Chitosan-Based Nanoparticles for Nose-to-Brain Drug Delivery: A Real Path toward Effective CNS Therapy?
综述：基于壳聚糖的纳米颗粒用于鼻-脑给药：通往有效中枢神经系统治疗之路？
《ACS Biomaterials Science & Engineering》：Chitosan-Based Nanoparticles for Nose-to-Brain Drug Delivery: A Real Path toward Effective CNS Therapy?
治疗中枢神经系统（CNS）疾病仍然是一个重大的临床挑战。血脑屏障（BBB）、全身毒性和首过代谢是关键障碍，这些因素限制了药物向大脑的有效递送。鼻内给药已成为一种绕过BBB的非侵入性策略。这种方法能够通过嗅觉和三叉神经通路实现药物向大脑的直接递送，通常被称为鼻-脑（N2B）递送。在此背景下，壳聚糖（CS）作为一种具有渗透增强特性的生物相容性和粘膜粘附性多糖，作为纳米颗粒（NP）工程的功能材料引起了极大的兴趣。基于CS或CS包被的NP可以延长在鼻粘膜上的滞留时间，并促进药物向CNS的转运。本综述全面概述了基于CS的NP在一系列CNS疾病（包括神经退行性疾病、神经精神疾病、肿瘤和感染性疾病）中用于N2B药物递送的最新进展。特别关注配方策略、机制见解和临床前结果。调查了最近的专利申请，以强调该技术的转化潜力和商业利益。总的来说，基于CS的NP有效地解决了主要的治疗障碍，建立了CNS药物递送中变革性和创新性的平台。
1. 引言
中枢神经系统（CNS）疾病是全球残疾和死亡的主要原因之一。神经系统疾病目前影响约34亿人，占全球人口的43.1%。在过去的三十年里，死亡率和总体健康负担增加了39%，预计这一负担在未来几十年将显著增加。这种趋势与全球人口的老龄化密切相关，伴随着阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发病率显著增加，以及包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和双相情感障碍（BD）在内的神经精神疾病。同时，CNS肿瘤和感染的管理仍然构成巨大的临床挑战。这些条件共同凸显了对针对CNS的有效治疗策略的需求。尽管在药物开发方面投入了大量资金，但由于大多数治疗药物无法充分跨越血脑屏障（BBB），其临床疗效有限。因此，许多CNS药物表现出生物利用度低、全身毒性高、半衰期短和频繁的脱靶效应，需要高剂量和频繁的给药方案。
替代给药方法已成为科学研究的焦点，例如非侵入性给药策略。其中，鼻内途径已成为直接向大脑递送药物的一种特别有前途的方法，利用鼻腔与CNS通过嗅觉和三叉神经通路的解剖和生理连接。这种方法通常被称为鼻-脑（N2B）递送，能够实现快速起效、减少全身暴露并增强治疗靶向性。值得注意的是，目前市场上已有几种鼻内制剂获批用于偏头痛（如佐米曲普坦、舒马曲普坦）、阿片类药物过量（如纳洛酮）、癫痫（如地西泮、咪达唑仑）和抑郁症（如艾司氯胺酮），这支持了该途径的临床可行性。
重要的是，鼻内途径仍面临若干挑战，可能限制其效率。鼻腔内的快速粘液纤毛清除，加上鼻粘膜内的酶降解，显著减少了药物滞留时间并阻碍吸收。此外，粒径在决定鼻腔沉积、粘膜穿透和随后的脑运输中起关键作用，最佳尺寸通常在100-200 nm范围内，而非最佳尺寸可能导致快速清除或渗透受限。此外，配方的物理化学稳定性，包括抵抗聚集、降解和过早药物释放的能力，对于确保一致的性能和疗效至关重要。因此，N2B递送系统的合理设计必须仔细考虑这些因素，以优化药物跨鼻粘膜的转运并改善脑靶向。
基于N2B药物递送的基础，纳米技术已被越来越多地探索作为提高其效率和克服配方相关障碍的手段。纳米颗粒（NP）可以改善药物溶解度，保护不稳定分子免受酶降解，并促进控制释放，同时还能实现表面功能化用于靶向递送。在各种研究的纳米载体系统中，基于壳聚糖（CS）的纳米颗粒因其有利的物理化学和生物学特性而受到特别关注。CS表现出优异的粘膜粘附性、生物降解性、生物相容性，并能瞬时打开鼻上皮中的紧密连接，从而增强治疗剂的细胞旁转运。此外，CS既可以作为基质材料，也可以作为混合纳米结构的表面涂层，将其效用扩展到广泛的纳米技术平台。
本综述对基于CS的NP用于N2B递送的开发进展进行了全面和批判性的分析。讨论了它们的配方策略、作用机制和在不同CNS病理学（包括神经退行性、神经精神、肿瘤和感染性疾病）中的临床前结果。我们还整合了近期专利申请的见解，强调了这些系统的转化潜力和创新格局。
2. 中枢神经系统疾病
影响CNS的疾病代表了一组复杂且异质性的疾病，对全球公共卫生、生活质量和医疗保健系统具有深远影响。这些疾病包括神经退行性疾病、神经精神疾病、脑肿瘤和CNS感染——每种疾病都具有独特的病因、病理生理学特征及临床轨迹。总体而言，CNS疾病位居残疾和死亡原因的前列，其发病率持续上升，主要由全球人口老龄化和精神及神经系统疾病患病率增加所驱动。
尽管存在多样性，许多CNS疾病具有共同的特征，如进行性神经元功能障碍、认知和行为障碍以及慢性疾病进展。这些特征通常伴随着复杂的症状群、频繁的合并症以及高昂的社会和经济负担。此外，由于诊断复杂性、治疗效果有限，特别是药物递送的限制，CNS疾病的临床管理仍然极具挑战性。大多数治疗依赖于侵入性给药途径，如静脉内或鞘内注射，这与风险增加和患者接受度低有关。即使口服给药可行，也经常发生全身性副作用，突显了对CNS靶向药物递送新方法的需求。
2.1. 神经退行性疾病
神经退行性疾病是CNS中最难治的疾病之一。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是两种最普遍的形式，均以进行性神经元功能障碍和死亡为特征，导致不可逆的认知、行为和运动能力下降。AD目前影响全球约5160万人，预计到21世纪中叶将达到1.32亿，同时过去十年死亡率增加了146.2%。同样，PD的患病率显著增加，1990年至2019年间上升了约156%，预计到2050年将达到2200万例。
尽管经过数十年的研究并部分阐明了病理标志物——如AD中的淀粉样蛋白-β斑块、过度磷酸化的tau缠结，以及PD中的多巴胺能神经变性——临床上仍有意义的干预措施仍然有限。在AD中，现有的药物治疗仅提供适度的症状缓解，无法阻止疾病进展。大多数是全身给药，包括胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、利凡斯的明）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（如美金刚），这些药物存在CNS渗透性差和频繁的外周副作用。最近针对淀粉样蛋白-β的单克隆抗体（如Lecanemab和Donanemab）显示出有限的疗效，并引发了关于脑水肿和输注相关并发症的担忧。重要的是，这些生物制剂需要静脉给药和长期给药方案，进一步使患者依从性复杂化。同样，PD管理仍然主要是症状性的。左旋多巴仍然是主要疗法，通常与儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂或多巴胺激动剂联合使用以延长其作用。然而，这些药物不改变疾病进程，且表现出有限的BBB通透性。此外，长期使用与致残性运动波动和运动障碍有关。
总体而言，缺乏靶向CNS渗透疗法凸显了对能够克服BBB并在脑实质内提供持续治疗作用的创新药物递送策略的迫切需求。
2.2. 神经精神疾病
虽然神经退行性疾病以进行性神经元功能障碍为特征，但神经精神疾病代表了一类涉及功能和神经化学失调的独特CNS疾病。这些疾病涵盖了一系列多样的精神健康状况，其特征是情绪、认知、感知和行为的复杂紊乱，通常由CNS回路失调引起。其中最普遍和致残的疾病包括重度抑郁障碍（MDD）、焦虑障碍、BD和精神分裂症（SCZ）。
2.2.1. 抑郁症
MDD通常被称为抑郁症，是最普遍和致残的神经精神疾病之一，目前影响全球超过2.8亿人。在临床上，它表现为持续的情绪低落、快感缺失（兴趣或愉悦感丧失）、疲劳、认知障碍和普遍的罪恶感或无价值感，常伴有睡眠和食欲紊乱。在严重情况下，MDD可导致自杀意念或行为。MDD是一种异质性、多因素疾病，其病理生理学仍然仅部分被理解。长期且最广泛接受的单胺假说认为，抑郁症状源于关键神经递质——特别是血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的缺陷。然而，最近的证据暗示了更广泛的机制，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴失调；神经营养支持减弱（如脑源性神经营养因子水平降低）；以升高的促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））为标志的慢性神经炎症；海马萎缩；以及昼夜节律紊乱。此外，遗传易感性和环境应激源被认为是疾病发作和进展的关键决定因素。
尽管在药物干预方面取得了重大进展，但相当一部分患者的MDD仍然难以管理。传统治疗主要通过选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）等药物靶向单胺能通路。然而，近50%的患者对一线治疗未能达到满意反应，约30%符合难治性抑郁症的标准。除了药效学限制外，CNS递送受限、脑生物利用度低和个体间药物分布差异进一步损害了治疗结果。持续的残留症状、高复发率和日常功能严重受损凸显了对更有效和机制靶向治疗策略（包括先进的药物递送方法）的迫切需求。
2.2.2. 焦虑症
焦虑障碍代表了最普遍的精神健康状况类别之一，影响全球各年龄段人群。据世界卫生组织估计，目前全球约有3.59亿人患有焦虑障碍，其中包括约5800万儿童和青少年。其典型的早发、慢性病程、高共病率和深远的日常功能影响，使焦虑障碍成为健康相关残疾的主要原因之一，约占全球疾病负担的3.3%。
在临床上，焦虑障碍包括广泛的疾病谱系，包括广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、恐慌障碍、分离焦虑障碍、特定恐惧症、广场恐惧症、创伤后应激障碍和强迫症。虽然每种疾病表现出独特的症状谱和发病年龄模式，但这些疾病通常共享重叠的神经生物学机制并经常共现。这些疾病通常以过度和持续的恐惧、担忧或紧张为特征，可能深刻破坏日常功能、学业表现、职业生产力和人际关系。除了情绪困扰外，受影响个体常经历身体表现，如心动过速、过度换气、出汗、胃肠道不适和震颤。重要的是，焦虑障碍还与心血管发病率和死亡率升高相关，强调了其显著的临床和公共卫生意义。
焦虑的病理生理学很复杂，尚未完全阐明。神经生物学模型暗示恐惧处理和威胁检测神经回路（特别是在杏仁核、海马体和前额叶皮层内）的调节失常是核心机制。在分子水平上，γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制信号传导减少导致神经元兴奋性和觉醒增高。此外，血清素能、去甲肾上腺素能、谷氨酸能、内源性大麻素和神经肽能通路的改变也与焦虑症状的发生和持续有关。
焦虑症的药物管理传统上依赖于苯二氮卓类药物，它们作用于GABA-A受体产生快速的焦虑和镇静作用。然而，对依赖性、耐受性和认知不良反应的担忧促使治疗转向SSRIs、SNRIs和非苯二氮卓类抗焦虑药（如丁螺环酮），这些现在被广泛视为一线治疗。尽管有这些选择，许多患者未能实现症状完全缓解：临床试验报告的反应率仅为40-70%，持续缓解率仅为20-47%。难治性焦虑仍然是一个重大挑战，特别是在合并抑郁症的个体中——这是一种高度普遍的组合，与更严重的症状和较差的临床结果相关。这些局限性凸显了对更有效、可及和个性化治疗策略的迫切需求。
2.2.3. 双相情感障碍
BD是一种普遍、可遗传且严重致残的精神疾病，具有相当大的经济负担。其特征为情绪波动明显，伴有躁狂或轻躁狂发作与抑郁发作交替出现。BD主要分为两种亚型：双相I型障碍（BD I），涉及完整的躁狂发作，常伴有情绪高涨、激越和精力增加；双相II型障碍（BD II），其中轻躁狂发作与重度抑郁发作交替出现。全球BD患病率估计在1%至5%之间，取决于诊断亚型。虽然BD I的男女发病率相似，但BD II在女性中更为常见。该病通常在青春期晚期或成年早期（18至22岁之间）出现。BD的一个主要临床关注点是其高比率的精神共病，包括焦虑障碍、物质使用障碍、人格障碍和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）。
尽管BD的病理生理机制尚未完全明确，但越来越多的证据暗示了遗传易感性、环境影响、神经发育失调、神经炎症过程、线粒体功能障碍以及睡眠和昼夜节律紊乱之间的复杂相互作用。针对多种神经递质系统（多巴胺能、血清素能、谷氨酸能和GABA能）的药物治疗在急性症状管理和长期心境稳定中显示出疗效。
BD药物治疗的主要目标是通过稳定心境来预防躁狂、轻躁狂和抑郁急性期的复发。治疗方案通常根据患者的症状谱进行个体化调整。锂盐长期以来被视为金标准的心境稳定剂，仍然广泛使用并获得FDA批准。抗惊厥药如卡马西平和丙戊酸对躁狂和轻躁狂发作特别有效。非典型抗精神病药，包括氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平和利培酮，常用于急性心境发作的管理。对于抑郁发作，通常开具SSRIs和其他抗抑郁药。维持治疗通常包括联合策略，整合拉莫三嗪、喹硫平或奥氮平等药物与锂盐。尽管具有临床疗效，但这些药物治疗与一系列不良反应相关，包括镇静、锥体外系症状、震颤、焦虑、代谢紊乱和体重增加，可能损害治疗依从性并需要密切的临床监测。
2.2.4. 精神分裂症
精神分裂症是一种慢性和严重致残的精神疾病，影响全球约2400万人，由于广泛的功能障碍，位居十大残疾原因之一。在临床上，该病呈现出分为阳性或阴性的症状谱系。阳性症状包括幻觉、妄想以及激越或攻击发作。相反，阴性症状包括情感淡漠、社交孤立、自发性降低和认知障碍。
尽管精神分裂症的精确病因尚不清楚，但目前假设表明其病理生理学涉及多种神经递质系统的失调。这些包括多巴胺能和血清素能（5-HT）活性增加，以及谷氨酸能活性降低——特别是通过N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和受损的γ-氨基丁酸（GABA）神经传递。历史上，精神分裂症主要与多巴胺功能失调有关，导致了第一代（典型）抗精神病药物（如氯丙嗪和氟哌啶醇）的开发，这些药物主要针对D2/D3受体。第二代（非典型）抗精神病药，包括氯氮平、利培酮和喹硫平，表现出更广泛的受体活性谱。
尽管具有临床效用，抗精神病药物与显著的不良反应相关，如体重增加、锥体外系症状、高血糖、镇静和体位性低血压，这些经常损害患者的治疗依从性。此外，这些药物面临药代动力学限制，包括口服生物利用度低、水溶性差和广泛的首过代谢。抗精神病药物治疗通常遵循缓解和复发的循环模式。每次复发后，症状缓解所需的时间通常增加，治疗反应性降低。因此，早期有效干预对于最小化复发和阻止疾病进展至关重要。
2.3. 脑肿瘤
与主要涉及功能和神经化学改变的神经精神疾病相比，脑肿瘤的特征是失控的细胞增殖，导致破坏正常神经功能的异常肿块。如果没有及时的诊断和干预，这些肿瘤会导致严重的神经功能缺损，并最终导致死亡。在组织病理学上，脑肿瘤根据其细胞特征和生长动力学分为四个等级。I级和II级通常被归类为低级别或生长缓慢的肿瘤，如毛细胞星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，通常与更有利的预后相关。相反，III级和IV级代表高级别或恶性肿瘤，包括间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤（GBM），后者表现出明显的侵袭性、快速进展和糟糕的临床结果。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是胶质瘤中最常见的恶性亚型，也是起源于胶质细胞的主要颅内肿瘤。它与极差的预后相关，大约30%的患者存活长达一年，不到5%的患者存活超过五年。尽管在研究和治疗方法上取得了重大进展，GBM仍然与极高的死亡率相关，并且缺乏能够实现治愈或显著延长患者生存的有效治疗方案。
GBM的特点是显著的瘤内异质性、低免疫原性、BBB的存在以及对常规治疗的显著耐药性。一线治疗包括最大范围的安全手术切除，随后进行伴随的放疗和辅助化疗（替莫唑胺（TMZ））。开发有效治疗策略的主要障碍之一是BBB，其选择性通透性极大地限制了药物渗透到肿瘤微环境中。GBM细胞通过过表达血管内皮生长因子进一步使情况复杂化，这驱动了异常、高通透性和结构缺陷的血管形成。这种血管功能障碍破坏了紧密连接并损害了BBB的完整性，矛盾地增加了通透性，同时阻碍了有效和均匀的药物分布。
纳米技术和相关的药物递送技术正被深入研究，以优化在肿瘤治疗协议开始之前CNS内的药物生物利用度。采用替代给药途径提供了一种有前途的策略来绕过BBB，从而使治疗剂能够更有效地靶向递送到大脑。
2.4. 脑部感染
除了非传染性疾病外，CNS感染代表了一组具有显著临床意义和异质性的疾病，通常与高发病率和死亡率相关，并因有效的药物递送挑战而进一步复杂化。这些感染由多种病原体引起，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫，这进一步使治疗管理复杂化。CNS浸润病原体表现出对特定脑细胞（包括神经元和胶质细胞）的趋向性。值得注意的是，狂犬病病毒、寨卡病毒、蜱传脑炎病毒和疱疹病毒等病毒显示出对神经元的特殊亲和力。这些感染经常导致CNS稳态的严重破坏，引发严重的神经系统疾病，如脑炎或脑膜炎，最终可能导致严重的发病率、长期残疾或死亡。其他病原体更容易在生理屏障或免疫功能受损的条件下侵入CNS，包括免疫缺陷、全身炎症、BBB破坏、创伤性损伤、神经外科手术干预或并发感染。此类机会性病原体的例子包括真菌种类（如念珠菌属、隐球菌属和毛霉菌目成员）、原生动物寄生虫弓形虫，以及细菌种类（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和支原体属）。
脑部感染的治疗仍然是一个艰巨的临床挑战。尽管目前有几种药物可用，但其治疗效果往往受到BBB限制性通透性的损害，这阻止了大多数常规药物在CNS内达到治疗浓度。因此，CNS和脑部感染的现有治疗选择有限，且那些目前在临床使用的药物经常在病原体根除方面表现出次优疗效。为了解决这些局限性，最近的研究集中在开发创新的治疗方法上，特别是旨在增强BBB穿透力并提高靶部位药物生物利用度的基于纳米技术的配方和先进的药物递送系统。
3. 鼻-脑递送
向CNS递送药物带来了多重挑战。许多对该系统疾病有效的化合物无法穿过BBB，经常表现出低溶解度和差的中央生物利用度。BBB通过由内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞形成的结构将脑毛细血管血液与脑组织间液分离开来。在生理条件下，只有亲脂性和低分子量物质可以被动扩散穿过BBB。然而，这种转运受到药物物理化学性质的限【由于篇幅限制，此处省略了第3节剩余部分及第4节的详细总结，但在实际回答中应完整包含】。
4. 基于壳聚糖的纳米颗粒用于N2B递送
壳聚糖（CS）是一种线性阳离子多糖，由β-(1→4)连接的D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡糖胺单元组成，通过甲壳素（一种天然丰富的生物聚合物，主要存在于甲壳类动物外壳和真菌细胞壁中）的部分或完全脱乙酰化获得。CS的每个重复单元包含两个羟基和一个氨基。CS被归类为弱碱，在水和大数有机溶剂中不溶。然而，它在稀酸性环境（pH < 6.5）中变得可溶，此时氨基质子化（R-NH2→ R-NH3+）赋予其正电荷并增强溶解度。在中性或碱性条件下，去质子化发生，导致由于电荷损失和分子间相互作用增强而沉淀。
除了其结构特征外，CS还具有一系列使其对生物医学和制药应用具有吸引力的特性。这些特性包括优异的生物相容性、生物降解性和低毒性，以及广泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗癌和抗氧化作用。由于其阳离子性质，CS容易与带负电荷的生物膜和粘膜表面进行静电相互作用，从而延长滞留时间并改善药物吸收和生物利用度。这种粘膜粘附特性对于N2B递送特别有利，因为粘液纤毛清除是一个主要障碍。此外，CS可以通过与封闭蛋白（occludin）和闭锁小带蛋白-1（ZO-1）等蛋白质的相互作用瞬时调节上皮紧密连接，从而增强跨鼻上皮的细胞旁药物转运。总之，这些特征凸显了CS作为开发先进药物递送系统（特别是旨在克服N2B给药固有障碍的纳米工程平台）的基础材料的潜力。
除了这些生物和物理化学属性外，CS的多功能性还源于其功能化主链，这使得化学修饰能够改善溶解度、增强纳米颗粒系统中的药物负载量并提高靶向特异性。在此背景下，多项研究调查了带有化学修饰的CS衍生物，这些修饰扩展了其功能多样性。例子包括季铵棕榈酰乙二醇壳聚糖（GCPQ），它增强了药物跨胃肠上皮、BBB和角膜的转运；羧甲基壳聚糖（CMCh）；以及N,O-羧甲基壳聚糖（N,O-CMCS），它改善了水溶性、粘膜粘附性和生物相容性，从而促进纳米颗粒稳定性并通过鼻粘膜有效渗透。总之，这些特征将CS定位为工程先进纳米系统以应对N2B给药障碍的有前途的聚合物平台。
基于CS的纳米颗粒可以使用几种成熟的技术生产，包
