一种由二元路易斯酸/碱催化剂驱动的、无需卤化物的异环化合物从二氧化碳中合成的方法

《ACS Catalysis》：Halide-Free Heterocyclic Divergence from Carbon Dioxide Enabled by a Binary Lewis Acid/Base Catalyst

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开发了一种无卤素的催化工艺，该工艺基于使用二元铝基路易斯酸/碱复合催化剂，以选择性且多样化的方法构建由二氧化碳衍生的双环杂环化合物。更具体地说，强碱性胺类（如 DBU）促进了初始形成双环甲基桥接的七元结构，随后经过半碳酸盐辅助的重排，生成热力学上更稳定的双环五元杂环产物。使用相对碱性的胺类（如 DIPEA）时，主要得到的是相对稳定的双环七元环状碳酸酯。我们的工作展示了通过双铝/碱催化活化环状环氧醇的潜力，同时探索了从单一前体转化二氧化碳的更广泛的化学和结构可能性。

**引言**
二氧化碳是一种多用途的 C1 试剂，在催化还原和非还原转化中具有巨大潜力。(1) 在许多利用二氧化碳作为碳试剂的转化中，(2) 环状碳酸酯和氨基甲酸酯的生成(3) 是将废弃物转化为高价值合成中间体(4)或可聚合单体(5)的最有效和多样化的方法之一。(6) 最广泛研究的制备环状碳酸酯的方法是通过二元催化将二氧化碳环加成到环氧醇（或氧杂环丁烷）上，即通常结合路易斯酸性金属络合物和卤素添加剂的催化剂系统。(7) 后者通常作为亲核物种用于打开路易斯酸活化的环醚，从而为金属-醇盐物种逐步转化（醇盐 ? 半碳酸酯酯 ? 环状产物）奠定基础。(8) 然而，不含卤素的二元催化剂则更为可持续，因为它们避免了反应器腐蚀问题和含卤素废物的产生。(9) 胺类、(10) N-杂环卡宾类以及相关系统(11) 也被用作环状碳酸酯合成的催化剂和/或添加剂。其有效转化的机理与基于卤素的二元催化剂不同，主要活化模式是通过打开环醚后首先生成(亲核)氨基甲酸酯或碳酸氢盐(图 1a)。除了这种直接的二氧化碳活化模式外，醇类和胺类还可以在合适的碱的作用下通过亲核攻击二氧化碳被活化。(13) 我们团队利用这种反应模式诱导了 α- 和 β-环氧醇的活化及转化，为构建更复杂的杂环化合物提供了强大的途径(图 1b)。

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在这项研究计划中，我们考虑使用一种刚性较大的双环环氧醇作为新型大环碳酸酯合成的起点(图 1c)，采用来自氨基三苯氧基配体的合适铝(III)络合物与各种碱结合。根据所选碱的不同，我们发现偶联过程产生了不同类型的杂环化合物。这里我们证明，不含卤素的二元催化剂中含有的特定碱可以诱导出不同的产物结构，其中独特的双环七元环状碳酸酯起着关键作用。机理研究表明，这种碳酸酯是通过一个环内外转换过程形成的。这种中间体是可分离的，碱的类型能够调节 OH 基团的反应性，合适的碱有利于生成热力学上更稳定的双环五元碳酸酯。(15) 我们的研究展示了通过切换碱成分，在单一前体下实现二氧化碳转化的微妙平衡，从而获得两种不同的二氧化碳产物。

**结果与讨论**
我们的研究始于双环环氧醇 anti-1a 的转化(表 1)，该化合物在各种催化剂条件下与基于铝(III)氨基三苯氧基络合物 A?C 及常用的商业廉价胺类进行了反应。初始催化剂用量、溶剂类型、温度和压力的选择基于之前使用铝(III)氨基三苯氧基催化剂转化环氧醇的经验。(5b,14) 当络合物 A (2 mol %) 与催化量的 DBU (10 mol %) 结合时，以 79% 的 NMR 收率生成了双环五元环状碳酸酯产物 3a。3a 的结构可以通过特定的 1H/13C NMR 和 IR 光谱特征明确确定(表 1，条目 1：详见支持信息)。接下来，我们筛选了多种胺类催化剂(条目 2–9)，其中 DABCO、DMAP 和喹啉(Quin) 对同一碳酸酯产物 3a 的选择性很高，但收率通常较低(59?78%)。尽管 TBAB (条目 5) 并不是碱，但由于它常与路易斯酸性络合物一起用于形成二元催化剂，也被纳入了筛选范围。出乎意料的是，它的使用产生了两种碳酸酯的混合物，即 2a (38%) 和 3a (44%)，我们认为它可能通过环氧环的打开形成了中间醇盐成分。进一步研究碱添加剂的影响(条目 6–9) 发现 DIPEA 的存在能选择性地生成 2a，收率为 74%。受此结果启发，我们进一步测试了不同的溶剂(条目 10 和 11)、路易斯酸(B 和 C，条目 12 和 13；但在 B 和 C 的情况下可能导致 Al-胺不配位并影响过程选择性)、较低的反应温度(条目 14 和 15)以及不同的底物浓度和压力(条目 16–21)。这些综合努力使我们得出结论：条目 18 中报告的反应条件(75 °C，20 bar CO2 压力，使用 A/DIPEA，MEK 作为溶剂)是最优化的条件，产生了 83% 的 2a NMR 收率(分离后也为 83%)。总之，表 1 中的数据表明，在路易斯酸性铝络合物和碱之间存在微妙的平衡，以高化学选择性生成产物 2a 或 3a。

**表 1. 双环环氧醇 1a 的转化条件和二元催化剂筛选**
| 条目 | AlR/base | solvent | conver. (%) | c2a:3a (%) |
|-------------|-----------------|--------------|---------|-----------|
| 1A/DBU | MEK, 100 | >99 | 0:79 |
| 1A/DABCO | MEK, 100 | >99 | 0:78 |
| 1A/DMAP | MEK, 100 | >99 | 0:70 |
| 1A/Quin | MEK, 100 | >99 | 0:59 |
| 1A/TBAB | MEK, 100 | >99 | 3:44 |
| 1A/Net3 | MEK, 100 | >99 | 5:26 |
| 1A/MOR | MEK, 100 | >99 | 5:6 |
| 1A/NMM | MEK, 100 | >99 | 8:19 |
| 1A/DIPEA | MEK, 100 | >99 | 7:4 |
| 1A/DIPEACN | MEK, 100 | >99 | 6:5 |
| 11A/DIPEATol | MEK, 100 | >99 | 6:0 |
| 12B/DIPEA | MEK, 100 | >99 | 3:5 |
| 13dC/DIPEA | MEK, 100 | >99 | 0:1 |
| 14A/DIPEA | MEK, 75 | >99 | 7:4 |
| 15A/DIPEA | MEK, 50 | 80 | 6:2 |
| 16eA/DIPEA | MEK, 75 | 76 | 4:0 |
| 17fA/DIPEA | MEK, 75 | >99 | 7:6 |
| 18gA/DIPEA | MEK, 75 | >99 | 8:3 |
| 19hA/DIPEA | MEK, 75 | >99 | 6:7 |
| 20iA/DIPEA | MEK, 75 | >99 | 8:0 |
| 21jA/DIPEA | MEK, 75 | 72 | 3:6 |

**反应条件：**
1a (0.10 mmol, 1 M), AlR (2.0 mol %), 基 (10 mol %), 温度 (°C), 如指示的溶剂 (0.10 mL), 10 bar CO2, 24 h。
**c**：1a 和 2a/3a 的转化率通过 1H NMR (CDCl3) 以间二甲苯为内标进行测量。
**d**：获得了难以处理的反应混合物。
**e**：反应在 0.25 M 的 1a 下进行。
**f**：反应在 0.50 M 的 1a 下进行。
**g**：反应在 20 bar CO2 下进行。
**h**：反应仅在 5 mol % 的碱存在下进行。
**i**：反应在 1 bar CO2 下进行。
**j**：反应在 5 bar CO2 下进行。

**图 1.**
图 1. 2a 的 X 射线分子结构 (CCDC-2534717)，采用采用的编号方案。位移椭球体表示 50% 的概率水平。

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单晶 X 射线分析证实了 2a 的分子连接性，显示它是一种独特的甲基桥接七元环状碳酸酯。2a 的结构表明，碳酸酯基团的两侧被桥接的甲基 (?CH2?) 和其他周围片段很好地屏蔽了。

**图 2.**
我们首先评估了多种环氧醇 1 在条目 18 所示反应条件下的碳酸酯 2 的形成倾向(表 1)。除了产物 2a (83%)，1 中不同的芳基取代基（包括邻位甲基 (2b: 88%)、间位甲基 (2c: 78%) 和对位甲基 (2d: 78%)）产生了相似的产物收率。1 中的电子给予和抽取芳基取代基都允许产生产物 2e?2i，且收率范围较窄 (77?86%)。更复杂的芳基基团产生了产物 2j (87%)、2k (65%) 和 2l (69%)，收率良好至较高。将 1 中的芳基替换为烷基 równie? 可以得到产物 2n?2s，这些底物的转化率相当高 (51?72%)。与含“芳基”取代基的产物系列相比，较低的收率可能归因于电子对 1 中 OH 基团反应性的影响(详见下文)。就“烷基”的变化而言，线性烷基链、支链烷基、伯烷基和仲烷基、苄基片段以及含氧基团都适用于催化过程。

**图 3.**
在聚合过程中曾报道过双环“顺式”融合碳酸酯，如 3a。(16) 我们好奇是否可以使用 DBU 来获得其他顺式融合碳酸酯，而无需进行全面的研究。为了证明选择性生成双环五元碳酸酯 3a 的条件具有普遍适用性，三种其他类型的 1 类底物也经历了相同的反应条件(条目 18，表 1；注意这里使用 DBU 作为碱催化剂)，总共得到了四种双环碳酸酯，其中三种的收率很高 (3a?c: 84?86%)，另一种为中等收率 (3d: 46%)，见图 3。所有五种五元环状碳酸酯的身份都可以通过它们的集体 IR 和 NMR 光谱数据轻松推断(详见支持信息)。此外，双环碳酸酯 3b 还可以通过 X 射线分析进一步表征，确认了碳酸酯环的“顺式”性质以及分子内的相对构型。

**图 4.**
接下来，我们测试了化合物 2 的稳定性和其多样性潜力(图 4)。首先，我们扩大了双环碳酸酯产物 2h 的产量，其产量可达到 >1 g，超过了图 2 中报告的产量 (81%)。在碱性条件下，2h 可以通过 TMS-Cl 简单硅基化转化为 4a (62%)。类似地，2a 也被硅基化得到 4a′，收率为 86%。2h 中的芳基-Br 片段也可以在 Pd/Cu 催化的 Sonogashira 交叉偶联反应中使用丙炔醇作为反应伙伴。在其他转化过程中，2a 在氧化和碱性条件 (Na2HPO4, Dess Martin periodinane) 下产生成环的 α,β-不饱和酮 4c，收率为 77%。2a 与苯甲酸的 DCC 偶联产生了苯甲酰酯衍生物 4d，收率为 95%。2a 中的仲醇基团可以作为亲核试剂参与 formal oxa-Michael 加成反应，生成丙烯酸酯 4e (87%)。最后，当 1a 与催化量的 TBD (1,5,7-三氮杂[4.4.0]dec-5-ene) 在 BnOH 中处理时，碳酸酯酯发生了形式水解，生成了甘油三酯产物 4f，收率为 90%。

**图 5.**
为了阐明五元和七元双环碳酸酯的形成机理，我们进行了一系列对照实验和分析(图 5)。在没有铝络合物或 DIPEA 的情况下，底物 anti-1a 无法转化(图 5a)，说明每种催化剂组分对于 2a 的形成都是必不可少的。为了支持醇基团最初参与环内外攻击的观点，我们进行了两个对照实验。首先，从烯烃前体制备了甲基保护的 anti-1a-Me，然后首先进行 O-保护，再氧化(详见支持信息)。该底物在优化条件下产生了 2a(图 5b)，但未观察到任何转化。其次，将前体从双环 β-环氧醇改为形式上的 γ-环氧醇 (anti-1a′, 图 5c) 并在 2a 的优化条件下进行反应；然而，未观察到任何转化。在这个阶段，我们认为悬挂的醇基团使得二元催化剂能够形成半碳酸酯酯中间体(14b)。经过环内外攻击后，会生成双环七元产物 2a。在此方面，使用γ-环氧醇（anti-1a′）会导致形成一种含有亚甲基桥的八元环系统（但并未观察到），由于熵的原因，这种系统很可能不易形成且相对不稳定。我们继续使用前体1a的顺式异构体，并在相同的优化反应条件下对其进行处理（使用AltBu/DIPEA作为催化剂；见方案5d），该条件适用于生成双环碳酸酯2a（见方案2）。然而，这种立体异构体并未转化为任何碳酸酯产物，这强调了环氧醇底物的立体化学性质的重要性。进一步地，当将催化碱添加剂从DIPEA更改为DBU时（见方案5e），也没有观察到双环碳酸酯产物（注意：这里是3a′）。这一观察结果非常重要，因为它排除了在AltBu/DBU存在下可能发生的典型双重反转路径，从而生成顺式融合的双环化合物3a′。然而，在AltBu/TBAB存在下，可以有意诱导这种双重反转路径，并以90%的NMR产率获得3a′（见方案5e）。我们推测2a在碱性条件下可能是3a的潜在前体，因此用DBU（10摩尔%）在CO2存在下处理预先分离出的七元环碳酸酯样品（见方案5f）。2a完全转化为3a，且化学选择性非常高（>99%）。重要的是，在没有CO2的情况下，没有检测到3a的迹象（见方案5g），这支持了这样一个观点：一旦形成了2a，其进一步异构化为3a只能通过从2a衍生的半碳酸酯中间体来实现。（17）这些发现与双环五元碳酸酯的形成过程一致，其中七元环化合物作为中间体。

**方案4** 1a的稳定性测试和产品多样化研究
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**方案5** 机制控制实验、产物稳定性及额外分析
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硅醚4b在苯胺或吗啉存在下的高稳定性（80°C，24小时无反应）（见方案5h）清楚地表明，对亲电性碳酸酯C中心的亲核攻击受到阻碍，这一点也得到了2a的X射线分析的支持（图1）。这与五元和六元环碳酸酯在胺存在下容易发生开环反应生成线性羟基碳酸酯的典型倾向相反。（18）尽管在100°C下4b确实发生了转化，但光谱数据表明发生了脱羧过程，从而导致底物分解。（19）接下来，我们探讨了胺的碱性对形成七元环2a或五元环3a的决定性作用（见方案5i）。除了表1中使用的碱（DBU、NEt3和DIPEA）外，我们还筛选了其他具有不同碱性和亲核性的碱添加剂（TBD、DEA和DIPA）（20），以及它们对半碳酸酯离子对中间体形成的影响。催化反应按照五元环产物3a的产率从高到低的顺序进行排序，这些产物是通过CO2诱导2a的异构化得到的（参见方案5g,i）。从报告的pKa值（以及间接得到的pKb值）来看，碱的强度和/或亲核性并不是反应结果的唯一决定因素。在这方面，考虑每种碱稳定从2a衍生的半碳酸酯中间体的能力是很重要的。DBU和TBD都能形成稳定的两性离子CO2复合物，这一点已有充分记录。（21）因此，这些所谓的超级碱应该有潜力促进七元环碳酸酯2a转化为五元环碳酸酯3a（参见3a）。其他碱的更大空间位阻可能会影响它们稳定基于半碳酸酯的离子对的能力，这可以解释它们在将2a转化为3a时的较低效率。最后，我们试图在单一反应中同时观察到2a和3a。使用生成3a的最佳碱（DBU）在10巴压力和75°C下，以及更短的反应时间（4小时），我们能够检测到24%的2a和65%的3a（见方案5j）。这表明2a确实是3a的前体。

为了进一步证实（半）碳酸酯中间体的存在，我们进行了基准反应，使用化学计量的碱（100摩尔%的DBU或DIPEA）在100°C和30巴CO2压力下进行（见方案6）。在这些苛刻条件下，我们观察到DBU的情况下底物完全转化，得到了30%的NMR产率的五元环3a，且没有2a的迹象。当使用DIPEA代替DBU并在相似条件下进行反应时，仅观察到1a转化了50%，其中2a（NMR检测为12%）和3a（NMR检测为9%）的生成量都很少且几乎相等。这些结果表明，这两种胺都能激活CO2形成亲核性（碳酸酯/氨基甲酸酯）物种，而DIPEA可能通过半碳酸酯物种诱导生成七元环产物2a。在Al复合物存在下，这种路径预计会得到进一步增强，从而提供了生成含有跨环碳桥的双环碳酸酯的途径。

**方案6** 碱的作用
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**方案5k** 中的机制 proposal总结了我们的工作，并展示了DBU辅助下的各种反应路径。通往最终产物（3a）的路径始于OH基团的活化，从而形成半碳酸酯物种。AltBu对 oxirane 的活化使得这种半碳酸酯中间体能够对环氧醇的C-O键进行跨环攻击，形成新的杂环。质子化生成具有X射线分析支持的立体化学构型的中间产物2a。随后，在DBU和CO2存在下，2a中的OH基团被类似地活化，形成第二个半碳酸酯，该半碳酸酯攻击环状碳酸酯环，从而形成一个新的五元环，并释放出另一个半碳酸酯。后者通过脱羧和质子化最终生成产物3a。2a到3a的转化过程与在较短反应时间（4小时）内通过粗产物中检测到这两种产物的事实，以及通过DBU和CO2的组合将2a转化为3a的过程（见方案5f,g）完全一致。

**结论**
总之，我们介绍了一种基于碱控制的、双重催化的CO2与双环β-环氧醇的转化方法，该方法可以生成罕见的亚甲基桥连接的七元环或五元环碳酸酯结构。七元环结构可以在DIPEA作为催化剂的条件下方便地制备，而五元环产物则需要DBU作为碱催化剂。我们开发了一系列双环七元环杂环化合物，这些化合物显示出比已知环状碳酸酯更高的化学和热稳定性。此外，七元环碳酸酯被证明是五元环产物的中间体，这表明该过程基于两个独特的步骤序列，这两个步骤都涉及由醇基团引发的半碳酸酯物种的形成。这种二氧化碳转化过程的化学多样性代表了在常规环状有机碳酸酯领域的一个关键进展。

**碳酸酯2的合成方法**
将相应的反环氧醇1a（0.20毫米摩尔，1.0当量）、Al复合物AltBu（2摩尔%，0.004毫米摩尔，3.0毫克）、DIPEA（10摩尔%，0.02毫米摩尔，3.4微升）和MEK（甲乙酮，0.2毫升，1摩尔）加入装有磁力搅拌棒的24孔高压 autoclave（HEL型）的玻璃试管中（详见支持信息）。将该试管放入不锈钢反应器中，密封后用10巴的CO2冲洗三次。最后，在室温下将压力稳定在20巴的CO2。将反应器放入金属加热块中，加热至内部温度75°C（外部温度为80°C），保持24小时，转速为600转/分钟。之后，首先在冰浴中冷却反应器内容物，然后小心地减压。将粗产物在真空中浓缩，再通过硅胶（己烷/EtOAc = 1:1 v/v）的快速柱色谱法进行纯化，得到相应的七元环双环碳酸酯产物2。所有产物2的完整表征细节见支持信息。

**碳酸酯3的合成方法**
与碳酸酯2的方法类似，将相应的反环氧醇1a（0.20毫米摩尔，1.0当量）、Al复合物AltBu（2摩尔%）、DBU（10摩尔%）和MEK（甲乙酮，0.2毫升）加入装有磁力搅拌棒的24孔高压 autoclave（HEL型）的玻璃试管中（详见支持信息）。将试管放入不锈钢反应器中并密封。按照与产物2a相同的程序处理后，将粗产物在真空中浓缩，再通过硅胶（己烷/EtOAc = 5:1 v/v）的快速柱色谱法进行纯化，得到相应的五元环双环碳酸酯产物3a。所有产物3的完整表征细节见支持信息。