在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中，虚弱状态与心血管疾病及死亡率之间的关联

《Annals of Hepatology》：The association of frailty with cardiovascular diseases and mortality in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

　　马富义|王焕宇|万康|李源|陈玉航|王茹
上海体育大学运动与健康学院，上海，中国

**摘要**
引言与目的
在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中，虚弱非常普遍。然而，虚弱对心血管疾病（CVD）发病率、心血管死亡率及全因死亡率的影响程度尚不明确。本研究旨在评估虚弱对该人群心血管结局和死亡率的影响。

**患者与方法**
共纳入了193,942名来自英国生物银行的无既往CVD病史的参与者。根据虚弱表型，将参与者分为三组：非虚弱、虚弱前期和虚弱。MASLD定义为伴有至少一种心血管代谢异常的肝脂肪变性。主要结局为CVD发病率，次要结局包括心血管死亡率和全因死亡率。

**结果**
经多变量调整后，虚弱前期（HR 1.08，95% CI 1.05–1.12）和虚弱（HR 1.41，95% CI 1.33–1.49）的MASLD患者患CVD的风险高于非虚弱患者。在伴有重度纤维化的MASLD患者中，虚弱与CVD的关联最强（HR 2.60，95% CI 2.04–3.30）；在无纤维化的MASLD患者中关联中等（HR 1.73，95% CI 1.63–1.84）；在非MASLD患者中关联最弱（HR 1.58，95% CI 1.47–1.70）。在虚弱表型的五个组成部分中，步态速度缓慢与MASLD患者CVD发病率、心血管死亡率和全因死亡率的风险关联最强。

**结论**
虚弱与MASLD患者CVD发病率、心血管死亡率及全因死亡率的增加相关，尤其是在FIB-4评分较高的纤维化患者中更为显著。

**1. 引言**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是全球最常见的慢性肝病之一[1]。MASLD的全球患病率约为32%，预计随着肥胖、2型糖尿病发病率上升、人口老龄化以及不健康生活方式的普及，这一数字还会继续上升[2]。随着MASLD的发展，可能导致肝脏炎症和纤维化，最终引发严重并发症如肝硬化和肝细胞癌[3]。此外，MASLD与心血管疾病（CVD）的风险显著增加，研究表明MASLD患者患CVD的风险比普通人群高约1.39倍[4]。CVD事件是MASLD患者的主要死因，占MASLD相关死亡的约41%[5]。识别高心血管风险的MASLD患者对于改善其临床预后至关重要[5]。

虚弱被视为生物老化的替代标志，其特征是多个生理系统的衰退和对外部压力的敏感性增加[6]。这种情况通常会导致健康状况迅速恶化，表现为残疾风险、跌倒、心血管事件和死亡率增加[7, 8]。此外，虚弱与MASLD的风险显著相关，在MASLD和晚期慢性肝病患者中尤为常见[9, 10]。然而，相关研究几乎仅关注虚弱对肝移植后患者不良结局的影响[11, 12]。相比之下，关于虚弱对慢性肝病早期患者CVD和死亡率影响的研究较少。具体而言，尚不清楚虚弱是否改变了MASLD、CVD和死亡风险之间的关系。因此，阐明虚弱与MASLD患者CVD风险和死亡率之间的关系可能有助于改进对该人群的风险分层和预后评估[1]。本研究旨在探讨虚弱状态与MASLD患者CVD发病率、心血管死亡率及全因死亡率之间的关联。

**2. 方法**
2.1. 研究设计与背景
英国生物银行（UKB）是一项大规模前瞻性队列研究，于2006年至2010年间在英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了50万余名37至73岁的成年人[13]。研究收集了包括自我报告的健康行为、体检结果和生物样本在内的广泛数据。所有参与者均提供知情同意书，英国生物银行获得了North West–Haydock研究伦理委员会的批准（16/NW/0274）。本研究使用了申请编号为96989的英国生物银行资源[1]。

从最初的502,128名参与者中，排除了脂肪肝指数（FLI）数据缺失（n=35,539）、FIB-4指数数据缺失（n=13,537）、饮酒量显著（n=70,133）、饮酒数据缺失（n=133,693）、其他肝病存在（n=5,119）的参与者（表S1），以及有CVD病史或缺少心血管事件和死亡随访数据的参与者（n=26,965）。此外，还排除了缺乏虚弱测量指标或协变量的参与者（n=23,200）。最终分析共纳入193,942名参与者（图1）。因此，在排除了暴露定义、虚弱测量指标、协变量或随访结果数据缺失的参与者后，采用完整病例方法进行了主要分析[1]。饮酒量显著的定义为男性每周饮酒量超过210克，女性超过140克[14]。

**2.2. 虚弱表型的评估**
虚弱评估基于英国生物银行基线评估中可用的变量，符合先前发布的英国生物银行操作化标准[14]、[15]、[16]。虚弱表型包括五个维度：体重下降、疲劳、体力活动减少、步态速度缓慢和握力降低（表S2）。参与者被分为虚弱（满足三个或以上标准）、虚弱前期（满足一个或两个标准）和非虚弱（不满足任何标准）[14]、[15]、[16]。

**2.3. MASLD和晚期肝纤维化**
MASLD定义为伴有至少一项心血管代谢风险因素的肝脂肪变性，包括：
(1) 血压≥130/85 mmHg或正在接受抗高血压治疗；
(2) 空腹血糖≥100 mg/dL、糖化血红蛋白≥6.5%或2型糖尿病诊断/治疗；
(3) 体重指数（BMI）≥25 kg/m2或男性腰围≥94 cm或女性腰围≥80 cm；
(4) 甘油三酯≥150 mg/dL或正在接受降脂治疗；
(5) 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<40 mg/dL[17, 18]。与既往研究和欧洲临床实践指南一致，使用FLI≥60作为肝脂肪变性的替代指标[17, 18]。满足MASLD标准的参与者中，晚期肝纤维化定义为FIB-4>2.67；FIB-4≤2.67的参与者被归类为无晚期肝纤维化的MASLD[17, 19]。在本研究中，FLI和FIB-4被用作基于人群的风险分层的实用无创替代标志物，而非临床诊断标准[17, 18]。肝脂肪变性和晚期肝纤维化的详细定义见表S3[17]。

**2.4. 结果评估**
主要结局为CVD事件的发病率，次要结局包括心血管死亡率和全因死亡率。CVD事件数据来自医院入院记录、患者事件数据库和苏格兰发病率记录。死亡信息来自英格兰和威尔士信息中心以及苏格兰中央登记处持有的死亡证明[19]。健康结局的随访数据截至2023年12月31日，除非在此之前发生死亡或住院[19]。本研究将CVD事件定义为基于ICD-10代码的复合结局，包括伴有心脏病变的风湿性心脏病（I01）、高血压性心脏病和高血压性心肾疾病（I11, I13）、缺血性心脏病和其他形式的心脏病（I20–I51）以及脑血管疾病（I60–I69）[19]。心血管死亡率使用ICD-10代码I00–I99定义[19]。为提高可解释性，还对冠心病（I20–I25）、心力衰竭（I50）和中风（I60–I64）进行了亚型分析[19]。

**2.5. 协变量的确定**
协变量包括年龄（连续变量）、性别（男性、女性）、种族（白人、黑人或其他）、教育水平（大学或大学学位、其他资格或无资格）、饮酒频率（从未或以前、<3次/周）、久坐行为（连续变量）、糖尿病（是或否）和高血压（是或否）[19]。协变量测量的详细信息见表S5[19]。

**2.6. 统计分析**
统计分析使用R 4.2.2版本进行[19]。双侧P值<0.05被视为具有统计学意义。连续变量的基线特征以平均值±标准差表示，分类变量以数量（百分比）报告[19]。Kaplan-Meier曲线用于显示MASLD和非MASLD人群中根据虚弱状态的心血管事件、心血管死亡率和全因死亡率的生存概率[19]。Cox比例风险模型用于评估虚弱状态及其各个组分与CVD事件、心血管死亡率和全因死亡率之间的关联[19]。虚弱状态分为分类（非虚弱、虚弱前期、虚弱）和连续（每个额外虚弱组分）进行分析，结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示[19]。应用了三个节点的限制三次样条（RCS）来评估虚弱与结果风险之间的潜在剂量-反应关系[19]。此外，以无MASLD的非虚弱参与者作为参考组，评估了不同MASLD进展阶段中的虚弱状态与结果之间的关联[19]。在全调整模型中包含了乘法和加法交互项，以检测虚弱状态与MASLD进展之间的相互作用[19]。

进行了多项敏感性分析：首先，排除了随访前两年内发生CVD事件或死亡的参与者，以减少反因果关系[19]。其次，使用基于基线协变量的逻辑回归估计了纳入完整病例分析样本的概率，并将此概率的倒数纳入加权Cox比例风险模型[19]。最后，在分析虚弱与结果之间的关联时，采用了Fine & Gray竞争风险回归模型来考虑死亡竞争风险[19]。

**3. 结果**
在平均14.7年（IQR：1.8年）的随访期间，35,881（18.5%）名参与者发展为CVD，2,937（1.5%）名死于CVD，15,777（8.1%）名死于各种原因[19]。基线特征见表1[19]。共有69,718（35.95%）名参与者被诊断为MASLD[19]。MASLD患者的虚弱前期和虚弱比例高于非MASLD患者[19]。MASLD患者年龄更大，社会经济地位较低，黑人比例更高，获得大学学位的可能性较低[19]。他们的腰围更大，肥胖、糖尿病和高血压的发病率也更高[19]。生活方式因素也有所不同：MASLD患者更可能从未或曾经饮酒，当前或曾经吸烟，饮食质量较低，久坐行为更多[19]。临床表现为血小板计数、血糖、甘油三酯、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶浓度较高，而高密度脂蛋白胆固醇水平较低[19]。按虚弱状态划分的基线特征见表S6[19]。

**表1. 根据MASLD分类的参与者基线特征**
| 特征 | 非MASLD | MASLD |
|----------------|-------------|------------|
| 年龄，岁 | 55.61 ± 8.2 | 55.25 ± 8.3 |
| 性别（女性） | 113,865 | 78,947 |
| 城镇贫困指数 | -1.25 ± 3.10 | -1.42 ± 3.01 |
| 种族 | 白人 | 181,177 | 116,027 |
| | 黑人 | 1,712 | 973 |
| | 其他 | 11,053 | 7,224 |
| 教育水平 | 大学或大学学位 | 58,048 | 40,529 |
| | 任何其他资格 | 101,866 | 64,387 |
| | 无资格 | 34,028 | 19,308 |
| | <3次/周 | 1,080 | 836 |
| 吸烟状态 | 当前 | 18,086 | 10,966 |
| | 以前 | 54,559 | 31,546 |
| | 从不 | 121,297 | 81,712 |
| 健康饮食评分类别 | 高质量 | 52,591 | 37,471 |
| | 中等质量 | 128,434 | 80,141 |
| | 低质量 | 12,917 | 6,612 |
| 腰围，cm | 89.31 ± 13.5 | 81.98 ± 8.85 |
| BMI类别 | 正常体重（BMI<25） | 64,446 |
| | 超重（25≤BMI<30） | 79,338 |
| | 肥胖（BMI≥30） | 50,158 |
| 虚弱状态 | 非虚弱 | 99,086 | 68,538 |
| | 虚弱前期 | 86,752 | 52,355 |
| | 虚弱 | 8,104 | 3,331 |
| | 步态速度缓慢 | 8,104 | 3,331 |
| | 握力降低 | 8,501 | 5,471 |
| 血糖，mg/dL | 90.98 ± 20.04 | 88.66 ± 14.33 |
| | HDL-C，mg/dL | 54.35 ± 13.66 | 58.46 ± 13.49 |
| | 甘油三酯，mg/dL | 154.42 ± 88.68 | 121.49 ± 56.37 |
| | 天冬氨酸转氨酶，U/L | 25.39 ± 8.98 | 24.12 ± 7.50 |
| | 丙氨酸转氨酶，U/L | 22.70 ± 13.37 | 19.07 ± 9.44 |
| | γ-谷氨酰转移酶，U/L | 32.10 ± 31.90 | 23.89 ± 17.01 |
| 久坐时间，h | 4.82 ± 2.46 | 4.43 ± 2.23 |
| 糖尿病 | 8,439 | 2,389 |
| | 2,389 | 6,050 |
| | 高血压 | 46,814 | 21,388 |
| BMI，体重指数 | | |
| | MASLD | 50,158 |
| | 非虚弱 | 638 | 64,031 |
| | 虚弱前期 | 8,497 | 11,791 |
| | 虚弱 | 52,819 | 15,777 |
| | 每增加1个单位 | | |
| | 18,819 | 10.92 |
| | 11,675 | 18,56 |
| | | 11.16 |
| | | 11.12 |
| | | 11.10 |
| | | 11.10 |
| | | 11.10 |
| | | 11.12 |
| | | 1.675 |
| | | 18,56 |
| | | 1.70 |
| | | |
| | | 1.50 |
| | | |
| | | 1.57 |
| | | |
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**表2. 虚弱状态与MASLD患者CVD发病率、CVD死亡率和全因死亡率之间的关联**
| 空细胞表示无数据 | | |
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| Model 3进一步调整了糖尿病、高血压和久坐的生活方式等因素。Cl表示置信区间；HR表示危险比；MASLD表示代谢功能障碍相关性脂肪肝病；CVD表示心血管疾病。3.2. 虚弱与CVD、心血管死亡和全因死亡率在MASLD和非MASLD人群中的关联Kaplan-Meier分析显示，根据虚弱状态，CVD事件、心血管死亡和全因死亡率的生存概率存在显著差异。在MASLD患者中，非虚弱和轻度虚弱的参与者相比虚弱且患有MASLD的参与者具有显著更高的生存概率，其生存率甚至超过了没有MASLD的虚弱个体（log-rank P < 0.001；图2）。如图S1所示，无论MASLD状态如何，发展成虚弱的参与者相比处于轻度虚弱或非虚弱状态的参与者，其CVD事件、心血管死亡和全因死亡率的生存概率均较低。下载：下载高分辨率图像（429KB）下载：下载全尺寸图像图2. 按MASLD和虚弱状态分层的CVD（A）、CVD死亡率（B）和全因死亡率（C）的生存概率。缩写：MASLD，代谢功能障碍相关性脂肪肝病；CVD，心血管疾病。多变量调整后的Cox模型显示，与非虚弱参与者相比，轻度虚弱（非MASLD：HR 1.05，95% CI 1.02–1.08；MASLD：HR 1.08，1.05–1.12）和虚弱（非MASLD：HR 1.57，1.46–1.69；MASLD：HR 1.41，1.33–1.49）与CVD发病率显著增加有关（表2）。每个额外的虚弱成分使CVD风险增加10%。心血管死亡率和全因死亡率也观察到了类似的结果。RCS分析显示虚弱与CVD发病和全因死亡率之间存在显著的非线性正相关，而与心血管死亡的关联则是线性的（图S2）。当按MASLD患者的纤维化阶段分层时，虚弱仍与CVD发病、心血管死亡和全因死亡率相关，且在纤维化程度较高的患者中这种关联更为显著（表S8）。具体来说，具有重度纤维化的虚弱患者的全因死亡率的完全调整HR为2.16（95% CI 1.45–3.24）。在冠状动脉疾病、心力衰竭和中风的亚型分析中也观察到了一致的关联（表S7）。3.3. 虚弱成分与MASLD和非MASLD患者中CVD、心血管死亡和全因死亡率之间的关联我们进一步研究了五种虚弱成分与MASLD和非MASLD患者中CVD发病、心血管死亡和全因死亡率之间的关联（图3）。在多变量调整模型中，步速缓慢被证明是预测这些结果的最强危险因素。具体而言，步速缓慢与非MASLD患者（HR 1.57，95% CI 1.49–1.66；HR 1.87，95% CI 1.58–2.22；以及HR 1.98，95% CI 1.84–2.12）和MASLD患者（HR 1.42，95% CI 1.37–1.48；HR 1.75，95% CI 1.55–1.97；以及HR 1.56，95% CI 1.47–1.65）的CVD发病、心血管死亡和全因死亡率显著相关。疲劳、低体力活动量和体重减轻也通常与较高的风险相关，而握力低在不同结果中的关联较弱且不一致。值得注意的是，握力低仅与非MASLD患者的全因死亡率显著相关（HR 1.11，95% CI 1.06–1.17），而在CVD发病或心血管死亡率或MASLD患者中未观察到显著关联。下载：下载高分辨率图像（374KB）下载：下载全尺寸图像图3. 有无MASLD的个体中虚弱成分与CVD发病、CVD死亡和全因死亡率之间的关联。缩写：Cl，置信区间；MASLD，代谢功能障碍相关性脂肪肝病；CVD，心血管疾病。3.4. MASLD进展与虚弱状态对CVD、心血管死亡和全因死亡率的影响本研究进一步探讨了MASLD进展和虚弱状态对CVD、心血管死亡和全因死亡率的联合影响，特别关注这两个因素之间的潜在交互作用。如图4A和表S9所示，MASLD进展（非MASLD、无重度肝纤维化的MASLD和有重度肝纤维化的MASLD）与虚弱状态在CVD风险上的显著乘法交互作用（Pinteraction = 0.025，Padditive interaction = 0.170）。以没有虚弱的非MASLD参与者作为参考组，我们观察到随着虚弱状态和MASLD进展的风险逐渐增加。具有MASLD和重度肝纤维化的虚弱患者的CVD发病（HR 2.60，95% CI 2.04–3.30）、心血管死亡和全因死亡率的风险估计最高。交互作用分析显示，不同结果的交互模式不同：对于CVD发病，乘法交互作用显著，而加法交互作用不显著（Pinteraction = 0.025；Padditive interaction = 0.170）；对于心血管死亡，加法交互作用显著，而乘法交互作用不显著（Pinteraction = 0.158；Padditive interaction < 0.001）；对于全因死亡率，乘法和加法交互作用均显著（两者P < 0.001）（图4B、C和表S9）。下载：下载高分辨率图像（290KB）下载：下载全尺寸图像图4. 根据MASLD进展和虚弱状态划分的CVD发病（A）、CVD死亡率（B）和全因死亡率（C）的风险。缩写：MASLD，代谢功能障碍相关性脂肪肝病；CVD，心血管疾病。3.5. 敏感性分析为了验证研究结果的稳健性，我们进行了多项敏感性分析以消除潜在偏差，并进一步确认MASLD和虚弱与CVD、心血管死亡和全因死亡率之间的强烈关联。为了最小化潜在的逆向因果关系，我们排除了在2年随访期间发生CVD或死亡的个体。结果显示，虚弱和MASLD与CVD、心血管死亡和全因死亡率的关联保持不变（表S10）。此外，这些关联在逆概率加权（IPW）分析（表S11）和Fine & Gray竞争风险模型分析（表S12）中也保持稳健。4. 讨论我们对这个大型前瞻性队列的全面分析表明，虚弱与MASLD患者中CVD发病、心血管死亡和全因死亡率的增加风险相关。对于虚弱与轻度虚弱以及纤维化负担较高的MASLD患者，观察到的关联更为强烈。尽管轻度虚弱的关联较为温和，但这些发现表明，虚弱评估可能为MASLD提供额外的预后信息，并有助于识别需要更全面的心血管和功能评估的个体。从临床角度来看，观察到的效应大小，特别是对于轻度虚弱，不应被解释为个体层面的巨大额外风险。相反，虚弱评估在MASLD中的潜在价值可能在于改善已经处于高心血管代谢风险人群中的广泛风险分层，而不是独立决定治疗方案。是否将虚弱评估纳入常规临床护理可以改善临床决策或患者结果，需要进一步的前瞻性验证。多项流行病学和前瞻性队列研究表明，虚弱与老年人和一般人群中的CVD发病率和死亡率增加有关。多项荟萃分析进一步支持这些发现，揭示了其与冠状动脉疾病、心血管死亡率、癌症死亡率和全因死亡率之间的显著关联。然而，大多数关于慢性肝病中虚弱的研究集中在肝硬化方面，尤其是在肝移植的背景下。一项涉及来自北美和印度的822名肝硬化患者的多中心队列研究发现，虚弱是独立的死亡预测因素。另一项多中心研究显示，虚弱使肝移植候选者的死亡率几乎翻倍。此外，一项美国的多中心前瞻性研究报告称，在酒精性肝病、NAFLD和其他原因导致的肝硬化患者中，虚弱更为普遍，并且与肝移植等待名单上的死亡率显著相关。这些发现强调了早期识别和干预虚弱的重要性，特别是在肝硬化患者中，虚弱可能在预防死亡和改善结果方面起着关键作用。作为肝硬化的潜在前兆，MASLD与虚弱之间的关系，特别是与CVD和死亡率的关系，尚未得到充分探索。我们的研究利用英国生物库中具有全国代表性的MASLD成人样本解决了这一空白。我们观察到虚弱表型与CVD和全因死亡率之间存在非线性正相关，而与心血管死亡率之间存在线性相关。此外，无论是否存在重度肝纤维化，虚弱都与CVD、心血管死亡和全因死亡率的增加风险相关。我们的发现还表明，虚弱与MASLD患者中冠心病、心力衰竭和中风的发病率相关。尽管一些关联的幅度较小，特别是对于轻度虚弱，但对于已经处于高心血管风险的人群，它们仍可能对临床风险分层具有相关性。研究发现，体重减轻、疲劳、低体力活动和步速缓慢与CVD、心血管死亡和全因死亡率的风险增加相关。此外，步速缓慢是所有虚弱成分中预测CVD、CVD死亡率和全因死亡率最强的因素，这与先前的研究一致。疲劳在预测CVD方面排名第二，而低体力活动在预测心血管死亡率和全因死亡率方面排名第二。然而，握力低仅与非MASLD患者的全因死亡率显著相关。这些发现表明，步速、体力活动和疲劳可能是临床评估的风险信息成分，尽管是否针对这些领域可以降低后续风险需要在干预研究中得到证实。该研究还表明，虚弱状态与MASLD进展之间存在不良的联合关联，特别是在具有MASLD和重度肝纤维化的患者中。由于不同结果和乘法与加法尺度之间的交互模式不同，这些发现更好地被解释为结果特定的联合关联，而不是持续的协同效应。与仅具有其中一个因素的个体相比，具有MASLD和重度肝纤维化的虚弱个体的心血管和死亡风险显著更高。值得注意的是，虚弱也与非MASLD患者的死亡风险相关。非MASLD的虚弱个体的全因死亡率高于仅具有MASLD但没有重度肝纤维化的个体。这可能反映了虚弱个体面临的多种健康威胁，包括跌倒、免疫功能受损、严重营养不良和其他非肝脏疾病或CVD相关的致命因素。相比之下，MASLD患者通常在诊断后接受更密集的医疗和生活方式干预，这可能在一定程度上降低了他们的总体死亡率。虚弱、MASLD和心血管事件之间的关系复杂，可能涉及多个重叠的病理生理途径，特别是慢性炎症、氧化应激和骨骼肌损伤。在虚弱和MASLD中，升高的促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）可能导致内皮功能障碍，从而增加不良心血管事件的易感性。此外，增加的反应性氧物种生产和抗氧化防御能力受损是这两种情况的共同特征，可能会促进细胞损伤并维持炎症反应。骨骼肌损伤也可能起重要作用，因为肌肉质量和功能的下降是虚弱的中心特征，在MASLD中经常观察到，并可能进一步加剧胰岛素抵抗和代谢紊乱。在目前的研究中，步速缓慢与心血管疾病和死亡率的相关性最强，这与身体功能受损的潜在相关性一致。从机制角度来看，虚弱和MASLD的共存可能通过几个重叠的途径增加心血管脆弱性，特别是慢性炎症、氧化应激和骨骼肌损伤。尽管这些共享机制可能有助于解释观察到的关联，但由于本研究是观察性的，并且不同结果和乘法与加法尺度之间的交互模式不同，这些解释仍然具有推测性。该研究有几个优点，包括长期纵向随访、较大的样本量和基于全国代表性队列的前瞻性设计。据我们所知，这是首次强调虚弱在MASLD患者中的关键作用的研究，证明了虚弱与CVD、心血管死亡和全因死亡率增加风险之间的显著关联。然而，也应承认几个局限性。首先，主要的CVD结局是一个包括多种心血管疾病的综合终点；尽管对冠状动脉疾病、心力衰竭和中风进行了亚型分析，但主要结局仍应解释为反映整体心血管负担。其次，肝脂肪变性和重度肝纤维化是通过FLI和FIB-4来识别的，而不是通过影像学、弹性成像或活检评估。这些非侵入性指标在大型流行病学研究中被广泛使用，并得到国际指南的支持；然而，它们仍然是替代标志物，可能会引入一定程度的错误分类。在本研究中，FIB-4评分≤2.67的参与者（包括那些按照常规分类标准属于中等范围的个体）被归类为没有晚期肝纤维化。这种分类方式可能存在一定的准确性问题，尤其是在FIB-4评分接近临界值的个体中。如果这种分类在很大程度上没有差异性，那么可能会减弱观察到的关联结果；不过也不能排除存在其他类型的偏差可能性。第三，酒精摄入量的数据是基于参与者自我报告的信息。尽管排除了那些有明显饮酒习惯或酒精摄入数据缺失的参与者，但仍可能存在饮酒量被低估的情况，这可能导致一些患有未被发现的酒精相关性肝疾病的个体被纳入Maslow级肝纤维化（MASLD）组。第四，某些反映身体虚弱状态的因素（如步行速度和体力活动水平）也是基于自我报告的数据，这可能会 introducer 分类误差或测量误差。第五，尽管对多种协变量进行了调整，但仍可能存在残余混杂因素，尤其是由于缺乏炎症生物标志物、肌肉减少的客观测量指标以及药物使用情况的资料；因此，虚弱状态可能部分反映了更广泛的疾病负担，而不仅仅是一个独立的致病因素。最后，英国生物银行（UK Biobank）的参与者主要是白人，存在健康志愿者偏倚，这可能限制了我们研究结果的普遍适用性，尤其是在种族构成更为多样的群体或患有更严重晚期肝疾病的临床人群中。

**结论：** 虚弱状态与Maslow级肝纤维化（MASLD）和非Maslow级肝纤维化成人发生心血管疾病（CVD）、心血管死亡以及全因死亡的风险增加相关，且在FIB-4评分较高的MASLD参与者中这种关联更为显著。这些发现支持将虚弱状态评估作为MASLD风险分层的一个潜在有用工具。然而，鉴于本研究属于观察性研究，并且存在残余混杂因素的可能性，需要进一步的研究来确定将虚弱状态评估纳入常规护理是否能够真正改善临床管理和治疗效果。

**数据与材料的可用性：** 本文基于来自英国生物银行（UK Biobank）的公开可获取数据集。研究人员可以通过注册和申请流程访问该数据集（网址：https://www.ukbiobank.ac.uk/），因为该数据集是面向科学研究的开放访问资源。其他支持本研究的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。

**作者贡献声明：**
- Ma Fuyi：方法论、数据管理、数据分析、初稿撰写
- Wang Huanyu：方法论、数据管理、数据分析、初稿撰写
- Wan Kang：方法论、数据管理、数据分析
- Li Yuan：数据管理
- Chen Yuhang：方法论、数据管理、数据分析
- Wang Ru：概念化、数据分析可视化、资源协调、研究监督