《Annals of Allergy, Asthma & Immunology》：The Monoclonals: What have we learned and where are we going?
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Amber N. Pepper | Thomas B. Casale
美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院内科过敏与免疫学系
摘要
自2003年首个用于治疗过敏和免疫性疾病的生物制剂获得批准以来，单克隆抗体的应用领域得到了极大的扩展。本文综述了各种技术革新，这些创
Amber N. Pepper | Thomas B. Casale
美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院内科过敏与免疫学系
摘要
自2003年首个用于治疗过敏和免疫性疾病的生物制剂获得批准以来，单克隆抗体的应用领域得到了极大的扩展。本文综述了各种技术革新，这些创新提高了单克隆抗体在管理过敏和呼吸系统疾病方面的疗效。这些改进包括完全人源化单克隆抗体的开发（相对于之前的部分人源化抗体）、生物类似物的获批使用、通过改造单克隆抗体Fc段实现更长作用时间和延长半衰期的策略、双特异性及三特异性单克隆抗体的研发、抗体药物偶联物的开发，以及针对这些疾病致病机制中关键蛋白质的新降解方法。新兴的单克隆抗体将通过多种策略靶向IgE、肥大细胞等靶点。现有的单克隆抗体对于理解疾病发病机制、开发更有效的治疗方法及发现新的治疗靶点具有不可估量的价值。下一代单克隆抗体有望提供更安全、作用更持久且效果更佳的治疗选择。然而，仍需要更完善的生物标志物和疗效数据，以便为每位患者量身定制最合适的治疗方案。
引言
2003年，奥马珠单抗（Omalizumab）获得了用于中度至重度过敏性哮喘治疗的批准，标志着首个用于过敏和免疫性疾病的生物制剂的诞生。此后，获批的单克隆抗体种类显著增加（见图1）。目前已有9种FDA批准的单克隆抗体，可用于治疗10种不同的疾病。这些成就使我们得以更深入地了解这些疾病的发病机制并精确定位治疗靶点。无论是成功还是失败的经验，都强调了特定分子和信号通路在过敏和免疫性疾病中的作用。此外，我们还认识到这些分子和通路在同时管理多种疾病（甚至多个器官系统）中的重要性。事实上，一些生物制剂被批准用于多种适应症，表明尽管不同疾病影响的靶器官和临床表现可能有所不同，但其中的病理机制可能存在共性。
本文将探讨提升单克隆抗体在过敏和呼吸系统疾病治疗效果的技术革新，包括完全人源化单克隆抗体的开发、生物类似物的获批使用，以及通过改造Fc段延长作用时间和半衰期的方法。其他创新包括双特异性和三特异性单克隆抗体、抗体药物偶联物的研发，以及针对疾病致病机制中关键蛋白质的新降解策略。
章节摘要
人源化
1986年，首个单克隆抗体muromonab-CD3获得FDA批准，用于预防移植排斥反应。然而，由于严重的不良反应（如细胞因子释放综合征和过敏反应），该药物后来被撤换。奥马珠单抗是首个获批用于过敏/免疫性疾病的单克隆抗体，至今仍被用于多种过敏疾病的治疗。尽管如此，仍有0.1-0.2%的患者在使用过程中会出现过敏反应。
延长半衰期
在抗体Fc区域内引入TYE（酪氨酸(Y)、Threonine(T)、Glutamate(E)和LS（亮氨酸(L) + Serine(S)等氨基酸替换，可增强抗体与新生儿Fc受体(FcRn)的结合，从而延长其半衰期。这些替换在酸性内吞体pH值（5.5–6.5）下显著增强FcRn的结合能力，提高抗体的循环利用率并减少降解。YTE突变通常能使半衰期延长3至4倍。
靶向肥大细胞的治疗
肥大细胞是过敏性疾病发病机制中的关键效应细胞，活化后释放过敏介质，并表达大量受体和潜在的治疗靶点。新型治疗方法包括新的IgE阻断剂、肥大细胞抑制剂和介质抑制剂（见图2）。尽管介质抑制剂已使用多年（例如抗组胺药），但新型拮抗剂的效果尚未得到充分验证。
肥大细胞抑制剂
目前已有多种小分子抑制剂能够抑制肥大细胞的脱颗粒反应，例如JAK（Janus酪氨酸激酶）、TYK2（酪氨酸激酶2）和BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂，这些抑制剂可影响IgE受体激活后的下游信号传导。虽然这些分子不属于生物制剂范畴，但它们可能为过敏和呼吸系统疾病的治疗提供新的途径。
肥大细胞耗竭剂
c-KIT和干细胞因子对肥大细胞存活的重要性已被充分证实。由于肥大细胞在过敏和呼吸系统疾病发病机制中起关键作用，因此针对其生存所必需的通路进行治疗是合理的策略。Celldex Therapeutics公司开发的Barzolvolimab能够抑制野生型KIT受体，在二期临床试验中显示对慢性自发性荨麻疹和慢性诱导性荨麻疹有效。
抗体药物偶联物
抗体药物偶联物（ADC）通过将靶向肿瘤特异性抗原的单克隆抗体与细胞毒性载荷或活性治疗剂结合，在连接剂处释放药物来治疗恶性肿瘤。该技术也被应用于自身免疫疾病、感染性疾病和神经系统疾病等领域。Lifordi Immunotherapeutics正在利用这一策略开发新型类固醇递送系统。
另一个重要进展是双特异性和三特异性单克隆抗体的制备技术（见图3）。例如，Innovent Biologics开发的抗OX40L + 抗IL-4受体α单克隆抗体具有延长半衰期的效果（适用于多种适应症），而Zai Lab开发的抗IL-13 + 抗IL-31受体单克隆抗体也用于特应性皮炎。辉瑞公司还拥有两种三特异性单克隆抗体。
纳米抗体
目前有可吸入型纳米抗体正在进行临床试验，其中一种针对TSLP（肿瘤分泌淋巴因子）。Lunsekimig是一种双特异性纳米抗体，源于骆驼科动物的单域抗体，旨在同时中和TSLP和IL-13这两种2型炎症的主要驱动因子。Lunsekimig已进入多个呼吸系统和炎症性疾病的二期研究阶段，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特应性皮炎。
并非所有治疗策略都旨在阻断或抑制特定分子和通路。例如rezpegaldesleukin是一种聚乙二醇化重组人IL-2偶联激动剂，可靶向T调节细胞上的IL-2受体。T调节细胞在调节免疫和过敏反应中起关键作用，因此是极具潜力的治疗靶点。该分子在特应性皮炎的二期研究中显示出良好的临床效果。
结论
早期的单克隆抗体对于理解疾病发病机制、开发更有效的治疗方法及发现新的靶点具有重要意义。下一代单克隆抗体有望提供更安全、作用更持久且效果更佳的治疗选择。然而，仍需更完善的生物标志物和疗效数据，以便为每位患者匹配最佳治疗方案。尽管如此，该领域仍在不断进步，未来几年内现有单克隆抗体可能会迎来更多突破。
