晚期慢性肝病患者中肝细胞癌监测的挑战与依从性

《Annals of Hepatology》：Challenges and adherence to hepatocellular carcinoma surveillance in patients with advanced chronic liver disease

　　路易斯·内维斯·达·席尔瓦（Luís Neves da Silva）|伊莉莎白特·塞尔凯拉（Elisabete Cerqueira）|乔安娜·弗雷塔斯·里贝罗（Joana Freitas Ribeiro）|佩德罗·西蒙伊斯（Pedro Sim?es）|索菲亚·米格尔奥特（Sofia Miguelote）|安娜·S·席尔瓦（Ana S Silva）|贝阿特丽斯·费尔南德斯（Beatriz Fernandes）|卡塔琳娜·梅利塔（Catarina Melita）|乔安娜·维埃拉（Joana Vieira）|萨拉·佩雷拉（Sara Pereira）|安娜·内维斯（Ana Neves）|努里亚·康德（Nuria Condé）|安东尼奥·索萨（António Sousa）|卡罗利娜·凯乔（Carolina Queijo）|丹妮拉·奥古斯托（Daniela Augusto）|伊内斯·费雷拉（Inês Ferreira）|玛丽安娜·埃斯特维斯（Mariana Esteves）|若泽·佩德罗·梅内塞斯（José Pedro Meneses）|玛丽亚·琼·席尔瓦（Maria Jo?o Silva）|索尼娅·卡瓦略（Sónia Carvalho）|若泽·普雷萨·拉莫斯（José Presa Ramos）
葡萄牙布拉加大学医学院（ULS Braga）内科系

**摘要**
**引言与目的**
肝细胞癌（HCC）是患有晚期慢性肝病（ACLD）患者面临的重大全球健康问题。尽管指南建议符合条件的ACLD患者每半年进行一次超声检查，但遵守率仍然不理想。本研究旨在评估检查的依从性，识别不依从性的障碍，量化检查的诊断效率，并评估其对早期HCC检测的影响。

**患者与方法**
这项回顾性观察性队列研究纳入了2022年在葡萄牙一家三级医院肝病科接受治疗的成人ACLD患者。排除了ECOG评分≥3、Child-Pugh C级、不适合移植、有既往肝癌病史、肝病转移或正在接受已发现肝脏结节检查的患者。检查依从性定义为在150至210天内完成两次影像学检查。分析了依从率、不依从的原因以及一年内的HCC发病率。

**结果**
在621名患者中，54.8%的患者坚持了检查要求。不依从的原因包括医院相关因素（41.6%）、患者相关因素（29.9%）和肝病专家相关因素（28.5%）。缺乏社会支持显著增加了不依从的风险。肝病专家对检查方案的依从率为87.1%。通过超声检查在77例患者中发现了肝脏结节（12.4%），其中16例被诊断为HCC。大多数HCC病例（62.5%）通过计算机断层扫描（CT）得到确认，尽管其余病例需要进一步检查。虽然依从检查的患者更有可能在早期阶段被诊断出来，但这种差异在统计学上并不显著。

**结论**
本研究提供了关于HCC检查依从性多重障碍的现实世界证据。研究结果支持采取有针对性的干预措施、基于风险的检查策略以及加强肝病科的随访工作，以提高检查效果。

**引言**
肝细胞癌（HCC）约占所有肝癌病例的90%，是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因[1,2]。地理差异反映了关键风险因素的分布，如慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、长期饮酒，以及与酒精摄入增加相关的代谢功能障碍性脂肪肝病（MASLD）[3, [4], [5], [6], [7]]。然而，大多数HCC病例发生在肝硬化肝脏中，无论其病因如何[8,9]。大约三分之一的肝硬化患者在生前会发展成HCC，这是 compensated cirrhosis 患者的主要死亡原因[10, [11], [12]]。
HCC的预后与诊断时所处的阶段密切相关。检查有助于更早地发现疾病，提高治愈性治疗的利用率，并改善生存率[13, [14], [15]]。指南建议Child-Pugh A或B级的肝硬化患者每半年进行一次超声检查（US），Child-Pugh C级患者仅在列入肝移植名单时才需要检查[16,17]。
HCC检查面临两个问题：检查的准确性和实施情况。结合AFP的超声检查的敏感性约为63%，而单独使用超声检查的敏感性约为45%[18]。特异性较低，因此不确定的结果需要通过多阶段CT、MRI或活检进一步确认[19, [20], [21]]。患者的依从性也不理想。常见的障碍包括医生对HCC检查的了解不足、日程安排延误以及患者自身的因素，如缺乏动力、经济困难、交通问题等[22, [23], [24], [25]]。在许多系统中，只有少数肝硬化患者能在6至12个月内接受符合指南的检查[26,27]。这些问题突显了全面了解和策略性解决这些障碍的必要性，以提高HCC检查的有效性。
本研究旨在：
- 评估晚期慢性肝病（ACLD）患者对HCC检查的依从性；
- 识别并分析不依从的潜在原因；
- 量化检查中发现的结节中最终被确认为HCC的比例；
- 评估检查依从性与是否能在早期阶段发现HCC之间的关联。

**患者与方法**
**研究设计与环境**
这项回顾性观察性队列研究在葡萄牙Trás-Os-Montes e Alto Douro地方卫生单位的肝病科进行。该单位直接服务于一个面积为5,671平方公里、人口约37万人的地区。研究涵盖了2022年所有ACLD患者的HCC检查情况，包括因患者具体临床情况而延续至相邻年份的检查数据。

**参与者选择**
纳入了2022年正在接受随访的成人ACLD患者。ACLD的诊断标准是瞬时弹性成像（transient elastography）显示的肝硬度超过15 kPa（符合Baveno VII标准[28]），或通过活检证实为F4期纤维化。
排除了ECOG评分为3或更高、Child-Pugh C级但不适合移植、有既往肝癌病史、肝病转移或正在接受先前发现的肝脏结节检查的患者。
所有患者在2022年至少有一次门诊就诊，并被随访12个月。本研究以2022年为队列纳入的时间点。检查的预期次数和时间根据患者在我们单位的随访开始时间以及2022年第一次检查是否发现HCC来确定。

**患者分组**
- 2022年1月1日前已在我们单位接受随访的患者：这些患者于2022年纳入研究队列，预计在2022年内至少完成两次门诊就诊和两次HCC检查（前提是第一次检查未发现HCC）；
- 2022年上半年开始在我们单位接受随访的患者：预计在2022年内至少完成两次门诊就诊和两次HCC检查（间隔约6个月，前提是第一次检查未发现HCC）；
- 2022年下半年开始在我们单位接受随访的患者：由于2022年底前通常只有一次检查，因此随访时间延长至12个月，以便评估两次间隔约6个月的检查（例如，一次在2022年下半年，另一次在2023年上半年，前提是第一次检查未发现HCC）。
- 对于2022年第一次检查即发现HCC的患者，以最近的一次检查作为基线检查（例如，2021年9月的检查后于2022年3月进行诊断性检查）。

**数据收集**
研究数据来自患者的医疗记录，包括人口统计学特征、合并症（包括肝病史）、每次就诊的实验室结果以及检查结果。还记录了不依从的原因及因结节发现而进行的随访检查。所有数据由参与研究的医生录入专用数据库。

**结局指标**
主要结局指标是每半年检查的依从性，定义为在150至210天（6±1个月）内完成两次影像学检查。次要结局指标包括检查中发现的肝脏结节和HCC的诊断情况。

**统计分析**
对所有社会人口统计学和临床变量进行了描述性统计分析。对于关键社会变量（教育水平、就业状况、婚姻状况和社会支持），假设数据完全随机缺失（MCAR），采用多重插补方法处理。连续变量的组间比较使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验（取决于其分布是否正态）。分类变量使用卡方（X2）检验进行比较。通过逻辑回归分析进一步探讨单变量分析中发现的显著关联。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics（版本29.0.2.0）[29]进行。统计显著性标准为p < 0.05。

**伦理考虑**
本研究符合《赫尔辛基宣言》和《伊斯坦布尔宣言》的要求。该研究于2024年4月18日获得了Trás-os-Montes e Alto Douro地方卫生单位伦理委员会的批准。由于数据通过查阅患者临床记录获得，因此无需获取知情同意。

**患者基线特征**
经过纳入和排除标准后，共有621名患者纳入分析，见表1。队列的基线特征如下：
- 中位年龄63.0岁（IQR 56.0-70.0岁），男性占多数（76.0%）；
- 酒精相关性肝病（ALD）是主要病因（58.3%），其次是MASLD（19.5%）和ALD与HCV联合（4.5%）；
- 大多数患者被归类为Child-Pugh A级（83.7%）；
- MELD评分中位数为9（IQR 8-11）；
- 显著比例的患者有肝功能失代偿史，其中腹水是最常见事件（40.6%）；
- 心血管并发症较为常见，包括动脉高血压（55.4%）、血脂异常（44.9%）、糖尿病（41.5%）和肥胖（38.0%）；
- 33.8%的患者当前每日饮酒量超过20克，55.9%的患者有饮酒超过此量的历史；
- 大多数患者已婚（69.4%），报告有社会或家庭支持（87.9%），其中大部分受教育程度仅为小学（42.8%）。

**下载：**
- 下载高分辨率图像（733KB）
- 下载全尺寸图像

**图1. 患者选择和检查依从性流程图**
ACLD：晚期慢性肝病；ECOG：东部合作肿瘤学组（Eastern Cooperative Oncology Group）评估状态；HCC：肝细胞癌

**表1. 研究队列的基线特征**确定了三类主要的非依从性因素：医院相关因素、患者相关因素和肝病专家相关因素（表2）。表2. 影响肝细胞癌（HCC）监测依从性的因素。不依从监测的总人数（n=281）：由于医院相关因素而不依从的占41.6%（n=117）；由于患者相关因素而不依从的占29.9%（n=84）；一般性不遵从占23.1%（n=65）；缺乏交通工具占3.6%（n=10）；急性疾病占3.2%（n=9）；由于肝病专家相关因素而不依从的占28.5%（n=80）。医院相关因素是非依从性的主要原因，占41.6%（n=117），包括检查安排的延迟或失败以及未及时通知检查日期。肝病专家相关因素导致了28.5%（n=80）的不依从情况，主要是由于未能安排监测检查。患者相关因素占29.9%（n=84）的不依从情况，具体原因包括一般性不遵从（n=65）、缺乏交通工具（n=10）和急性疾病（n=9）。社会人口统计学变量，如年龄、性别、教育水平、就业状况和婚姻状况，并与患者相关的不依从性没有显著关联。然而，缺乏社会支持对不依从性有显著影响（X2 (3, N=621) = 9.39, p=0.025）。多项逻辑回归分析证实，缺乏社会支持与因一般性不遵从而错过监测有独立关联，具体来说，没有社会支持的患者因此错过监测的可能性是其他患者的2.43倍（Exp(B) = 2.43, 95% CI [1.29, 4.60], p=0.006）。

在监测过程中，77名患者通过超声检查发现肝结节（图2）。当超声结果不确定时，进一步进行了CT、MRI和/或活检检查。具体而言，在初次超声检查后共进行了60次CT扫描、27次MRI扫描和7次活检。在77名有结节的患者中，49.4%（n=38）的病变为良性，其中7例之前已被记录为良性。此外，26.0%（n=20）的患者在后续CT或MRI检查中未发现结节。20.8%（n=16）的患者被确诊为HCC，其中1例的转移来自先前未被诊断的结直肠腺癌。在2.6%（n=2）的病例中，尽管进行了CT、MRI和活检，结节的良性或恶性性质仍无法确定。在16例HCC诊断中，10例仅通过CT诊断，3例通过CT和MRI诊断，2例通过CT、MRI和活检诊断。

在16例HCC诊断中，仅通过CT诊断的病灶平均大小为36.9毫米（标准差=14.5毫米）；而需要CT后进行MRI和活检的病灶平均大小为20毫米（标准差=5.4毫米），这明显小于仅通过CT诊断的病灶（t(14) = -2.71, p=0.017）。

共有16名患者被诊断为HCC。根据巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）分期标准，3例为0期，8例为A期，2例为B期，2例为C期，1例为D期（表3）。表3. 根据监测依从性状况划分的HCC患者分期分布。BCLC 0期患者占总数的18.8%（n=3），A期为50.0%（n=8），B期为12.5%（n=2），C期为12.5%（n=2），D期为6.3%（n=1）。6名患者未能按时进行监测：其中3例未提前通知而错过检查（患者相关原因），2例因医院安排延迟，1例因肝病专家未安排检查。在这些患者中，1例为0期，2例为A期，1例为B期，1例为C期，1例为D期。因患者原因错过监测的患者，两次检查之间的平均间隔为317.3天（标准差=29.6天），其中2例为A期，1例为C期。因医院或肝病专家原因错过监测的3名患者，两次检查之间的平均间隔为242.3天（标准差=19.2天），分别位于0期、B期和D期。在10名依从监测的患者中，3例在第一次就诊时就得到了诊断，分别位于A期、B期和C期。排除在初次监测时被诊断的3例后，各分期之间的差异仍然不存在（X2 (4, N=16) = 2.49, p=0.647）。所有治疗计划都在多学科肿瘤委员会（肝病学、普通外科、肿瘤学、放射肿瘤学和放射肿瘤学）上进行了讨论。3例0期患者建议接受消融治疗，8例A期患者中有6例建议接受消融治疗，2例建议接受切除术；2例B期患者建议接受经动脉化疗栓塞（TACE）；2例C期患者建议接受系统治疗，其中1例在接受系统治疗前接受了TACE。