对于经活检确诊为自身免疫性肝炎且伴有失代偿性肝硬化的患者，在免疫抑制治疗中预判治疗效果的相关因素

《Annals of Hepatology》：Predictors of recompensation in immunosuppressive therapy for biopsy-proven autoimmune hepatitis patients with decompensated cirrhosis

　　张宇杰|门璐婷|沈毅|王香林|彭云珂|敖笑燕|杨莉|范晓丽
四川大学华西医院消化内科与肝病学系及胃肠癌与肝病实验室，中国成都610041

**摘要**
引言与目的
根据Baveno VII标准，对于未经治疗的自身免疫性肝炎（AIH）和失代偿性肝硬化患者而言，康复的潜力仍尚未得到充分探索。本研究旨在确定与康复相关的临床特征和预后因素。

**材料与方法**
我们招募了81名未经治疗的AIH患者，这些患者通过活检确诊为失代偿性肝硬化（中位随访时间为61.8个月）。所有患者在入组时均未经治疗，并且诊断结果基于肝活检。我们使用Baveno VII标准来评估患者的康复情况。收集了基线特征、治疗反应和长期结果的数据。通过Cox回归分析预测因素，并比较了康复组与非康复组之间的基线细胞因子水平（IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ）。

**结果**
在所有81名免疫抑制患者中，有28名（34.6%）实现了康复，这与其较低的全因死亡风险相关（p = 0.044）。多变量分析显示，较高的基线BMI（kg/m2，HR = 1.161，95% CI：1.022–1.326，p = 0.025）、升高的ALT（×ULN，HR = 1.168，95% CI：1.216–1.365，p = 0.028）、较高的ALB水平（g/L，HR = 1.388，95% CI：1.195–1.635，p < 0.001）以及6个月的完全生化缓解（CBR，HR = 1.895，95% CI：1.154–2.312，p = 0.014）是康复的独立预测因素，而糖尿病则是一个负面预测因素（HR = 0.582，95% CI：0.294–0.896，p = 0.004）。此外，康复患者的基线IL-17A、TNF-α和IFN-γ水平显著较低。

**结论**
在这项关于经活检确认的AIH相关性失代偿性肝硬化的纵向队列研究中，34.6%的患者在接受免疫抑制治疗后实现了康复，这与其更好的无移植生存率相关。有利于康复的因素包括较高的基线BMI、ALB和ALT水平、6个月的CBR以及无糖尿病。这些患者的基线炎症细胞因子水平也显著较低。

**1. 引言**
自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性肝脏疾病，具有显著的临床异质性，其表现从无症状到急性肝衰竭和晚期肝硬化不等。该疾病还具有多种实验室异常和组织病理学发现，这些因素共同导致了诊断的复杂性[1,2]。近年来，AIH的发病率呈现持续上升趋势。大量证据表明，肝硬化是影响AIH患者临床结果的独立预后风险因素[3,4]，大约三分之一的成年患者在其诊断时 already 显示出肝硬化的迹象[[5], [6], [7]]。然而，与这一总体趋势相反，我们之前的研究[8]以及来自几个发展中国家的数据[9,10]报告的患病率显著更高，范围为40%至60%。此外，我们之前的研究显示失代偿性肝硬化的比例逐渐增加，从2012年的42.9%上升到2023年的72.8%（p = 0.016）[11]。一旦AIH进展为失代偿性肝硬化，预后较差，肝相关死亡的风险显著增加。指南强调了代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化患者之间的生存率存在显著差异[5,6]，并提倡采用阶段特定的管理策略[8]。

近年来，一部分失代偿性肝硬化患者在病因治疗后临床状态有所改善，类似于代偿性肝硬化[[12], [13], [14], [15], [16]]。基于这一观察结果，Baveno VII共识引入了“康复”的概念[17]，该概念随后被应用于因酒精相关性肝病（ALD）、病毒性抑制的乙型肝炎病毒（HBV）感染[19]、治愈的丙型肝炎病毒（HCV）感染[20]以及使用熊去氧胆酸治疗的原发性胆汁性胆管炎（PBC）的失代偿性肝硬化患者队列[21]。最近的荟萃分析[22]表明，大约三分之一的失代偿性肝硬化患者可以实现康复，从而降低肝细胞癌（HCC）和死亡率的风险。上海AIH队列在免疫抑制治疗下的康复率为30.9%，表明这种治疗方法有可能促进这样的结果[23]。我们之前的研究还表明，免疫抑制治疗可以显著减少AIH-PBC重叠综合征和失代偿性肝硬化患者的肝相关不良事件[24]。然而，在上海AIH队列中并没有强制要求进行肝活检[23]。鉴于肝组织学对于AIH的诊断至关重要，但在失代偿性肝硬化患者中由于临床原因往往无法获得，之前的队列可能缺乏诊断的准确性。因此，有必要研究一个明确界定、经活检确认的失代偿期AIH患者队列。

此前，我们和其他研究小组发现，包括关键炎症介质肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）在内的细胞因子在AIH患者中升高[25,26]，而单核细胞[27]、树突状细胞[28]和调节性T细胞[29]等免疫细胞在AIH的发病机制中起着关键作用。新兴证据表明，包括英夫利昔单抗在内的生物制剂在对常规治疗反应不佳的AIH患者中表现出良好的疗效和安全性[30]。然而，尚不清楚炎症因子水平是否与失代偿性AIH患者的疾病进展或康复相关。

因此，本研究旨在招募经活检确认的AIH和失代偿性肝硬化患者，系统分析其临床特征和康复结果。此外，我们旨在确定与AIH康复具体相关的细胞因子，从而为治疗决策和干预策略的优化提供基于证据的支持。

**2. 材料与方法**
2.1. 研究人群
在这项单中心、回顾性队列研究中，我们筛选了2011年1月至2024年8月期间在四川大学华西医院接受治疗的AIH和失代偿性肝硬化患者。纳入标准如下：（1）根据肝活检样本的组织学检查确诊为AIH，主要依据简化的AIH评分系统（IAIHG，2008）[19]以及1999年修订的综合诊断评分系统[31]；（2）存在至少一次失代偿事件（如腹水、静脉曲张出血和/或肝性脑病）的肝硬化；（3）AIH诊断后至少接受了一年的免疫抑制治疗；（4）入组前未在其他机构使用过免疫抑制疗法。

2.2. 定义
在本研究中，失代偿事件定义为肝硬化患者出现腹水、静脉曲张出血和/或肝性脑病。根据影像学报告对腹水的评估标准如下：少于3厘米视为轻度腹水，3–6厘米视为中度腹水，6厘米或以上视为重度腹水[33]。由于腹水直接影响体重，预计这两个变量之间存在显著的多重共线性。为了解决这个问题并实现统计稳定性，我们引入了一个调整后的“干体重”指标。从超声描述转换为估计体积的方法如表S1所示。这种方法使“干体重”变量能够更准确地代表患者的营养和体重，从而有效地在回归分析中分离这两个变量。食管静脉曲张出血的患者通常表现为上消化道出血症状，如呕血和黑便，这可以通过内镜检查确认。我们研究中肝性脑病的分类主要基于SONIC分类系统，该系统根据认知和神经功能的异常存在和严重程度对患者进行分类。在我们的队列中，所有发现的肝性脑病病例均被归类为显性肝性脑病（OHE）[34]。

完全生化缓解（CBR）[35]定义为在免疫抑制治疗六个月后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）恢复正常。无反应[35]定义为治疗四周后转氨酶水平降低不到50%。康复根据Baveno VII共识[17]定义为：（1）消除或抑制肝硬化的原发病因，即达到CBR或组织学缓解[35]；（2）失代偿状态至少持续一年，满足包括腹水消失（停止使用利尿剂）、肝性脑病消失（停止使用乳果糖或利福昔明）以及无静脉曲张再出血等标准；（3）肝功能稳定改善，使用血清白蛋白、胆红素和国际标准化比率（INR）作为评估参数。“康复日期”是指患者首次满足所有预定义康复标准的日期。

2.3. 肝活检和ELISA
在基线时采集并储存血浆样本。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（Multi Sciences，杭州，中国；EK180、EK182、EK110和EK117）根据制造商的方案测量部分患者的血浆样本中的细胞因子水平——IFN-γ、TNF-α、IL-10和IL-17A（见图5了解样本量）。

2.4. 统计分析
连续变量以中位数及其四分位数范围表示，分类变量以数字和百分比报告。连续变量比较使用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验（取决于数据分布），而分类变量组间比较使用皮尔逊卡方检验或费舍尔精确检验。符合正态假设的连续变量表示为均值±标准差（X?±s），而分布偏斜的变量则表示为中位数（第一四分位数，第三四分位数）（M (Q1, Q3)）。时间起点（时间零）对于接受治疗的患者定义为治疗开始日期，对于未接受治疗的患者定义为诊断日期。康复状态作为时间依赖的协变量纳入Cox回归模型。使用竞争风险Cox回归模型，以肝移植或死亡作为竞争事件，估计接受治疗和未接受治疗患者的死亡率风险比（HR）。此外，构建Kaplan-Meier曲线以估计实现康复的患者与保持失代偿状态的患者之间的累积生存概率，并应用对数秩检验进行亚组比较。双侧p值< 0.05被视为统计学上显著。所有统计分析均使用SPSS软件（版本26.0；IBM公司，美国伊利诺伊州芝加哥）和R软件（版本4.3.3）进行。

2.5. 伦理声明
本研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版，并获得了四川大学华西医院伦理委员会的批准（编号2024-2005）。

**3. 结果**
3.1. AIH失代偿性肝硬化患者的基线特征
在研究期间，我们筛选并评估了2011年1月至2024年8月期间在四川大学华西医院接受治疗的437名AIH患者。根据纳入和排除标准，有273名患者被排除：179名未发展为肝硬化或在治疗开始后进展；64名临床和随访数据缺失或不完整，包括那些在失代偿性肝硬化诊断后一年内死亡或接受肝移植的患者；30名患有其他共存慢性肝疾病的患者。另外，还排除了73名代偿性肝硬化患者，最终得到91名诊断为失代偿性肝硬化且分为Child-Pugh A级的患者。其中，10名患者由于疾病严重或年龄较大而未接受免疫抑制治疗（图1A）。分析显示，队列中的大多数患者来自中国西部和西南地区（图1B）。

我们比较了接受治疗和未接受治疗患者组的基线特征（表S2）。未接受治疗组的Child-Pugh分级显著高于接受治疗组（p = 0.002），表明基线肝功能更差。白细胞（WBC）水平也存在统计学上的显著差异（×10?/L，3.92 vs. 5.59，p = 0.028）。肝活检显示，两组在G-4细胞比例（30.0% vs. 5.7%，p = 0.018）和IgG4阳性血浆细胞阳性率（50.0% vs. 22.2%，p = 0.027）方面存在显著差异。关键生化指标也存在显著差异：未接受治疗组的ALB水平较低（g/L，29.60 vs. 34.20，p = 0.045）和总胆红素（TBIL）较高（μmol/L，72.05 vs. 23.15，p = 0.049）。各组之间的全因死亡率或肝脏移植率没有统计学上的显著差异（免疫抑制治疗组为16.0%，未经治疗组为40.0%，p=0.261），尽管未经治疗组的数值上更高——这一发现可能归因于样本量有限。3.2 恢复期肝病的患者发生率及其特征由于病因治疗是恢复期的一个标准，后续分析集中在81名接受免疫抑制治疗的AIH和失代偿性肝硬化患者上。在这些患者中，28名（34.6%）达到了恢复期，而53名（65.4%）仍处于失代偿状态（图S1）。从治疗开始到恢复期的中位时间为32.1个月（IQR：（20.4 - 44.2）个月）。恢复期组患者的干体重（kg）更高（61.00 vs 54.00，p < 0.001），体重指数（BMI）也更高（kg/m2：24.03 vs 21.89，p < 0.001）。该组患者的ALT（×ULN）水平也更高（4.95 vs 1.65，p < 0.001），AST（×ULN）为3.69 vs 1.94，p=0.024，ALB（g/L）为33.80 vs 27.30，p < 0.001），而持续失代偿组患者的糖尿病患病率更高（25.5% vs 6.7%，p=0.042）（表1）。其他生化标志物（如血红蛋白（HB）和TBIL）、免疫学特征（包括抗核抗体（ANA）或平滑肌抗体（SMA）阳性）以及临床指标（如肝硬化阶段、Child-Pugh评分和MELD评分）在两组之间没有可比性。恢复期患者的IgG水平也倾向于更高（g/L：24.25 vs 23.10，p=0.134），尽管这一差异未达到统计学显著性（表1）。表1. 恢复期和持续失代偿AIH肝硬化的患者基线特征。恢复期患者（n=28）持续失代偿患者（n=53）p值年龄，年54.30（51.00，63.50）58.50（47.25，67.00）0.382性别，女性20（71.4%）46（86.8%）0.090身高，cm160.00（157.25，165.75）159.00（155.00，163.00）0.115干体重，kg61.00（58.25，65.00）54.00（50.00，59.60）<0.001***BMI，kg/m224.03（21.76，26.05）21.89（20.81，23.12）<0.001***EAD，n（%）10（35.7%）17（32.1%）0.741高血压，n（%）4（14.3%）8（15.1%）0.922糖尿病，n（%）2（6.7%）14（25.5%）0.042*肝硬化阶段0.09532（7.1%）6（11.3%）426（92.9%）40（75.5%）50（0%）7（13.2%）抗体特征IgG，g/L24.25（19.98，31.45）23.10（17.90，26.80）0.134ANA，n（%）24（85.71%）38（71.70%）0.225M2，n（%）2（7.14%）4（7.55%）0.964LC-1，n（%）0（0.00%）3（5.66%）0.245LKM-1，n（%）0（0.00%）2（3.77%）0.496SLA，n（%）1（3.57%）7（13.21%）0.157SMA，n（%）0（0%）1（3.84%）1.000血清标志物WBC，×109/L5.90（3.92，6.88）5.34（3.32，6.61）0.469HB，g/L117.68（109.20，139.00）112.94（98.00，128.00）0.271PLT，×109/L81.50（64.25，130.25）92.00（64，125）0.525绝对中性粒细胞计数，×109/L2.76（1.97，4.54）2.48（1.65，4.23）0.472绝对淋巴细胞计数，×109/L1.54±0.6851.56±0.8680.914生化ALT，ULN4.95（3.49，8.40）1.65（0.88，2.60）<0.001***AST，ULN3.69（1.92，7.46）1.94（1.29，3.91）0.024*ALP，IU/L165.71±80.82146.91±89.4810.953GGT，IU/L102.00（69.00，168.00）74.00（44.00，158.00）0.243TBIL，μmol/L78.50（47.45，192.80）72.00（36.70，126.00）0.349ALB，g/L33.80（30.15，38.35）27.30（23.90，31.50）<0.001***GLB，g/L42.58（33.62，49.20）38.79（32.25，41.20）0.205TC，mmol/L2.77±1.5162.73±1.3980.909Scr，μmol/L60.00（49.25，75.5）60.11（52.30，76.00）0.872INR1.35（1.11，1.44）1.30（1.10，1.44）0.438Child-Pugh评分7.00（7.00，9.00）8.00（7.00，9.00）0.178Child-Pugh等级0.881A0（0.0%）0（0.0%）B23（82.1%）42（79.2%）C5（17.9%）11（20.8%）MELD评分12.32（8.74，14.58）10.49（7.86，12.69）0.194并发症仅腹水27（96.4%）35（66.0%）0.04*腹水分类<0.001***轻度11（37.9%）2（3.8%）0.001**中度12（41.4%）23（43.4%）0.890大量腹水6（20.7%）28（52.8%）0.001**仅出血或腹水合并出血1（3.6%）14（26.4%）0.015*仅明显的肝性脑病（OHE）或腹水合并OHE0（0.0%）4（7.5%）0.293缩写：AMA，抗线粒体抗体；ANA，抗核抗体；ALB，白蛋白；ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；BMI，体重指数；CI，置信区间；EAD，肝外自身免疫疾病；GGT，谷氨酰转移酶；GLB，球蛋白；HB，血红蛋白；IgG，免疫球蛋白G；INR，国际标准化比率；LC-1，抗肝细胞质抗体1型；LKM，抗肝肾微粒体抗体；MELD，终末期肝病模型；SCR，血清肌酐；SMA，抗平滑肌抗体；OHE，明显的肝性脑病；PLT，血小板；TC，总胆固醇；WBC，白细胞* p值<0.05被认为表示统计学显著性，**p值<0.01，***p值<0.001。两种患者组中的并发症及其分布总结在表1和图S2中。作为唯一并发症的腹水患者在恢复期组的比例显著更高（96.4% vs 66.0%，p=0.04）。值得注意的是，两组之间的腹水分类存在显著差异（p < 0.001）。具体来说，恢复期组轻度腹水的比例显著更高（37.9% vs 3.8%，p=0.001），而持续失代偿组大量腹水的比例显著更高（52.8% vs 20.7%，p=0.001）。两组之间中度腹水的比例没有显著差异（p > 0.05）。关于其他并发症，单独出血或腹水合并出血的患者比例在持续失代偿组显著更高（26.4% vs 3.6%，p=0.015）。关于明显的肝性脑病（OHE），两组中受影响患者的比例没有显著差异（p > 0.05）。在一部分患者（n=31）中评估了SMA阳性，其中恢复期患者（n=5）中有5例（3.84%）检测呈阳性。分母仅反映被检测的病例，而不是整个队列。肝硬化阶段[36]：阶段3：首次食道静脉曲张出血；阶段4：首次出现非出血性失代偿事件（如腹水、黄疸、肝性脑病）；阶段5：两种或更多失代偿并发症（如再出血+腹水、感染、肾功能衰竭等）。所有81名患者都接受了肝活检（表S3）。持续失代偿组表现出更高的轻度界面炎症比例（26.4% vs 7.1%，p=0.044）和较低的中度界面炎症比例（37.7% vs 64.3%，p=0.035）。然而，两组之间其他病理特征没有统计学上的显著差异（p > 0.05）。3.3 患者的生存分析在整个随访期间，恢复期组的中位随访时间为47.5个月（IQR：12.0，171.0），持续失代偿组的中位随访时间为76.0个月（IQR：23.0，118.0）（p=0.143）。在持续失代偿组中，共有4名患者接受了肝脏移植，10名患者死亡；其中4例死于肝相关原因，其余6例死于非肝相关事件：1例死于败血症，2例死于肝外恶性肿瘤，3例死于医院外的原因，如事故。在恢复期组中，只有1名患者死亡，也死于医院外事件。构建了Kaplan-Meier生存曲线来评估全因死亡率或肝脏移植的复合终点（图2）。对数秩检验得出的p值为0.044，表明恢复期组和持续失代偿组之间的生存概率存在统计学显著差异。此外，从达到恢复期到随访结束的中位随访时间为56.0个月（IQR：（36.1–87.3）个月）。然而，在随访期间，有两名患者在达到恢复期后再次出现失代偿。一名患者出现了轻度腹水，另一名患者出现了胃肠道出血。这些病例的详细信息见表S9。达到恢复期的患者肝功能显著改善，这体现在Child-Pugh分类从初始失代偿到恢复期的变化上（图3）。具体来说，其中23名（82.1%）从B级改善到A级，5名（17.9%）从C级改善到A级。这种变化表明恢复后肝功能储备明显增强。下载：下载高分辨率图像（212KB）下载：下载 full-size 图像图2. 失代偿性肝硬化的AIH患者的生存曲线。进一步地，从达到恢复期到随访结束的中位随访时间为56.0个月（IQR：（36.1–87.3）个月。然而，在随访期间，有两名患者在达到恢复期后再次出现失代偿。一名患者出现了轻度腹水，另一名患者出现了胃肠道出血。这些病例的详细信息见表S9。达到恢复期的患者肝功能显著改善，这体现在Child-Pugh分类从初始失代偿到恢复期的变化上（图3）。具体来说，其中23名（82.1%）从B级改善到A级，5名（17.9%）从C级改善到A级。这种变化表明恢复后肝功能储备明显增强。下载：下载高分辨率图像（328KB）下载：下载 full-size 图像图3. 从基线到终点的Child-Pugh等级变化。柱子的颜色代表不同Child-Pugh等级的患者，红色代表Child-Pugh A级，蓝色代表Child-Pugh B级，黄色代表Child-Pugh C级。柱子的长度代表患者的比例。线条越粗，涉及的患者数量越多。（A）所有患者（n=81）。（B）达到恢复期的患者（n=28）。（C）仍然处于恢复期的患者（n=53）。CTP，Child-Turcotte-Pugh。3.4 两组之间的治疗方案共有81名患者接受了免疫抑制治疗。如表2所示，恢复期组（n=28）和持续失代偿组（n=53）之间的初始糖皮质激素剂量没有显著差异（所有p > 0.05）。初始剂量为40 mg的患者比例分别为7.1% vs 18.9%，32 mg分别为17.9% vs 15.1%，24 mg分别为64.3% vs 54.7%，其他剂量分别为10.7% vs 11.3%。关于联合使用免疫抑制剂，接受硫唑嘌呤（AZA）的患者比例分别为57.9% vs 61.5%（p=0.312），霉酚酸酯（MMF）分别为36.8% vs 33.3%（p=0.957），其他免疫抑制剂分别为5.3% vs 5.1%（p=0.899）。两组之间的治疗方案没有统计学上的显著差异（所有p > 0.05）。我们还研究了治疗反应对后续结果的影响。在开始治疗后的6个月内达到完全生化反应（CBR）的患者比例在恢复期组显著更高（53.6% vs 20.8%，p=0.003）。相比之下，两组之间无应答者的分布没有显著差异（28.6% vs 20.8%，p=0.430）。表2. 恢复期和持续失代偿患者之间的免疫抑制治疗方案和反应比较。恢复期患者（n=28）持续失代偿患者（n=53）p值初始糖皮质激素剂量0.55640mg2（7.1%）10（18.9%）32mg5（17.9%）8（15.1%）24mg18（64.3%）29（54.7%）其他剂量3（10.7%）6（11.3%）联合使用免疫抑制剂AZA11（57.9%）24（61.5%）0.312MMF7（36.8%）13（33.3%）0.957其他免疫抑制剂1（5.3%）2（5.1%）0.899治疗无反应8（28.6%）11（20.8%）0.430CBR15（53.6%）11（20.8%）0.003**不良反应骨质疏松或骨折2（7.1%）9（17.0%）0.238感染1（3.6%）4（7.5%）0.651血糖水平升高3（10.7%）5（9.4%）0.884缩写：AZA，硫唑嘌呤；CBR，完全生化反应；MMF，霉酚酸酯。**p值 < 0.01。同时，在接受糖皮质激素治疗的患者中报告了几种不良反应。在这些患者中对于IL-10（图5C），尽管在持续失代偿组中观察到表达增加的趋势，但这种差异并不具有统计学意义。具体数值见补充表格（表S5–S8）。下载：下载高分辨率图像（467KB）；下载全尺寸图像。图5. 小提琴图显示了代偿患者和未代偿患者的细胞因子基线水平。蓝色代表代偿患者，黄色代表未代偿患者。（A）IFN-γ；（B）IL-17A；（C）IL-10；（D）TNF-α。***p值<0.0014。

讨论

本研究表明，在经活检证实的AIH相关失代偿性肝硬化患者中，有34.6%的患者在接受免疫抑制治疗后实现了肝功能代偿，这一标准是根据Baveno VII标准定义的。一些基线因素——包括较高的BMI、升高的白蛋白和ALT水平、无糖尿病以及在治疗6个月后达到临床缓解（CBR）——与肝功能代偿显著相关。此外，代偿患者的血浆炎症细胞因子基线水平较低。

Baveno VII共识首次提出了“肝功能代偿”的概念，随后的研究则在各种病因的肝硬化中探讨了这一概念[18,19]。其是否适用于自身免疫性肝病（占肝移植等待名单的20%以上[37]）仍不明确。根据Baveno VII标准，在81名接受免疫抑制治疗的AIH相关失代偿性肝硬化患者中，有28名（34.6%）实现了肝功能代偿——这一比例与最近的一项AIH肝硬化队列报告的比例相当（30.9%），但与其他病因（例如HBV相关肝硬化为60.4%，ALD相关肝硬化为18.2%[16],[18],[19],[20],[21]）不同。这些差异可能归因于AIH治疗的强大免疫抑制作用，早期控制炎症活动可能会改变向肝硬化发展的自然进程。

Kaplan-Meier分析显示代偿组具有生存优势，这为临床风险分层提供了依据。由于没有代偿预测因素的患者需要优先考虑移植评估，因此观察到的复发情况也提醒我们，这种状态是动态的且不可逆的。因此，需要制定一个结构化的代偿后管理方案，包括终生的病因导向治疗、定期监测和积极的感染管理。

进一步分析显示，较高的BMI、白蛋白和ALT基线水平是肝功能代偿的预测因素。与较高BMI的关联可能反映了“肥胖悖论”，即营养储备可以缓解与肌少症[38]和营养不良[39]相关的不良预后，而这些在晚期肝硬化中非常普遍。例如，当营养不良与内脏脂肪积累同时存在时，长期死亡率显著增加（p=0.036）[40]。升高的ALT水平表明存在持续的、对治疗有反应的炎症，提示存在一个关键的免疫抑制干预窗口[41]。同时，较高的白蛋白水平表明肝脏合成功能得以保持，这支持了系统稳定性并促进了肝脏再生[42,43]。这些发现表明，当AIH患者具有足够的代谢-营养能力并且炎症得到有效控制时，最有可能实现肝功能代偿。因此，这强调了整合管理策略的必要性：实施营养支持以纠正缺陷，同时避免过度的代谢风险，并结合针对性的抗炎治疗，以充分利用活跃的肝脏炎症所暗示的再生潜力。

我们的研究确定糖尿病是肝功能代偿的显著负向预测因素。大量研究表明糖尿病与各种病因的肝硬化之间存在关联[44]。糖尿病会通过促进肝内脂质积聚而损害肝脏再生，并已被确定为AIH中加速纤维化的独立风险因素（OR 2.445，p < 0.05）[45]。鉴于基于皮质类固醇的诱导治疗是AIH的标准治疗方法，这些发现强调了在这一患者群体中进行主动筛查和严格血糖控制的迫切需要。因此，将糖尿病管理纳入肝硬化护理至关重要，因为它可以提高代偿率并改善长期预后。

我们的研究巩固了免疫抑制疗法在AIH相关失代偿性肝硬化中的关键作用。虽然免疫抑制疗法仍是AIH管理的基石，但在国际共识中，关于其在失代偿性肝硬化中的具体应用指导仍然有限。2021年中国指南对此类患者推荐低剂量皮质类固醇（B1级）[46]。多项回顾性研究证实了免疫抑制疗法在这类患者中的有效性。例如，最近的研究进一步证明了免疫抑制治疗在显示活跃疾病迹象的AIH失代偿性肝硬化患者中的临床益处[23]。在Wang等人的临床研究中[47]，82名AIH相关失代偿性肝硬化患者中有40名（62.5%）在接受皮质类固醇治疗后恢复了代偿状态，显示出显著的临床改善。先前的研究已将治疗反应不足确定为与AIH患者生存率降低最相关的预后因素[48]。因此，我们创新性地研究了治疗6个月后的CBR是否影响代偿。Cox回归分析的结果令人鼓舞，表明除了基线特征外，治疗效果也可以作为代偿的动态预测因素。这为临床提供了明确的指导：在适当的情况下开始免疫抑制治疗，并密切评估早期治疗反应以指导管理和提高依从性。

尽管AASLD指南[7]建议避免在AIH失代偿性肝硬化患者中使用AZA，因为其存在骨髓抑制风险，但在我们的队列中，61.6%接受联合免疫抑制治疗的患者安全使用了AZA。这得益于我们中心常规对失代偿性肝硬化患者进行NUDT15多态性检测，有效降低了骨髓抑制的风险，这一发现已在我们的药物遗传学研究中得到证实[49]。

我们的研究发现，实现肝功能代偿的患者基线水平的促炎细胞因子（IL-17A、TNF-α、IFN-γ）显著较低，这表明抑制全身炎症状态对于建立有利于肝脏恢复的免疫微环境至关重要。从机制上讲，这种同步减少是关键，因为TNF-α会直接促进肝细胞损伤和纤维化[50,51]，而IFN-γ则通过增强炎症级联反应并直接激活促纤维化途径而起重要作用[51,53]。总体而言，这种核心炎症三联体的减弱代表了一种低度炎症环境，可能是启动肝脏内在再生程序和实现功能及结构代偿的必要前提。这可以解释为什么仅在免疫激活较轻的患者中，部分患者能够在病因控制后最终实现代偿。

这些细胞因子是预测代偿的有希望的生物标志物，可以指导早期干预。此外，针对这些通路的未来疗法（例如用于AIH的infliximab）[30]，结合病因控制，可以积极促进有利于代偿的免疫微环境并改善临床结果。然而，也应承认本研究存在一些局限性。首先，数据来自单一中心，存在人群偏倚：76.5%的失代偿事件由腹水引起，而仅18.5%和4.9%分别由出血和肝性脑病引起。这种分布可能无法完全反映AIH失代偿性肝硬化的整体情况，从而可能限制了我们发现的可推广性。此外，未经治疗的患者肝功能较差（如Child-Pugh分级所示），死亡率高达40%，这表明我们的结论可能主要适用于早期疾病。第三，由于没有重复的肝脏活检，肝功能改善的评估仅依赖于免疫抑制治疗后的血清学标志物，而没有组织学确认真正的病因控制，这可能导致对代偿率的过度估计。最后，队列中有19.8%和14.8%的患者分别患有糖尿病和高血压，这使得无法完全排除代谢因素对肝硬化进展的影响。未来的研究应侧重于多中心、大样本的前瞻性调查，以验证这些发现，最终完善AIH失代偿性肝硬化的诊断和治疗策略，改善患者预后。

结论

本研究显示，在接受免疫抑制治疗后，34.6%的AIH相关失代偿性肝硬化患者实现了肝功能代偿。代偿的预测因素包括较高的BMI、白蛋白和ALT基线水平、治疗6个月后达到完全生化缓解以及无糖尿病。此外，代偿患者的血浆炎症细胞因子基线浓度较低。

作者贡献

张玉杰和门若婷对本工作做出了同等贡献，并共同担任第一作者。张玉杰负责研究的概念化、数据收集和分析；门若婷协助进行统计分析和结果解读。沈毅和彭云科在写作过程中提供了重要的见解和修订意见。敖晓燕和王向林参与了方法论框架的制定并监督了整个研究方向。杨莉参与了研究设计，并对手稿进行了审查。范晓莉负责研究的整体设计，对手稿进行了关键修订，并担任文章的担保人。所有作者均已阅读并批准了最终版本的手稿。

资金支持

本研究得到了四川大学华西医院卓越学科项目（编号ZYGD23031，给予杨莉）和四川省科技计划（2026NSFSC0576，给予范晓莉；编号2023NSFSC1618，给予沈毅）的资助。