综述：从肥胖到心血管疾病：病理基础与临床意义

《The American Journal of Medicine》：From obesity to cardiovascular disease: pathological basis and clinical implications

　　马泰奥·纳丁（Matteo Nardin）| 罗克萨娜·梅兰（Roxana Mehran）| 安杰洛·奥利瓦（Angelo Oliva）| 埃尔文·凯迪（Elvin Kedhi）| 詹纳罗·加拉索（Gennaro Galasso）| 西蒙娜·纳丁（Simone Nardin）| 斯特凡诺·萨沃尼托（Stefano Savonitto）| 吉安卢伊吉·康多雷利（Gianluigi Condorelli）| 路易吉·德卢卡（Giuseppe De Luca）
意大利米兰皮耶韦埃马努埃莱（Pieve Emanuele），20072号，Humanitas大学生物医学科学系

**摘要**
肥胖是全球主要的健康负担，对心血管系统有深远影响，导致发病率、死亡率及医疗成本上升。过量的脂肪组织通过多种机制促进动脉粥样硬化、高血压、心房颤动、心力衰竭、中风和静脉血栓形成，这些机制包括脂肪组织功能障碍、慢性低度炎症、免疫失调、内皮损伤、胰岛素抵抗以及神经激素激活。功能障碍的脂肪组织（包括心外膜和外周血管周围的脂肪）会积极参与血管炎症、心脏重塑和心律失常的形成。尽管存在“肥胖悖论”，但肥胖仍与更早和更严重的心血管事件密切相关。最近的治疗进展，尤其是肠促胰岛素疗法，通过实现显著的体重减轻和代谢改善，提高了对肥胖及其后果的管理效果。然而，在肥胖表型分析、心血管风险分层和个性化治疗方面仍存在重要差距，这需要综合精准医学和公共卫生策略来减少与肥胖相关的心血管负担。

**引言**
心血管疾病仍然是全球主要的死亡和住院原因，对医疗成本和医疗系统的可持续性产生重大影响。在可改变的风险因素中，肥胖起着关键作用，其患病率在过去几十年中显著增加，尤其是在儿童和青少年中。本综述提供了关于肥胖在心血管疾病背景下的病理生理学、临床意义和治疗的最新概述。

**定义**
肥胖是一种慢性、多因素疾病，其特征是脂肪组织过度积累以及脂肪分布和功能的改变，这些变化对健康有害。虽然身体质量指数（BMI）是最广泛使用的筛查工具，但它无法完全反映脂肪组织的异质性或其代谢相关和心血管后果。因此，临床评估还应考虑腰围、腰臀比或腰高比等指标，条件允许时还可进行身体成分分析。最近的研究框架将无明确器官功能障碍的临床前肥胖与直接导致器官损伤、功能受限或相关症状的临床肥胖区分开来。
全球范围内肥胖发病率持续上升，受影响的成年人超过6.5亿。心血管风险随脂肪组织分布而变化，内脏脂肪与胰岛素抵抗、全身炎症和心血管疾病的关联更为密切。

**病理生理学**
肥胖是一种复杂的慢性疾病，其特征是脂肪组织过度积累、脂肪组织功能障碍以及广泛的代谢和血流动力学改变，这些变化对心血管系统产生不利影响（图1）。

**图1. 肥胖引发不良后果的病理生理基础**
该图展示了肥胖患者出现不良后果的主要机制和途径：
- ECM = 细胞外基质
- GLUT4 = 葡萄糖转运蛋白4
- IL-6 = 白细胞介素-6
- JNK = c-Jun N端激酶
- MCP-1 = 单核细胞趋化因子蛋白-1
- NF-κB = 核因子κB
- NO = 一氧化氮
- PAI-1 = 凝血酶原激活抑制剂-1
- PI3K/Akt = 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B
- RAAS = 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
- SNS = 交感神经系统
- TLR-4 = 唐氏样受体4
- TNFα = 肿瘤坏死因子α

肥胖与心血管损伤之间的机制是多因素的，涉及脂肪组织功能障碍、慢性低度炎症、胰岛素抵抗、内皮损伤、神经激素激活、结构重塑和促血栓状态。重要的是，肥胖的心血管后果不仅取决于脂肪组织的总量，还取决于其分布和生物活性。脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，通过分泌脂肪因子和其他生物活性介质来调节能量平衡和代谢稳态。在肥胖状态下，脂肪组织扩张伴随脂肪细胞肥大、局部缺氧、巨噬细胞浸润，并向促炎分泌型转变，从而引发持续的低度全身炎症，激活JNK和NF-κB等通路，导致胰岛素抵抗和血管损伤。

**脂肪因子与心血管系统的作用**
表1列出了脂肪组织分泌的主要脂肪因子及其在肥胖和心血管系统中的生理作用和影响：

| 脂肪因子 | 生理作用 | 在肥胖中的影响 | 在心血管系统中的影响 |
| --- | --- | --- | --- |
| 荷尔蒙素（Leptin） | 控制食欲、维持能量平衡、抗炎 | 水平升高（导致胰岛素抵抗）、慢性炎症、促进心血管重构 |
| 脂联素（Adiponectin） | 增强胰岛素敏感性、抗炎 | 水平降低、胰岛素抵抗增加、抗动脉粥样硬化、保护内皮功能 |
| 抗抵抗素（Resistin） | 调节胰岛素敏感性、抗炎 | 水平升高、胰岛素抵抗增加、促进动脉粥样硬化 |
| 谢米林（Chemerin） | 促进脂肪生成、炎症、胰岛素敏感性 | 水平升高、炎症状态增加、增加心血管风险 |
| LCN2 | 铁转运、调节代谢 | 水平升高、低度炎症、代谢功能障碍 |
| Vaspin | 增强胰岛素敏感性、调节炎症 | 水平最初升高，随后改善胰岛素敏感性、保护血管内皮细胞 |
| Omentin-1 | 调节炎症 | 水平降低、与胰岛素抵抗相关、抗炎 |
| FSTL1 | 调节炎症、代谢 | 在轻度肥胖中水平升高、促进炎症反应 |
| SFRP5 | 抗炎、调节代谢 | 水平升高、抗动脉粥样硬化 |
| CTRPs | 代谢、炎症、免疫调节 | 水平升高、抗动脉粥样硬化 |
| FAM19A5 | 神经免疫调节、代谢 | 水平升高、胰岛素抵抗、预防血管损伤后新生内膜形成 |
| WISP1 | 代谢、炎症、软骨完整性 | 水平升高、胰岛素抵抗 |
| Progranulin | 抗炎、伤口愈合 | 水平升高、与肥胖相关的炎症 |

**肥胖与心血管疾病的关联**
肥胖通过脂质代谢紊乱、慢性炎症、免疫失调和内皮功能障碍促进动脉粥样硬化（图2）。过量脂肪组织常与低密度脂蛋白（LDL-C）升高和高密度脂蛋白（HDL-C）降低相关，有利于脂质在动脉壁内的积聚。氧化的LDL会促进巨噬细胞募集和泡沫细胞形成，炎症介质会增强白细胞粘附和血管损伤。肥胖还会引起交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，导致钠潴留、血压升高。同时，肥胖会导致心脏和血管的结构重塑，加重心肌细胞肥大、间质纤维化和细胞外基质改变，这些都会损害心室舒张功能和顺应性。

**临床意义**
肥胖与冠状动脉疾病之间存在明确关联。荟萃分析显示，超重和肥胖范围内的高BMI与冠状动脉疾病风险增加相关。中心性肥胖指标（如腰围和腰臀比）在预测心血管事件和死亡率方面比BMI更有效。肥胖还与冠状动脉疾病发病率增加20%相关，即便没有代谢异常也是如此，并可能加速急性冠状动脉综合征的发生，同时降低无创成像的诊断精度，增加冠状动脉重组手术的复杂性。

**肥胖与高血压**
肥胖通过交感神经系统活动增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统失调、钠潴留和血管功能障碍导致高血压。内脏脂肪与胰岛素抵抗、高血压关系更为密切。慢性代谢负担、炎症和负荷变化会导致心肌细胞肥大、间质纤维化和细胞外基质重塑，进一步加重高血压。

**肥胖与心房颤动**
肥胖是心房颤动的独立且剂量依赖的风险因素，与结构和自主神经重构有关。肥胖还会增加心房颤动的风险，体重减轻可改善这一风险。

**肥胖与静脉血栓形成**
肥胖与静脉血栓形成风险成正比，这与高水平的纤维蛋白原、因子VII和凝血酶原激活抑制剂-1有关，以及血小板反应性和纤溶功能受损有关。脂肪分布也是心血管风险的重要因素，内脏脂肪与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的关联更为紧密。

**结论**
肥胖对心血管系统的危害涉及多个方面，包括肥胖相关的病理生理机制、临床表现和治疗方法。通过生活方式改变和针对性的体重管理，可以有效减轻肥胖对健康的负面影响。标准的抗凝治疗方案可能需要在肥胖患者中进行剂量调整，因为药代动力学发生了变化。肥胖与中风之间的关系表明，肥胖增加了缺血性中风的风险，这部分是由于其与高血压、动脉粥样硬化和心房颤动的密切关系。除了这些中介因素外，肥胖也可能直接导致脑血管损伤。过多的脂肪与脑血管的结构和功能改变有关，包括动脉僵硬、脑血流量受损以及小血管疾病，这些可能增加缺血事件的发生风险。中心性肥胖和代谢功能障碍也可能随着时间的推移累积导致脑损伤。肥胖还与血管性认知障碍和较高的长期痴呆风险相关，尤其是在中年时期。这些证据支持肥胖不仅影响中风风险，还影响慢性脑血管健康的观点。

肥胖也是心力衰竭的主要因素，它影响两种类型的心力衰竭：射血分数保留型和射血分数降低型，尽管其在射血分数保留型心力衰竭中的致病作用尤为显著。这种关系是多因素的，涉及代谢、炎症、血流动力学和结构机制。

临床数据进一步加强了肥胖与心力衰竭之间的联系，特别是在射血分数保留型心力衰竭中，这类患者通常症状更严重、运动耐受性较差、生活质量更低。最近的试验表明，针对肥胖的治疗可以改善症状和心脏结构。在患有肥胖相关射血分数保留型心力衰竭的患者中，semaglutide能够改善体重减轻、功能能力和生活质量。同样，tirzepatide也能改善症状、运动表现和心力衰竭结局，并且影像学数据显示包括左心室质量和心外膜脂肪减少在内的心脏重构有所逆转。代谢疗法似乎还能改善血管僵硬、全身炎症和舒张期充盈压，这些都是该类型心力衰竭的关键特征。

肥胖与心血管死亡率之间的关系被称为“肥胖悖论”：尽管肥胖是心血管疾病和死亡率的重要可改变风险因素，但在已有心血管疾病的患者中，BMI与结局之间的关联却很复杂。一些研究表明，在急性冠状动脉综合征和心力衰竭等情况下，超重和轻度肥胖与全因死亡率或心血管死亡率较低有关。这种现象可以有多种解释，例如BMI不能准确反映真正的代谢风险；此外，肥胖患者可能在疾病早期出现，具有更大的代谢储备，或在心肺功能和肌肉质量上存在差异，这些都可能影响预后。

肥胖的管理基于生活方式干预，尽管许多患者还需要额外的手术或药物治疗。治疗策略已经显著发展，有效的手术和药物选项现在补充了生活方式措施。非药物疗法包括基于体力活动、饮食和行为支持的生活方式干预，但单独使用往往难以实现长期减肥。对于重度肥胖或伴有并发症的患者，减肥手术是最有效的非药物策略，能产生最大且最持久的体重减轻效果。除了减肥，减肥手术还能改善血糖控制、血压和其他与肥胖相关的并发症，并与长期心血管和癌症死亡率降低相关。然而，这些益处需要权衡手术风险和终身营养监测的需求，特别是对于硫胺素、叶酸、维生素D、B12和铜等微量营养素。

尽管如此，一些侵入性较小的内镜方法也可以考虑用于特定患者。胃内球囊和内镜袖状胃成形术可以实现显著的短期体重减轻，但其效果通常不如减肥手术显著且持久。总体而言，手术策略应被视为综合多学科管理的一部分，而不是独立的干预措施。

药物治疗已经从疗效有限的旧药发展到高效的肠促胰岛素类疗法。早期药物如奥利司他、芬特明/托吡酯和纳曲酮/安非他酮仍然可用，但它们的减肥效果有限，且某些患者的耐受性和安全性可能受限。 newer的肠促胰岛素类药物（如semaglutide和tirzepatide）不仅能显著减肥，还能改善血糖控制和心血管风险。国际科学机构推荐这些药物作为糖尿病、肥胖和心血管风险升高患者的一线治疗选择。最新的化合物如retatrutide可能进一步扩展治疗范围。

在治疗肥胖方面，成本效益也是一个重要考虑因素。对于符合条件且肥胖严重的患者，减肥手术因其持续的体重减轻和对肥胖相关并发症的影响而被证明具有成本效益。尽管如此，高昂的初始费用、报销限制以及治疗后的体重反弹仍然是广泛和可持续使用的障碍。未来需要更多的实际研究来确定哪些患者亚群可以从抗肥胖药物治疗中获得最大的临床和经济效益。

尽管肥胖与心血管疾病和死亡率有很强的关联，但在风险分层、表型分析和长期管理方面仍存在重要空白。肥胖具有异质性，BMI不能充分反映脂肪分布、代谢特征或心血管风险。需要更精细的方法，包括身体成分分析、基于影像的内脏和异位脂肪评估以及代谢谱分析，以进行个性化评估。此外，还需要开发针对患者个体情况的治疗方案。虽然减轻体重仍是主要目标，但不同患者对生活方式、药物和手术干预的反应差异很大，因此需要长期研究来明确新抗肥胖疗法的持久性、安全性和停药后的心血管影响。

总之，肥胖是一个重大的全球健康问题，对心血管疾病有深远影响。虽然我们在理解其病理生理学和临床后果方面取得了进展，但仍有很多不足之处。未来的工作应集中在改进风险评估、制定个性化治疗方案和实施有效的公共卫生干预上。结合早期生活方式措施、药物治疗和结构政策的变化是减少肥胖相关心血管疾病负担的关键。研究人员、临床医生、政策制定者和公共卫生官员之间的合作对于改善肥胖患者的心血管结局至关重要。