内皮功能障碍之间的机制证据，提示了一种调节PAH内皮mTOR信号通路的治疗方法。

部分摘录

抗体和试剂

针对xCT（98051）、磷酸化S6（2211）、S6（2217）和β-肌动蛋白（4967）的一抗购自Cell Signaling Technology（美国马萨诸塞州丹弗斯）。GAPDH抗体（ab8245，1:10000）购自Abcam（中国上海）。xCT抗体（NB300-318，1:1000）购自Novus Biologicals（中国上海）。辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗由Santa Cruz Biotechnology（美国加州圣克鲁斯）提供。

为了探讨遗传性肺动脉高压（PAH）中肺内皮细胞的转录组变化，我们分析了GSE113439数据集中的标准化转录组表达谱。该数据集包括三个Bmpr2敲除（KO，n=3）样本和三个野生型（WT，n=3）对照样本。

无监督层次聚类显示Bmpr2缺陷型和WT肺内皮细胞之间的转录谱存在显著差异，两组之间有明显的分离。

讨论

肺动脉高压（PAH）是一种进行性且危及生命的疾病，其特征是肺动脉压力持续升高和小肺动脉的结构重塑。这种病理性的重塑最终会导致右心室衰竭和过早死亡（Ghofrani等人，2025年）。尽管目前的血管扩张疗法能够缓解症状，但它们无法阻止或逆转血管病变的发展。

伦理

所有研究均符合相关伦理标准，包括适用的人体/动物实验。

声明

无

作者贡献

郑翠婷、霍一瑶、朱艳和杨明负责细胞实验；张喜宇、霍一瑶、肖欣和郑翠婷协助数据收集与分析；傅伟负责生物信息学分析；杨明提供资金支持并监督研究；杨明、霍一瑶和郑翠婷撰写了 manuscripts。

资助

本工作得到了中国国家重点研发计划、中国科学技术部（2018YFC1315100）、国家自然科学基金（81670380）和中国医学科学院医学科学创新基金（2021-I2M-1-049）的支持。

作者贡献声明

郑翠婷：写作、审稿与编辑、可视化、验证、方法学、数据分析、概念构建。张喜宇：可视化、验证、方法学。霍一瑶：写作初稿、可视化、验证、软件使用、数据分析。王菲明：验证、软件使用。徐思颖：验证。于建英：可视化。孟岩：写作、审稿与编辑、资源协调、项目管理、方法学、资金申请。

关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本工作时，作者使用了ChatGPT（OpenAI）进行英文翻译和润色。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容承担全部责任。

利益冲突声明

所有利益冲突均已披露，或作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢首都医科大学所有实验室成员的技术支持和有益讨论。

出版同意

所有作者都对本文做出了实质性贡献，并同意发表。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。