综述：具有刺激响应性的锆基金属-有机框架材料用于靶向癌症药物递送

《ACS Applied Materials & Interfaces》：Stimuli-Responsive Zirconium-Based Metal–Organic Frameworks for Targeted Cancer Drug Delivery

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金属有机框架（MOFs）由于其极高的孔隙率、可调的孔结构、模块化组成和灵活的表面化学特性，已成为癌症药物输送的多功能纳米平台。特别是基于锆的 MOFs（Zr-MOFs）因具有良好的化学稳定性、有利的生物相容性和通过配位相互作用易于功能修饰而备受关注。这些特性使得能够精确控制药物装载、表面功能化和刺激诱发的释放行为。最近在刺激响应型 Zr-MOFs 方面的进展利用了肿瘤微环境（TME）的固有特性（如酸性 pH 值、氧化还原梯度、升高的 ATP 水平、异常的酶活性和离子变化），以及外部施加的触发因素（包括光、热和超声波），实现了精确和肿瘤选择性的药物输送。这篇综述全面系统地介绍了内源性、外源性和多刺激响应型 Zr-MOF 纳米平台在靶向癌症药物输送中的应用。我们讨论了关键的 Zr-MOF 结构家族、刺激响应行为的设计策略，以及决定治疗效果的结构-刺激-功能关系。通过实例分析，评估了它们的药物装载能力、释放机制、靶向策略以及体外和体内的抗癌效果。此外，还探讨了当前的局限性，包括生物安全性问题、降解行为、肿瘤异质性以及临床转化的障碍。最后，概述了未来发展方向，以支持下一代基于 Zr-MOF 的纳米药物的合理开发，提高其精度、可控性和临床应用潜力。

1. 引言
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，尽管化疗仍然是主要的治疗策略，但其临床效果常常受到系统性毒性、药代动力学不佳以及肿瘤组织内药物分布不均等问题的限制。(1) 为了克服这些限制，已经广泛研究了多种纳米载体系统，包括脂质体、胶束、树状大分子、介孔二氧化硅和金属纳米颗粒。(2?4) 然而，许多这些平台存在药物装载能力有限、生物降解性不足或长期毒性问题。(2?4) 在这方面，由金属节点和有机连接体构成的多孔 crystalline 材料——金属有机框架（MOFs）已成为癌症纳米医学的有希望的替代品(图 1a-b)。它们的高表面积、可调的孔隙率、结构多样性和易于表面修饰的特点，使得能够高效地包裹药物并实现可控释放。(5) 这些特性使得可以精确控制药物装载和释放，使 MOFs 的药物装载能力远高于传统纳米载体。例如，叶酸修饰的 PCN-777 在 48 小时内表现出约 50% 的药物装载量并持续释放，凸显了 MOFs 在长效癌症治疗中的潜力。(6)

图 1
(a) 用 BioRender.com 创建的 MOF 从金属节点和有机配体构建的示意图。(b) 按年份划分的 MOFs 在癌症药物输送中的发表趋势，以及 Zr-MOFs 在癌症药物输送中的发表趋势。为了更好地可视化较低的发表数量，采用了折线 y 轴。数据来源于 2026 年 4 月的 SciFinder-n (CAS) 数据库。

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MOFs 的混合有机-无机结构通过合理的金属-连接体选择和 post-synthesis 修饰，实现了出色的结构可调性，从而优化了药物装载效率、货物释放行为、胶体稳定性、生物降解性和细胞内化。(7) 到目前为止，基于铁的 MOFs 由于良好的生物相容性、高的体内耐受性（大鼠口服 LD50 ≈ 30 mg kg–1）以及固有的高孔隙率而得到了广泛的研究，这有利于高效的药物包裹。(8) 最近，基于锆的 MOFs (Zr-MOFs) 成为一种有吸引力的生物相容性载体选择(图 1b)。锆在人体中自然存在微量（约 300 毫克），并且有确定的每日安全摄入量（约 3.5 毫克)。(9) 尽管锆盐的口服 LD50（大鼠约为 4.1 mg kg–1）低于基于铁的化合物，但它们与羧酸连接体的强 Lewis 酸-碱配位作用赋予了其卓越的化学和机械稳定性，同时保持了高孔隙率和生理稳定性。(7)

Zr-MOFs 具有 several 独特的优势，使其特别适合用于刺激响应型药物输送。(7,10) MOFs 的热稳定性主要由金属-配体键的强度决定，这取决于金属离子和配体的性质。Zr(IV) 的一个显著特征是其高氧化态，导致电荷密度增加和强烈的键极化。因此，Zr(IV) 形成了稳定的框架结构。根据 Pearson 的硬-软酸-碱 (HSAB) 原理，Zr(IV)（一种硬酸）与羧酸氧原子（硬碱）强结合，进一步增强了 Zr-MOFs 的化学和机械稳定性。(10) 这种强配位作用使得 Zr-MOFs 在生理条件下保持稳定，同时在特定的生物触发因素下仍能实现可控降解。(7,10?15) 重要的是，Zr4+ 中心的硬 Lewis 酸性质使其能够通过竞争性配位作用选择性地响应生物学相关的阴离子，如磷酸盐和 ATP，为可编程的药物释放提供了独特的机制。(7) 此外，Zr6 团簇的缺陷工程和 post-synthesis 修饰允许精确调节孔环境、表面功能性和降解动力学。(7) 锆还被认为具有生物安全性，内在毒性低，进一步支持了 Zr-MOFs 在生物医学中的应用。(10) 这种高结构坚固性与可调响应性的结合，使 Zr-MOFs 与其他基于 MOF 的载体区别开来，并为其在智能癌症纳米医学设计中的应用奠定了基础。(7)

尽管基于 Zr-MOF 的纳米载体的研究迅速扩展(图 1b)，但对针对癌症药物输送的刺激响应型 Zr-MOFs 的全面和设计导向的分析仍然不足。现有的综述主要集中在 Zr-MOFs 的概述上，侧重于合成方法、表面功能化和一般生物医学应用，而不是对内源性和外源性刺激响应设计原则的系统性评估。(7,10?14) 例如，Forgan 等人全面综述了基于锆的 MOFs 在药物输送和生物医学应用中的研究，重点关注表面功能化策略、胶体和水解稳定性、可控货物释放以及体外/体内性能。(7) Zhou 等人提供了 Zr-MOFs 的广泛概述，涵盖了它们的设计和合成、结构特性以及在催化、分子吸附/分离、药物输送、荧光传感和多功能多孔载体方面的应用。(10) Maleki 等人强调了基于锆的纳米酶及其在生物传感、抗癌治疗和抗菌治疗中的酶模拟活性和应用。(11) 这些综述主要关注催化行为而非药物输送系统设计。Wani 等人讨论了 Zr-MOFs 作为多功能和生物相容的纳米平台在诊疗应用中的潜力，结合了生物成像和控制药物输送来治疗癌症和艾滋病。(12) Maiti 等人系统地回顾了 Zr-MOF 的合成方法，并讨论了它们在药物输送、抗癌活性、生物传感和成像技术方面的广泛生物相关性应用。(13) Yazdian 等人对代表性的 Zr-MOF 系统 UiO-66 纳米粒子进行了详细研究，重点讨论了它们的合成方法、生物相容性、药物装载方法和作为药物输送平台的可控释放特性。(14) 然而，对内源性（pH、氧化还原、酶、ATP）和外源性（光、温度、超声波）刺激响应型 Zr-MOF 设计的全面和批判性比较仍然有限。这篇综述旨在通过提供针对靶向癌症治疗的刺激响应型 Zr-MOFs 的全面、设计导向的分析来填补这一重要空白。该综述根据它们的响应触发因素对 Zr-MOF 系统进行了分类，阐明了关键框架家族之间的结构-刺激-功能关系，并比较了报道系统的治疗效果。除了总结当前进展外，该综述还提出了前瞻性的设计原则，以指导下一代多刺激响应型 Zr-MOF 纳米载体的开发，提高选择性、可控释放特性、改善生物分布，并增强其在癌症纳米医学中的临床应用潜力。

2. 用于癌症药物输送的 Zr-MOFs 结构类型
Zr-MOFs 由于其出色的化学稳定性、有利的生物相容性和可调节的结构特征，在癌症药物输送中受到了广泛关注。 several Zr-MOF 家族，包括 UiO、PCN、NU、MOF-808 和 MOF-525，在癌症纳米医学中得到了广泛探索，共同提供了多样的孔结构和治疗功能。

基于锆的 MOF UiO-66 最早由 Lillerud 及其同事在 2008 年引入，“UiO” 表示奥斯陆大学。(15) UiO-66 具有两种不同类型的微孔腔体，即四面体和八面体。(16) 从结构上看，UiO-66 由 12 个相连的 [Zr6(μ3-O)4(μ3-OH)4(COO)12] 次级构建单元 (SBUs) 组成，这些单元通过线性的对苯二甲酸 (BDC) 配体连接，形成了一个高度稳定的 fcu 拓扑结构（图 2a）。使用更长的二羧酸连接体对 UiO-66 进行等格扩展后产生了 UiO-67 和 UiO-68，它们保持了相同的 Zr6 团簇和框架拓扑，但孔尺寸增大。虽然 UiO-66 具有更好的框架稳定性，适合小分子药物输送，但由联苯二羧酸和联三苯二羧酸连接体构建的 UiO-67 和 UiO-68 则能够装载更大的药物、光敏剂和生物大分子（图 2a）。(15,17) 除了结构坚固性外，UiO 类型的 Zr-MOFs 还特别适合 pH 响应型药物输送系统，因为在酸性肿瘤条件下质子化会减弱配位键或主客体相互作用，从而实现可控释放。此外，它们易于表面修饰，便于集成聚合物或生物分子门控结构，实现酶、ATP 或氧化还原响应的设计。

图 2
(a) 用于构建主要 Zr-MOF 家族（包括 UiO、PCN 和 NU 系列）的代表性有机连接体。(b) 代表性 Zr-MOF 的基于晶体结构的堆积图。经许可复制。(7) 版权所有 2019, Elsevier。

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PCN（多孔配位网络）家族因其四(4-羧基苯）卟啉 (TCPP) 连接体而受到广泛关注，这种连接体赋予了内在的光物理活性。卟啉连接体与化学稳定的 Zr6 团簇的结合，使 PCN 类型 MOFs 能够作为多功能平台用于药物输送、光动力疗法 (PDT)、光热疗法 (PTT) 和生物成像，并通过金属化和 post-synthesis 修饰增加了额外的多功能性。(18) 值得注意的是，与 12 个相连的 Zr6 SBUs 配位的平面四羧酸卟啉形成了 PCN-223，而与 6 个相连的 Zr6 SBUs 配位则形成了 PCN-224（图 2b），从而导致不同的拓扑结构和孔隙率，影响治疗效果。(7) 由于存在卟啉连接体，PCN 类型 Zr-MOFs 在光响应应用中特别有利，包括光动力和光热疗法。它们的内在光敏能力使得在光照下能够产生 ROS，使其成为外部触发药物释放和多模式癌症治疗的理想平台。

NU 系列，以 NU-1000 和 NU-901 为代表，具有大的孔通道和可调节的框架连通性。NU-1000 使用基于芘的四方位连接体构建，提供了适合装载大分子药物和生物分子的介孔通道（图 2）。相比之下，NU-901 表现出更高的连通性和更好的结构坚固性。(19,20) 这些互补的特点使 NU 系列适用于可控和持续的药物输送。NU 系列 Zr-MOFs 相对较大的孔尺寸和高表面积使其适合扩散控制的药物释放和多种功能实体的集成。这些特点促进了多刺激响应系统的开发，可以在单个平台上整合内部和外部触发因素。

除了这些家族外，MOF-808 和 MOF-525 进一步扩展了 Zr-MOF 在癌症治疗中的设计空间。MOF-808 由 1,3,5-苯三羧酸 (BTC) 连接体连接的 Zr6 团簇组成，其连通性较低，在磷酸盐离子存在下会迅速降解，使其成为离子响应性和可降解化疗输送的有希望的候选者。(21,22) 相比之下，MOF-525 是一种与 PCN 类结构密切相关的卟啉 Zr-MOF，具有强烈的内在光活性，非常适合诊疗和治疗应用。(13,23) 这些代表性的 Zr-MOF 家族共同展示了基于锆的框架在实现多种先进癌症药物输送策略方面的显著多样性，从小分子化疗到光响应和诊疗纳米医学。值得注意的是，MOF-808 由于其较低的连通性和易受竞争性配位的影响，对磷酸盐离子具有高度响应性，从而实现离子触发降解和药物释放。相比之下，MOF-525 由于其卟啉结构，特别适合光响应治疗应用。

3. Zr-MOFs 的生物相容性
生物相容性是 MOFs 在生物医学领域成功应用的关键因素。在探索的各种金属节点中，锆因其低内在毒性、化学稳定性和在生理条件下的良好耐受性而脱颖而出。(12,24) 锆自然存在于人体中，但含量极微，毒理学研究表明常见的锆盐在体内具有相对较高的耐受性，这支持了基于锆的材料的整体安全性。(12) 重要的是，金属离子的毒性与其生物累积密切相关；与许多重金属不同，锆能够有效地从生物系统中清除，这有助于其良好的生物相容性。(7) 与此一致的是，醋酸锆酰在老鼠体内的LD50值约为4.1克/千克，这一数值与其他广泛应用于生物医学材料的金属相当。(24) 药物递送系统的有效性在很大程度上取决于它穿越细胞膜并将治疗剂输送到细胞内靶点的能力。高效的细胞摄取、有利的内化途径以及最小的内在细胞毒性是成功递送药物的关键决定因素。因此，常用的体外检测方法如MTT和MTS被用来初步评估颗粒大小、表面修饰和药物加载对细胞反应的影响。然而，在不同研究中直接比较细胞毒性数据时应谨慎，因为测得的IC50值对实验参数非常敏感，包括检测类型、暴露时间、表面化学性质和细胞传代历史，尤其是对于像HeLa这样的遗传不稳定的细胞系。(7) 在这方面，关于UiO-66纳米颗粒对HeLa细胞的IC50值报道有显著差异，范围从1.50 ± 0.15毫克/毫升（261 ± 12纳米，HCl修饰，MTS检测，24小时）到0.40 ± 0.01毫克/毫升（100 ± 20纳米，HCl修饰，MTT检测，24小时），甚至超过1毫克/毫升（77 ± 24纳米，DCA修饰，MTS检测，72小时）。(25?27) 重要的是，这一范围内的IC50值通常表明其具有低的内在细胞毒性，表明UiO-66框架在适度剂量下具有良好的生物相容性，适合作为药物递送载体。尽管如此，这些浓度相对于临床应用所需的浓度仍然相对较高。UiO-66、UiO-66-NH2和UiO-67在浓度高达0.2毫克/毫升时与MCF-7乳腺癌细胞表现出良好的相容性。然而，UiO-66-NH2在该浓度下对HepG2肝癌细胞显示出增强的细胞毒性。(28) 质子化会增加纳米颗粒的正电荷，通过静电吸引力促进它们被细胞膜摄取。(29) 在表面功能化之前和之后，已经系统评估了Zr-MOFs的生物相容性。在HEK293人肾细胞中，氨基修饰的UiO-66-NH-Q在浓度≥25微克/毫升时表现出细胞活力下降，而用Cp5封端可以消除这种效应，使细胞活力保持到50微克/毫升，这突显了表面修饰在减轻细胞毒性方面的益处。(30,31) 总体而言，Zr-MOFs由于其大的表面积、结构坚固性、可调的性质和有效的药物递送性能，成为了生物医学应用中非常有前景的材料。然而，要成功实现临床转化，必须仔细控制其生物相容性和毒性。虽然锆本身具有较低的毒性，并且可以设计有机连接剂以提高生物相容性和降解性，但仍需严格评估表面化学性质、合成相关的杂质以及降解产物的安全性。因此，系统的体外和体内研究对于确定Zr-MOFs的治疗用途的长期生物安全性至关重要。

4. 刺激激活的Zr-MOFs用于靶向癌症治疗
合理设计响应刺激的Zr-MOFs是其在靶向癌症药物递送中成功应用的核心。(图3) 肿瘤微环境（TME）代表了围绕癌细胞的独特局部环境，是肿瘤进展、侵袭和转移扩散的关键因素。这种环境表现出多种异常的生化和生理特征，包括酸性的pH值、氧化还原失衡、增强的糖酵解代谢、离子浓度改变以及酶表达失调。(图3) 尽管其本身复杂，TME提供了可以利用的内源性信号，可用于开发选择性和有效的抗癌疗法。(32,33) 同时，将外部施加的物理刺激（包括光、温度和超声波）结合到Zr-MOF药物递送系统中，提供了对药物释放和治疗激活的额外时空控制。(图3) 近年来，提出了基于Zr-MOF的策略，利用这种内部和外部激活机制来触发药物递送。因此，设计了能够响应TME衍生的信号以及外部触发因素的刺激响应智能纳米平台，表1-3总结了多种响应刺激的报告，下面的小节中详细讨论了代表性示例。这种基于刺激的释放机制改善了靶向性，并显著降低了脱靶毒性。此外，Zr-MOFs的表面修饰和配体修饰有助于与生物系统的选择性相互作用，实现肿瘤特异性积累和细胞通路调控。

图3
图3. 药物负载的Zr-MOF响应内源性和外源性刺激以实现控制药物释放的示意图。使用BioRender.com创建。
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表1. 用于癌症纳米医学的内源性刺激响应Zr-MOFs
MOF类型
药物名称/加载量（%）
尺寸（纳米）/表面涂层
细胞系/体内模型
刺激
释放机制
参考文献

MOF-80
15-FU/88.5
40–80/NAS
W480/NA
扩散控制 (37)

MOF-808
QU/43
193/Chitosan-FAM
CF-7/NApH
扩散控制 (38)

MOF-808
5-FU/36.9
200/Polydopamine
MCF-7/NApH
门控 (39)

MOF-808 & NH2–UiO-66
5-FU/38 和 30%
100/FA
HeLa/NApH
扩散控制 (40)

UiO-66
5-FU/NA
40–80/Chitosan-lysine polymer
MCF-7, Caco-2/NApH
肿胀控制 (41)

UiO-66-NH2
5-FU/30%
145/Histidine
U87MG glioblastoma/NApH
扩散控制 (42)

UiO-67-NH2
5-FU & PMT/6.5 和 18.5
200/FA
A549, HeLa, KB/小鼠
pH
框架降解 (43)

UiO-66
Cisplatin & Cyclophosphamide/74.2 和 61.9
233/FA-PEG
SKBR3, 4T1/NA
pH
框架降解 (44)

Fe3O4–COOH@UiO-66-NH2
Quercetin/43.1
140/NAM
DA-MB-231/NA
pH
框架降解 (45)

UiO-67
Gefitinib/23.8
<100 nm
>HeLa/NA
pH
框架降解 (46)

UiO-66-NH2
Dox/～12.6%
100/NAM
NG/HOS, MDA-MB-231, MNNG/小鼠
pHBond disruption (47)

MOF-808
Carboplatin/4.5
85/galactose
HepG2, MIA PaCa-2, 2D 和 3D spheroids/NAPhosphate ion
竞争性协调 (49)

Zr-MOF/Fumaric acid
DCA/20
168/PEG & FA
HeLa, MCF-7/NAPhosphate ion
竞争性协调 (50)

UiO-66
Cisplatin/25.7
50/NANAPhosphate ion
竞争性协调 (51)

NU-1000
Dox/35
100/PEG
HeLa/小鼠
Phosphate ion
框架降解 (52)

NU-901
Pemetrexed/25
200/asolectin & Pluronic F-127
A549, MSTO-211H/NAPhosphate ion
扩散控制 (53)

PCN-224
Dox/10
890/HAM
DA-MB-231, SCC-7 MCF-7/NA
酶
门控 (56)

UiO-68
CPT/61 μmol g–1
100–150/DNase
MDA-MB-231/NA
酶门控 (58)

UiODox/46.5 nmol mg–1
200–250/ATP-AS
1411 hybrid aptamer
MDA-MB-231/NA
ATP门控 (60)

MOF-801
CpG ODNs & DMX
AA/8.3 和 1.5
NA/CpG oligonucleotides
RAW264.7 μB
DCs, Hepa1–6/小鼠
ATP
竞争性协调 (61)

UiO-67
Curcumin/11.8
169/NA
HeLa, MDA-MB-231/小鼠
GSH
框架降解 (63)

UiO-66
Cisplatin, CPT, & Dox/NANA/Polymer shell (PAC, PAA, & PEG)
U87MG, A431/小鼠
GSH
门控 (64)

表2. 用于癌症纳米医学的外源性刺激响应Zr-MOFs
MOF类型
药物名称/加载量（%）
尺寸（纳米）/表面涂层
细胞系/体内模型
刺激
释放机制
参考文献

PCN-224-180/HA
4T1, MCF-7/小鼠
光 (650 nm)
框架降解 (69)

PCN-224-120/NAM
CF-7/NALight (1064 nm)
ROS生成 (70)

PCN-224CORM-401/1.0
296/HARAW267.4/4T1
光 (660 nm)
ROS/CO生成 (71)

PCN-224CPT/88
390/GST-Afb
SK-BR-3, 4T1/小鼠
光 (650 nm)
扩散控制 (72)

MOF-525-197/HA
HepG2/NALight (800 nm)
ROS生成 (73)

MOF-525-<200>
HepG2/NALight (960 nm)
ROS生成 (74)

UiO-66
Geldanamycin/5.4
180/PNIPAAm
HepG2/小鼠
光 (808 nm)
门控 (75)

UiO-67
Ru(bpy)32+ /13.8
592 nm/NAA
549/NALight (880 nm)
ROS生成 (76)

UiO-67 BPDCCO/NA
90/PEG
MDA-MB-231/NALight (473 nm)
CO生成 (77)

UiO-68 TPDC-NH2e6 & RB/ 10.2 & 10.5
216/PEG
4T1/小鼠
光 (880 nm)
ROS生成 (78)

69-L2 DPDB-171/F-PEG
MDA-MB-231/NALight (525 nm)
ROS生成 (68)

MOF-808
Gd-DTPA/27.4
110/PANI
4T1/小鼠
光 (808 nm)/heat
热生成 (79)

MOF-808
IR780
50/IgG
HeLa, 4T1/小鼠
光 (808 nm)
ROS生成 (80)

MOF-808
CPT & IR 780/83
110/GST-Afb, collagenase
SK-BR-3, 4T1/小鼠
光 (808 nm)
扩散控制 (81)

Zr-MOF (Fe)
Dox/92
34/Dex & RGDB16F0/C57
BL/6-小鼠
光 (808 nm)
质子诱导扩散 (82)

Zr-MOF-265/NAM
CF-7/小鼠
光 (635 nm)
ROS生成 (83)

NU-901
Calcein & α-CHC/38 和 81
200/NA
HeLa
热
框架降解 (87)

Mn-PCN-224-110/Pluronic F
127A
549/小鼠
超声波
ROS生成 (89)

Pt-PCN-224 (Fe)-27
2/COOH-PEG
C6 glioma cells/小鼠
超声波
ROS生成 (90)

PCN-224-130/NACT26/
小鼠
超声波
ROS生成 (91)

表3. 多刺激响应Zr-MOFs用于癌症纳米医学
MOF类型
药物名称/药物加载量（%）
尺寸（纳米）/表面涂层
细胞系/体内模型
刺激
释放机制
参考文献

PCN-224-280/MnO2 shell
MCF-7/小鼠
pH, GSH, & H2O2
框架降解 (92)

UiODox/NA
250–300/DNA
酶 & ATP aptamer
MDA-MB-231/NA
pH, 金属离子, & ATP
门控 (93)

Au-PCN-223(Fe)-70/NA
4T1/小鼠
葡萄糖, H2O2, & pH
ROS生成 (94)

Fe-doped MOF-808
Carboplatin/6～50/PEG
HepG2, HepG2 3D tumor spheroids
Phosphate & H2O2
框架降解 (95)

UiO-67
Dox/0.2
3 mmol g–1
195/Cyclodextrin polymer
HeLa/小鼠
pH和酶
门控 (96)

UiO-66
DOX/28
190–200/Polydopamine & Transferrin
4T1/Wistar rats
pH和光 (808 nm)
外层涂层不稳定 (97)

MOF-808
IR 780/35
148/Catalase
HeLa/NALight (808 nm), pH, 酶和H2O2
表面解离 (98)

PCN-224CPT & Dox/NA
240/Silane, DNA & ZIF-8 film
SK-BR-3/小鼠
pH, 酶和光 (660 nm)
门控 (99)

PCN-224-120/DNAA549, HeLa/小鼠
酶, 光
门控 (57)

4.1. 内部微环境的刺激
4.1.1 pH响应性
由于缺氧引起的代谢改变、糖酵解活性增强以及肿瘤快速增殖过程中乳酸的积累，TME呈现轻微酸性。因此，肿瘤组织中的细胞外pH值通常在6.0–7.0之间，而正常组织和血液中的pH值接近中性（约7.4）。在细胞内化后，纳米载体遇到高度酸性的细胞内区室，包括内体和溶酶体，那里的pH值通常降至4.0–6.0。(34?36) 利用这些pH梯度，开发了酸响应性的Zr-MOFs用于靶向药物递送。(37?47) 这些系统通过质子诱导的配位键破坏、酸不稳定连接物的断裂、pH敏感组分的激活以及宿主-客体相互作用的减弱来实现控制性药物释放。(36) 在酸性条件下，有机连接物或功能基团的质子化可以引起部分框架不稳定或门控剂去除，从而促进部位特异性的药物释放。因此，pH响应性的Zr-MOF平台成为癌症治疗的有希望的候选者，能够在最小化脱靶毒性的同时提高治疗效果。表1总结了用于靶向癌症药物递送的pH响应性Zr-MOFs。Zr-MOFs的pH响应性主要归因于Zr6簇与有机连接物或封装分子之间的配位相互作用在质子化下的减弱，以及在酸性环境中宿主-客体相互作用的破坏。在某些系统中，这会导致部分框架降解；而在其他系统中，则导致扩散增强或膨胀，这取决于表面修饰和结构稳定性（表1）。主要的pH响应性Zr-MOF衍生药物递送系统依赖于在酸性条件下的内在框架不稳定。Akhbari等人报告称，MOF-801作为一种生物相容且有效的pH响应性载体，能够在pH 5.0时显著增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的释放，这归因于部分框架降解和宿主-客体相互作用的减弱。(37) 该系统对SW480结肠癌细胞表现出增加的细胞毒性，而对HEK-293正常细胞的毒性最小，突显了其肿瘤选择性治疗潜力。Akhbari团队还报告了负载槲皮素（QU）的MOF-808（装载量约为43%），随后用叶酸（FA）共轭的壳聚糖（QU@MOF-808@CS-FA）进行表面修饰，在酸性条件下促进了快速的药物释放（图4a）。(38) 同样，Goddard等人这种机制对于Zr-MOFs尤其相关，因为Zr4+中心表现出强烈的硬路易斯酸性，并倾向于与磷酸盐等硬碱性阴离子配位。(48)尽管大多数MOFs在电荷上是中性的，但通过对金属簇和配体的合理选择，可以使它们对磷酸盐、Mg2+、Ca2+、Zn2+和K+等生物相关离子具有敏感性。(36)在报告的各种机制中，竞争性配位起着关键作用，即具有更强结合亲和力的离子会取代较弱的金属-配体相互作用，从而实现在病理微环境中的可控药物释放。表1总结了用于靶向癌症治疗的代表性离子响应Zr-MOF系统。Zr-MOFs中的离子响应行为主要受竞争性配位机制的调控，其中生物中丰富的离子（如磷酸盐）对Zr4+中心的结合亲和力更强，从而取代配体或破坏框架结构，最终触发可控的药物释放(表1)。利用对磷酸盐响应的竞争性配位，Forgan等人开发了一种MOF-808纳米平台，通过包封卡铂并引入半乳糖来实现受体介导的摄取。(49)磷酸根离子对Zr6簇的强亲和力导致框架部分解体，引发药物释放，而半乳糖的功能化增强了过度表达唾液酸糖蛋白受体的癌细胞的选择性摄取，从而在2D和3D肿瘤模型中提高了细胞毒性，同时对正常细胞的毒性最小。在相关工作中，负载二氯乙酸的纳米级Zr-富马酸(Zr-fum) MOFs显示出增强的癌细胞内化作用，同时减少了巨噬细胞的摄取，而PEG或叶酸修饰提高了胶体稳定性、免疫相容性和选择性细胞毒性。(50)在生理条件下，由磷酸盐引发的降解促进了可控的药物释放，使Zr-fum成为一种生物相容性和机制上稳健的Zr-MOF平台，适用于癌症纳米医学。Lin等人报告了一种缺陷工程化的UiO-66平台，通过 phosphonoacetate 锚定到Zr6簇来实现顺铂前药的极高装载。(51)在含磷酸盐的介质中，竞争性配位导致快速框架降解和突发性药物释放，建立了一种机制上相关的磷酸盐响应设计，尽管缺乏生物学验证。同样，Lin等人开发了NU-1000纳米颗粒作为多柔比星(Dox)递送的生物可降解Zr-MOF载体，其中由磷酸盐引发的降解促进了持续的药物释放、高效的细胞摄取以及在体内显著的肿瘤抑制作用，同时全身毒性最小。(52)相比之下，Stefan和他的团队证明用脂质-聚合物双层涂覆NU-901 MOF纳米颗粒可以抑制快速由磷酸盐引起的降解，将药物释放转变为以扩散为主的机制。(53)这种稳定性工程策略为缓解生理条件下的过早框架崩塌提供了一种替代方法。

4.1.3. 酶响应
高特异性催化酶在维持正常生理活动和代谢稳态中起着至关重要的作用。(54)然而，癌症的发生和发展经常与TME（肿瘤微环境）中某些酶的异常上调或过度表达有关。(54,55)这些酶学改变为设计酶响应Zr-MOF系统提供了有效的内部触发因素，用于靶向癌症药物递送。(54?58)在这方面，Zr-MOFs由于其模块化的表面化学、配位不饱和的Zr6簇和结构稳健性而具有显著优势，这些特点允许精确工程化酶诱导的配体裂解、门控剂去除或框架转变。(56,58)因此，本节重点介绍了肿瘤中过度表达的代表性酶以及最近在酶响应Zr-MOF平台方面的进展，用于靶向癌症治疗，其中表1总结了报道的用于靶向癌症药物递送的酶诱导Zr-MOFs。透明质酸酶在多种肿瘤中通常过度表达，在细胞外基质重塑中起关键作用，使其成为酶响应纳米医学的理想触发因素。Ryu等人开发了一种基于卟啉框架PCN-224的透明质酸(HA)包覆的酶响应Zr-MOF纳米平台，用于靶向癌症治疗(图5a)。(56)多柔比星被物理封装在多孔PCN-224框架内，而HA与表面Zr6簇配位，作为聚合物门控剂以抑制过早的药物泄漏。HA涂层同时实现了CD44介导的癌细胞靶向，并作为透明质酸酶可切割的屏障。当肿瘤细胞中的HA被酶降解时，会触发药物释放。值得注意的是，PCN-224的卟啉连接器在光照下充当内在的光敏剂，产生单线态氧。这种双重功能实现了协同化学治疗和光动力疗法(PDT)，显著增强了抗癌效果，包括对多重耐药癌细胞的活性。这项工作展示了如何将酶响应的门控与MOF的光物理性质相结合，以实现多模式的癌症治疗。

图5
(a) 用于化学治疗和PDT的HA门控PCN-224的制备示意图。使用BioRender.com创建。(b) 核酸功能化UiO-68 NMOFs的合成示意图，其 cargo装载以及随后通过I′链和I修饰NMOFs之间的杂交形成双链门控单元的过程。经许可复制。(58) 版权所有2019，Wiley-VCH。
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补充这种方法，Wilner等人通过用序列特异性的核酸双链覆盖载药孔来开发了酶响应的UiO-68 Zr-MOF纳米颗粒(图5b)。(58)多孔UiO-68框架装载了CPT或荧光模型货物，孔开口使用DNA门控剂进行阻断，这些门控剂可以被特定的酶（包括DNase I、Exonuclease III (Exo III)、EcoRI或剪切酶）选择性切割。(58)重要的是，ATP辅助的Exo III系统在癌细胞中促进了选择性细胞内激活，从而增强了对MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞毒性，同时对正常MCF-10A细胞的影响最小。这项研究优雅地展示了如何利用酶的特异性来实现基于Zr-MOF平台的癌症选择性药物释放。

4.1.4. ATP响应
三磷酸腺苷(ATP)在生物系统中作为主要能量载体，通过其膦酸酐键的水解释放能量。在各种病理条件下经常观察到ATP水平升高，包括化学抗性、不受控制的肿瘤生长和神经信号传导紊乱，因此ATP成为区分癌细胞和正常组织的有价值的生物标志物。(59)基于这些发现，已经开发了多种利用ATP识别机制的ATP响应药物递送系统，经常使用ATP特异性适配体来实现竞争性结合诱导的货物释放(表1)。
Willner等人展示了一种代表性的适配体门控方法，他们通过用含有ATP特异性适配体序列的功能化纳米颗粒开发了一种ATP响应Zr-MOF纳米平台。(60)MOF孔装载了荧光探针和抗癌药物Dox，随后通过 anti-ATP 适配体序列与互补DNA链之间的双链形成进行封盖(图6a)。在ATP丰富的癌细胞中，ATP与适配体之间的竞争性结合导致门控开放并触发货物释放。此外，整合了靶向核糖醇的AS1411适配体显著增强了癌细胞的选择性，导致乳腺癌细胞的肿瘤摄取和细胞毒性增加，同时对正常细胞的毒性最小。这项工作展示了如何利用ATP响应适配体门控来利用细胞内代谢差异实现高度选择性的基于Zr-MOF的药物递送。除了核酸识别之外，ATP响应性还可以通过与Zr6簇的竞争性配位相互作用来实现。Liu等人报告了一种基于ATP响应MOF-801的免疫治疗纳米平台，用于癌症免疫治疗，其中CpG寡核苷酸和STING激动剂5,6-二甲基xanthenone-4-乙酸(DMXAA)通过配位到Zr6节点共同递送。(61)肿瘤组织中升高的细胞内ATP水平与Zr4+中心竞争性结合，导致框架部分解体和免疫调节剂的可控释放。值得注意的是，MOF-801本身表现出内在的STING激动剂活性，协同重编程肿瘤相关巨噬细胞，促进树突状细胞成熟，并抑制肿瘤血管生成。在肝细胞癌模型中，这种ATP响应系统引发了强大的系统性抗肿瘤免疫，有效地根除了肿瘤并预防了复发，同时全身毒性最小。这些互补方法将ATP响应Zr-MOFs定位为用于细胞内激活化疗和免疫治疗的强大平台。

图6
(a) 含有药物货物的DNA修饰Zr-MOFs的示意图，其中装载通过DNA-适配体双链形成实现，释放通过ATP诱导的双链 dissociation来实现。经许可复制。(60) 版权所有2017，Wiley-VCH。使用BioRender.com创建。(b) CCM@MOF-M(DTBA)的合成示意图及其在肿瘤环境中的氧化还原响应降解行为。经许可复制。(63) 版权所有2018，ACS。高分辨率图像
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4.1.5. 氧化还原响应（GSH触发）
氧化还原响应的MOFs利用肿瘤组织和正常细胞之间的氧化还原差异来实现选择性细胞内药物释放。(62)癌细胞被异常高的还原型谷胱甘肽(GSH)浓度识别，GSH是一种能够切割氧化还原不稳定的键（如二硫键）的强大细胞内还原剂。将这些GSH敏感基团整合到Zr-MOFs或表面涂层中，可以实现肿瘤特异性降解或结构转变，从而在癌细胞内优先释放药物，同时限制脱靶毒性。
在这方面，He等人通过将含有二硫键的有机连接器整合到框架中，开发了一种内在氧化还原响应的CCM@MOF-M(DTBA)系统。(63)升高的细胞内GSH水平触发二硫键的断裂，导致框架降解和封装抗癌药物姜黄素的可控释放(图6b)。该系统在体外显示出增强的细胞毒性，并在体内显著抑制了肿瘤生长，突显了内在GSH响应Zr-MOFs在肿瘤选择性化疗中的潜力。除了内在的框架响应性外，还采用了表面工程策略来平衡氧化还原敏感性与生理稳定性。Chen等人通过原位表面聚合引入了含有二硫键的聚合物壳，解决了UiO-66在富含磷酸盐的生物环境中的稳定性问题。(64)聚合物涂层保护MOF免受循环过程中由磷酸盐引起的过早降解，同时实现GSH触发的细胞内激活。当细胞摄取后，二硫键的还原暴露出MOF核心，导致多种抗癌剂（包括顺铂、CPT和Dox）的可控释放。这种聚合物保护和氧化还原激活策略实现了延长的血液循环、增强的肿瘤积累和体内治疗效果的提高。总体而言，GSH触发的Zr-MOFs表明，可以通过内在整合氧化还原不稳定的连接器或通过表面工程的保护层来实现氧化还原响应的药物递送，这些保护层将氧化还原激活与可控的框架暴露相结合。未来的氧化还原响应Zr-MOF设计应着重于精确调节氧化还原敏感性和结构稳定性，以最大化肿瘤选择性，同时保持良好的药代动力学。

4.2. 外部能量场刺激
TME响应的Zr-MOFs通过利用内源性刺激（包括pH变化、离子条件、氧化还原失衡、ATP水平和酶过度表达）来实现选择性癌症药物递送。然而，仅依靠内在TME刺激的药物释放往往难以精确控制，因为激活会在暴露于相关触发因素时自动发生，在全身给药后外部调控有限。(34)相比之下，将外部施加的物理刺激（包括光、温度和超声波）整合到Zr-MOF药物递送系统中，可以在药物释放和治疗激活方面提供额外的时空控制。(65)尽管外部刺激（如光和热）的应用可能受到组织穿透性等限制，但将其整合到癌症治疗中可以显著加速Fenton和类似Fenton的反应。更重要的是，外部施加的物理触发因素可以实现对治疗反应的时空调节，从而增强ROS生成并提高整体治疗效果。
已经探索了多种外部刺激来增强药物递送性能，包括光照射、热刺激和超声波激活。(68?83,87,89?91)其中，近红外(NIR)光因其相对深的组织穿透性、低光毒性和与PDT、PTT和影像引导治疗模式的良好兼容性而受到广泛关注。热和超声波刺激进一步扩展了外部激活策略的工具箱，提供了改善药物释放动力学、增加肿瘤渗透性或增强肿瘤组织内催化活性的互补机制。(87,89?91)Zr-MOFs由于其稳健的结构稳定性、可调的孔隙率和可适应的表面化学性质，非常适合外部触发应用。通过在一个Zr-MOF平台内合理整合外源性响应性与内在TME敏感性，可以实现靶向精度、药物释放可控性和治疗效果的协同增强。这样的双重响应策略代表了推进基于Zr-MOF的纳米医学在靶向癌症药物递送方面的强大而灵活的方法。外部刺激响应的Zr-MOF系统在表2中进行了总结。光响应型PDT作为一种微创癌症治疗方法受到了关注，与传统化疗和放疗相比，它提供了精确的空间时间控制，并且系统毒性更低。(66) 然而，其临床效果常常受到光敏剂溶解度低和聚集问题以及缺氧肿瘤微环境中氧气缺乏和氧化还原失衡的限制，这些因素共同降低了光照照射下活性氧（ROS）的生成。(67,68) Zr-MOFs提供了一个强大且高度可调的平台，通过精确整合光活性配体、高负载治疗药物以及多样的合成后修饰来优化生物效应，从而解决了这些问题。(13) 特别是基于BODIPY和卟啉的Zr-MOFs表明，通过对框架结构和表面工程的合理控制（例如，PEG化、氟化氧载体或氧化还原调节壳层），可以增强胶体稳定性，改善氧气运输，并显著提高在缺氧固体肿瘤中的PDT效果。(69?77) 如表2所示，基于卟啉的框架如PCN-224和MOF-525、UiO型结构（UiO-66/67/68）、MOF-808、基于BODIPY的69-L2以及Fe-TCPP/TCPP混合系统，整合了化疗药物、成像剂以及聚合物或生物分子壳层（例如，HA、PEG、PNIPAAm、抗体、氟化PEG），实现了对光触发药物释放、PDT/PTT效应以及跨多种癌症模型的肿瘤靶向的调控。在这一领域中，含有BODIPY和卟啉的Zr-MOFs特别具有吸引力，因为它们的共轭发色团在可见光到近红外区域具有强烈的吸收，并且光敏剂密度高，能够高效生成ROS，这种效果还可以通过响应微环境的成分进一步放大。PCN-224由Zr4+簇和四(4-羧基苯基)卟啉（TCPP）连接器组成，作为一个基于卟啉的光敏框架，在约650纳米的光照下能够高效生成单线态氧（1O2）。Shi等人将PCN-224作为PDT的核心，与无机纳米酶（Co3O4）和简单的靶向配体（HA）结合使用，以调节化学TME（O2/H2O2）并添加CDT。(69) 在此基础上，Zeng等人将纳米酶与MOF的整合进一步深化，将在PCN-224上引入双金属Pt/Pd纳米酶，从而将CAT/POD类催化与NIR-II光热加热耦合，将其用作一个刚性的催化/光热中心，以实现最大的ROS生成。(70) Liu等人将PCN-224的作用扩展到除了调节肿瘤细胞中的缺氧和H2O2之外的领域，他们将相同的Zr-TCPP框架转化为免疫-代谢纳米反应器，通过封装释放CO的分子（CORM-401）并将MOF包裹在HA/TPP聚合物中，从而将PCN-224重新部署为通过TME中的谷氨酰胺/GSH代谢驱动的ROS/CO杀伤平台。(71) 为了解决这些催化和免疫调节PCN-224系统共有的转化瓶颈，我们的团队引入了GST-适体预涂层，在相同的Zr–TCPP核心上形成定向控制的蛋白质屏蔽层，防止非特异性冠状层的形成，同时保持HER2/EGFR的靶向性，并允许进行PDT和药物加载，这是一种能够在体内实现稳定、可编程靶向的表面策略。(72) 图7展示了用于靶向纳米医学应用的蛋白质-冠层屏蔽PCN-224（PCN）纳米颗粒的示意图。PCN颗粒的裸露表面首先被GST-Afb蛋白涂层（i），该蛋白作为保护层，防止非特异性血清蛋白吸附，直到颗粒到达Afb靶向位点（iii）。所获得的治疗效果来自于颗粒内预加载的化疗药物与光照下PCN框架的卟啉单元生成的单线态氧的共同作用。经许可复制。(72) 版权2023，Wiley-VCH。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片。类似地，MOF-525是一个基于Zr6-卟啉（TCPP）的框架，作为一个多功能卟啉核心，能够在可见光/NIR激发下生成1O2，同时其大孔系统可以容纳额外的功能组件。Lee等人将Pd纳米立方体嵌入MOF-525中，并用HA（Pd@MOF-525-HA）包裹，使得卟啉晶格同时作为双功能的PDT/SDT声敏剂和双光子荧光团，而Pd通过类似Fenton的反应将H2O2催化为O2和•OH，在光照/超声下缓解缺氧并添加CDT。(73) Li等人则在MOF-525内限制吡咯的原位聚合，获得了PPyMOF-525-HA，在其中PPy相提供了高效的NIR光热转换（约62%），而卟啉配体在可见光下仍然能生成1O2，形成了一个集成了荧光成像、PDT和强PTT功能的HA靶向纳米平台，所有这些都在一个尺寸可控、胶体稳定的MOF-聚合物混合体中实现。(74) UiO-66、UiO-67和UiO-68都基于Zr6簇框架；然而，有机连接器的逐步延长——从对苯二甲酸（UiO-66）到联苯-4,4′-二羧酸（UiO-67）和三苯基TPDC（UiO-68-NH2）——将这些系统从相对紧凑的结构转变为更开放的架构，能够适应先进的光疗功能。Zhou等人使用UiO-66-NH2作为紧凑的纳米加热器核心，限制超小Pt纳米酶的扩散，并嫁接PNIPAAm壳层和GA，构建了一个由NIR驱动的光热转换引发的级联系统，其中Pt负载的UiO-66诱导聚合物塌陷和同步HSP90抑制，从而在体外和体内使肿瘤细胞对高温敏感。(75) 相反，孔径较大的UiO-67支架被用于两种非常不同的用途：Lee早期的工作在UiO-67上嫁接π-共轭配体，创建了一个稳定的、强吸收的光收集平台，例如用于光催化；(76) 而Hong等人后来在UiO-67中掺入Co和Ru，获得了一个CO2到CO的光催化“气体纳米反应器”，经过PEGyl化和F3靶向后，调节缺氧并与tirapazamine协同作用，用于三阴性乳腺癌的CO辅助化疗。(77) Tian等人将同样的设计逻辑扩展到更长的连接器上，利用UiO-68-NH2的扩展介孔同时加载两种光敏剂（Ce6/RB），并通过静电方法将多个Nd敏化的UCNP组装到每个MOF核心上，创建了一个具有高双PS负载、高效808纳米驱动UCL到PS能量转移、强ROS产生的核心-卫星UiO-68-UCNP超结构，克服了传统PDT的过热和浅层次渗透限制。(78) 此外，Jimenez等人开发了69-L2，这是一种基于BODIPY的Zr-MOF，通过单晶配体交换然后PEGyl化（69-L2@F）制成，同时作为氧载体和光敏剂，能够在体外和体内对三阴性乳腺癌实现高效的光疗。(68) 类似地，Yang等人使用MOF-808作为基于Zr6–BTC的纳米平台，在其孔内空间限制Gd-DTPA，然后进行聚苯胺表面 coating，构建了Gd-DTPA-MOF-808@PANI，这种纳米平台在808纳米照射下表现出显著的r1松弛性和强的光热转换，适用于MRI引导的体内光热治疗。(79) Ryu等人随后将相同的MOF-808支架重新用作生物接口工程药物载体，在其表面预涂IgG（以及特定抗体如anti-EGFR/HER2/CD44），显示超分子抗体结合占据了缺陷位点，抑制了蛋白质冠层形成，提供了对巨噬细胞的隐身效果，并产生了即插即用的、抗体靶向的MOF-808纳米平台，能够在4T1肿瘤中进行有效的、受体选择性的PDT。(80) Ryu等人还报告了一种多功能的、预先涂有蛋白质的MOF-808纳米平台，其中化疗药物（CPT）或光敏剂（IR-780）最初被加载到MOF孔中，然后通过GST-适体和胶原酶进行超分子表面修饰。(81) 适体促进了针对HER2/EGFR的受体特异性靶向，而胶原酶有助于细胞外基质的降解并改善了组织穿透性。治疗激活由外部NIR光照射（808纳米）触发，导致肿瘤积累增强和体内肿瘤生长显著抑制。Alibolandi等人报告了一种Fe-卟啉连接的Zr-MOF（FeP-Zr），作为一种集CT/MR-可见光、载有Dox的、RGD靶向的纳米剂，结合了成像和协同化疗-PTT，在808纳米照射下实现了完全的黑色素瘤肿瘤抑制。(82) 最后，Zhang等人合成了一种装饰有TiO2（MOF@TiO2）的Zr–TCPP MOF，作为一种耐缺氧的光敏剂，在正常氧条件下执行II型1O2 PDT，在严重缺氧条件下切换为氧独立的I型（O2•–/•OH）自由基生成，实现了对缺氧固体肿瘤的有效消融。(83) 总体而言，光响应型Zr-MOFs展示了如何通过模块化框架设计、孔工程和表面功能化来克服PDT和PTT的基本限制。通过在单一平台上整合光敏剂、催化纳米酶、氧载体、聚合物和靶向生物分子，Zr-MOFs实现了可编程的光疗激活、增强的肿瘤选择性和在缺氧肿瘤微环境中的强大性能。图8展示了抗体-MOF平台的遮挡效果。在nMOF（MOF-808）颗粒上预涂抗体（IgG）可以减少生物分子冠层。这种预吸收过程可以通过优化MOF的孔结构和缺陷位点来辅助。一旦IgG在表面稳定，该层就可以提供抑制蛋白质冠层的保护作用。基于预吸收技术，我们制造了一种可靶向的抗体修饰的nMOF。每个抗体在MOF表面稳定后，抗体–MOF复合物可以靶向所需的癌细胞。经许可复制。(80) 版权2024，ACS。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片。图9展示了(a) MOF@TiO2纳米颗粒的制备过程以及(b)其用于治疗缺氧肿瘤的光动力疗法（PDT）的机制。经许可复制。(83) 版权2021，ACS。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片。4.2.2. 温度响应型MOFs是一类在生物医学研究中非常通用的智能材料，特别是在控制癌症药物递送方面。(84,85) 疾病组织和健康组织之间的温度差，特别是由外部加热或光热效应引起的温度差，可以用来实现局部药物释放。(86) 提高温度会减弱多孔框架内的宿主-客体相互作用，降低药物与MOF的亲和力，并促进药物的快速扩散。尽管有这些优势，在热激活过程中保持结构完整性仍然是一个关键挑战，因为纳米级的热行为、稳定性限制以及MOFs在加热条件下的长期稳健性尚未完全理解。在这种情况下，Jimenez等人报告了具有极高负载能力的多孔Zr-MOFs（NU-1000和NU-901）作为高效的药物递送平台。(87) 通过温和的热处理部分破坏孔结构，有效地抑制了突然释放并实现了持续的药物递送。热调节的MOFs成功递送了荧光探针（calcein）和抗癌剂α-氰基-4-羟基肉桂酸（α-CHC）。体内研究表明，与游离药物相比，这些MOFs能够增强细胞内递送并提高对HeLa癌细胞的毒性，突显了温度调节释放的治疗益处。这些结果表明，可控的热处理可以用于调节Zr-MOFs的药物释放，强调了它们作为温度响应性癌症治疗载体的潜力。4.2.3. 超声响应型超声波（US）是一种具有高组织穿透能力的非侵入性机械能量形式，可以精确聚焦在深层肿瘤区域，同时将对周围健康组织的损伤降到最低。(34) 在超声照射下，声空化在空化界面产生强烈的机械振动和剪切力，导致局部温度和压力的短暂增加。这些极端的微环境促进了增强ROS生成的声音化学反应。特别是，空化气泡的崩溃可以诱导水的热解产生羟基自由基（•OH），这些自由基可能会进一步重组形成H2O2，从而加速Fenton和类似Fenton的反应。(88) 除了其已建立的诊断应用外，超声波还已成为一种多功能治疗触发器，能够实现控制药物释放、诱导局部高温，并放大ROS生成，有效清除肿瘤。基于锆的卟啉MOFs由于其固有的声敏能力、稳健的结构稳定性和整合催化金属中心的能力，特别适合用于超声响应应用。在一个代表性的研究中，开发了超小的Mn-PCN-224纳米点作为肾功能可清除的声敏剂，用于增强声动力疗法（SDT）。(89) 通过将Mn2+离子引入PCN-224并将其框架尺寸减小到大约4纳米，所得纳米点表现出类似过氧化氢酶的活性，将内源性H2O2分解为O2，同时由于扩散路径缩短，减少了ROS的淬灭。(10) 在低强度超声照射下，Mn-PCN-224纳米点生成的ROS水平显著高于较大颗粒，导致A549肿瘤小鼠中约91%的肿瘤抑制。此外，卟啉框架支持基于荧光声学的成像引导治疗，而极小的尺寸确保了快速的肾清除和出色的生物安全性，凸显了外部刺激的Zr-MOFs在深层肿瘤治疗中的潜力。除了基于尺寸和组成的策略外，还探索了级联纳米酶设计来进一步放大超声触发的治疗反应。Wang等人设计了PCN-224(Fe)，并与铂纳米颗粒结合，构建了多功能超声激活纳米酶。(90) 铂纳米颗粒赋予了类似过氧化氢酶的活性，使内源性H2O2在体内转化为O2并缓解肿瘤缺氧，而Fe-卟啉节点则作为GPX4模拟的中心来耗尽细胞内谷胱甘肽。在超声照射下，纳米酶生成了丰富的ROS，诱导癌细胞发生铁死亡和凋亡。利用C6胶质瘤模型进行的体内评估显示，这种纳米酶显著抑制了肿瘤生长（约72%），同时显著提高了存活率，并且表现出极低的系统毒性，这突显了超声响应型Zr-MOF纳米酶的治疗潜力。超声响应型Zr-MOF纳米酶还被整合到生物混合系统中，以实现可编程和免疫激活的癌症治疗。Chen等人使用PCN-224作为声敏剂传输模块，并通过静电组装到基因工程改造的大肠杆菌上，构建了一个用于癌症声动力-免疫治疗的可编程生物混合系统。(91) 这种细菌能够主动靶向肿瘤，深入肿瘤组织，并持续表达过氧化氢酶，从而缓解肿瘤缺氧，并增强PCN-224产生的活性氧（ROS）。在超声照射下，该生物混合系统实现了显著的肿瘤生长抑制，诱导了强烈的抗肿瘤免疫反应，并产生了免疫记忆和远程治疗效果，有效抑制了肿瘤复发和转移。这项工作展示了Zr-MOF纳米酶如何作为先进癌症药物递送和诊疗平台中的响应性治疗载体发挥作用。总体而言，超声响应型Zr-MOF纳米酶证明了如何利用穿透深部组织的机械能来激活声动力疗法（SDT），增强催化产生活性氧（ROS），并与免疫疗法协同作用。

图10. (a) Mn-PCN-224纳米颗粒的合成路线示意图（MM NDs）。使用BioRender.com制作。(b) Mn-PCN-224纳米颗粒在缺氧肿瘤治疗中的应用。经许可复制。(89) 版权所有2025年，ACS。高分辨率图像。下载MS PowerPoint幻灯片。

4.3. 多刺激响应型MOFs（多刺激响应性金属有机框架）
多刺激响应型MOFs被设计用于利用病变组织的复杂和异质性物理化学特性，包括pH值和温度的变化，以及ATP、GSH、ROS和磷酸盐离子等生物分子的水平异常。通过在单一纳米平台上整合对多种内源性和外源性刺激的响应性，这些系统能够实现更高的时空精确度、更好的肿瘤选择性以及增强的治疗效果。在肿瘤微环境（TME）中，这种多功能设计特别有利，因为由于空间和时间上的异质性，依赖单一刺激可能不够有效。表3总结了已报道的用于靶向癌症药物递送的多刺激响应型Zr-MOFs。

4.3.1. 内源性多刺激响应型Zr-MOFs
Zhang等人开发了一种基于PCN-224的多功能Zr-MOF纳米平台，其中结合了铂纳米颗粒、葡萄糖氧化酶（GOx）和MnO2外壳，构建了一个级联响应的治疗系统。(92) 该平台同时响应肿瘤内的酸性pH值、升高的GSH水平和H2O2水平，通过放大ROS的产生实现了协同性的饥饿疗法和化学动力学疗法。多个催化组分的整合使得H2O2的连续产生和ROS的有效放大成为可能，从而在乳腺癌细胞和携带肿瘤的小鼠中表现出强烈的抗癌效果，并具有良好的生物相容性。同样，Willner等人报道了一种核酸门控的Zr-MOF，能够响应多种细胞内刺激，包括酸性pH值、金属离子和ATP。(93) 通过整合DNA酶和ATP适配体作为分子门控器，该系统能够在细胞内依赖刺激的情况下选择性地释放多西环素（Dox）。这种多刺激响应方法提高了对乳腺癌细胞的细胞毒性，同时对正常组织的毒性较低，突显了基于Zr-MOF的药物递送中分子逻辑门控的有效性。Yu等人将进一步内源性级联系统扩展到传统药物递送之外，开发了一种PCN-223(Fe)纳米酶平台，该平台结合了葡萄糖可用性、H2O2和轻微的酸性，以驱动一氧化氮（NO）和ROS的协同产生。(94) 铁卟啉连接器作为NOS和POD样的催化中心，而超小金纳米颗粒赋予了类似GOx的活性，实现了持续的葡萄糖氧化和H2O2的产生。加载到MOF孔隙中的L-精氨酸充当NO供体，在肿瘤微环境中被催化转化为细胞毒性NO。这种内源性多刺激响应系统在不依赖外部刺激的情况下，在4T1乳腺癌模型中实现了强大的肿瘤抑制效果，通过NO气体疗法、ROS介导的损伤和饥饿疗法实现，且系统毒性很小。Forgan等人报道了一种响应磷酸盐的Fe掺杂MOF-808纳米复合材料，用于协同化疗和化学动力学疗法。(95) 升高的细胞内磷酸盐水平诱导了框架降解和卡铂释放，而Fe和Mn中心催化Fenton型反应生成羟基自由基。金的引入进一步增强了成像能力，证明了该诊疗平台在二维细胞培养和三维肿瘤球体中的有效性。Du等人报道了一种基于UiO-67(Zr)的通用硅烷功能化方法，用于开发响应刺激的锆基MOF药物递送系统。(96) 苯并咪唑末端硅烷通过Zr–O–Si键共价锚定在Zr-氧簇表面，然后用环糊精聚合物（CDP）封端，形成超分子纳米阀门。这些纳米阀门在生理条件下有效防止了药物过早泄漏，同时实现了由酸性pH值和α-淀粉酶触发的药物释放，这对肿瘤微环境非常相关。加载多西环素的UiO-67-SiBI@CDP纳米颗粒在HeLa细胞系和携带肿瘤的小鼠模型中表现出优异的生物相容性、高效的细胞摄取和增强的抗肿瘤效果，且系统毒性很低。这项工作清楚地展示了如何通过Zr-MOFs的表面化学工程实现内源性刺激响应的癌症药物递送，提供了一个多功能的治疗平台。

4.3.2. 混合内源性-外源性多刺激系统
结合内源性和外源性刺激提供了额外的治疗控制层。Mutalik等人开发了一种转铁蛋白功能化的UiO-66纳米平台，用于靶向乳腺癌治疗，结合了化疗、光热和光动力疗法。(97) 药物释放和治疗激活由肿瘤的酸性pH值和近红外照射触发，而转铁蛋白介导的靶向增强了癌细胞的选择性摄取，实现了有效的肿瘤消融，同时系统毒性很低。Ryu等人报道了一种MOF-808纳米颗粒系统，用于蛋白质和光敏剂的共同递送，以克服肿瘤缺氧并增强光动力疗法（PDT）。(98) 过氧化氢酶（CAT）以超分子方式吸附在MOF表面（无需化学修饰），以实现高效的细胞内递送，而IR780被加载到MOF孔隙中作为光敏剂。当细胞摄取后，细胞内的酸性条件触发CAT脱落，使CAT将内源性H2O2转化为O2，从而缓解缺氧，并在808纳米光照射下显著增强ROS的产生。这项工作展示了一种响应刺激的Zr-MOF平台，用于生物大分子的递送并改善了癌细胞中的PDT效果。基于逻辑门控的混合策略，Du等人开发了一种生理稳定的、表位印制的双重门控PCN-224系统，用于肿瘤靶向联合治疗。(99) 卟啉基Zr-MOF PCN-224既作为药物载体，也作为PDT的光敏剂。MOF表面用二氨基三醋酸酯衍生的硅烷（SiTA）功能化，实现Fe3+桥接的DNA协调，作为第一分子门控和第二药物递送载体。外层的表位印制ZIF-8壳层提供了活性肿瘤靶向、抗磷酸盐能力和第二层门控。药物释放受逻辑门控刺激的控制，需要酸性pH值和DNase I，而660纳米光照射通过单线态氧的产生激活PDT。(12) 这种多刺激响应型Zr-MOF平台能够在体外和体内环境中实现精确的肿瘤靶向递送和协同的光动力疗法-化疗。此外，还探索了核酸响应策略以实现更高的酶特异性。Su等人报道了一种酶响应型PCN-QADNA，用于选择性癌症PDT。(57) 在该系统中，MOF表面用含有AP位点的DNA“锁”密封，该位点可以被许多癌细胞中过度表达的apurinic/apyrimidinic（AP）内切酶APE1选择性切割。DNA门控还包含了一个抑制剂，在正常条件下抑制卟啉的光活性。当癌细胞中发生APE1介导的切割时，DNA锁被移除，恢复了卟啉的光活性，并在光照射下实现了局部的ROS产生。该系统通过正反馈机制进一步增强了治疗效果，显著抑制了体内肿瘤，同时将光毒性降至最低。

图11. 一种旨在缓解肿瘤缺氧并增强与共递送的光敏剂IR780结合的PDT的MOF支持的过氧化氢酶（CAT）递送系统示意图。经许可复制。(98) 版权所有2023年，ACS。高分辨率图像。下载MS PowerPoint幻灯片。

图12. (a) 生理稳定的、表位印制的双重门控PCN-224系统的制备示意图。(b) 基于pH响应性、DNA酶活性和PDT的肿瘤靶向联合治疗示意图。经许可复制。(99) 版权所有2025年，ACS。高分辨率图像。下载MS PowerPoint幻灯片。

5. Zr-MOFs用于靶向癌症药物递送
靶向药物递送是癌症纳米医学的关键目标，因为它可以促进药物在肿瘤部位的积累，同时最小化对健康组织的脱靶毒性。由于其优异的结构稳定性、高孔隙率和易于调节的表面化学性质，Zr-MOFs已成为极具吸引力的靶向癌症治疗平台。特别是，Zr6簇对功能性配体的强协调亲和力使得在单一纳米平台上合理整合被动和主动靶向策略成为可能，从而提高了肿瘤定位、细胞摄取和细胞内药物递送效率。

5.1. 通过EPR效应实现被动肿瘤靶向
被动肿瘤靶向依赖于增强的渗透性和滞留（EPR）效应，这种效应源于实体肿瘤特有的血管渗漏和淋巴引流不足。(100) 纳米颗粒的 extravasation效率受内皮间隙大小和跨内皮转运通道的控制。(101) 一般来说，纳米级颗粒更容易穿透肿瘤血管；然而，过小的颗粒容易被肾脏清除，而过大的颗粒则容易被网状内皮系统（RES）捕获。因此，最佳颗粒尺寸窗口对于平衡肿瘤积累和系统循环至关重要。(102) 大多数报道的Zr-MOFs通常设计在50–200纳米范围内，这非常适合EPR介导的肿瘤积累。(表1-3) 在这个范围内，Zr-MOFs可以优先渗入肿瘤组织，同时最小化对健康器官的非特异性分布。UiO-66、UiO-67、MOF-808、PCN-224和NU系列框架在适当优化胶体稳定性后，表现出延长的血液循环时间和增强的肿瘤滞留。常用的表面工程策略包括PEG化、缺陷钝化和聚合物或蛋白质涂层，以减少调理作用和巨噬细胞摄取，从而延长循环半衰期并提高被动靶向效率。(表1–3) 尽管有这些优势，EPR效应在不同肿瘤类型、阶段和患者群体中差异很大。因此，单独的被动靶向往往不足以确保有效的细胞内化和细胞内药物递送，这强调了整合主动靶向机制以进一步提高治疗精度的必要性。除了颗粒尺寸优化外，专注于颗粒形状、表面电荷和机械柔性的新兴设计策略也被证明能显著影响被动肿瘤靶向效率。非球形纳米结构，如棒状或碟状颗粒，与球形颗粒相比，可以表现出更长的循环时间和更好的血管边缘积聚。(103,104) 此外，表面电荷调节在减少非特异性蛋白质吸附和网状内皮系统清除方面起着关键作用，同时改善了肿瘤穿透。(103) 最近的研究强调了纳米颗粒的可变形性和表面柔韧性在穿越异质肿瘤血管和密集细胞外基质中的传输作用，因为刚性纳米颗粒常常面临扩散限制。(103,104) 在这种背景下，软聚合物涂层、(38,39,41,44,50,52,64) 脂质层、(53) 和仿生表面工程（例如基于蛋白质的伪装)(72,81) 可以赋予适应性物理化学性质，提高循环稳定性和肿瘤靶向效率。(106) 这些设计策略引入了额外的参数，以应对EPR效应的变异性，并提高Zr-MOF纳米载体的被动靶向效率。这些方法特别适用于Zr-MOF纳米载体，因为它们的可调表面化学性质和基于协调的功能化允许与聚合物、生物分子和靶向配体进行多功能修饰，这些修饰广泛用于提高胶体稳定性、延长循环时间和增强肿瘤积累。(表1–3)

5.2. 通过配体和生物分子的表面功能化实现主动靶向
主动靶向方法已被广泛研究，以提高纳米载体介导的药物递送的特异性和效率。(103) 主动靶向利用肿瘤和正常组织之间的病理生理差异，特别是癌细胞或肿瘤相关内皮细胞上特定受体的过度表达，包括叶酸受体、转铁蛋白、表皮生长因子受体和整合素。(102) 用能选择性识别这些受体的配体功能化纳米载体可以增强细胞靶向，并促进受体介导的内吞作用，从而增加细胞内药物积累。Zr-MOFs提供了一个多功能平台，用于主动靶向，因为Zr6簇的强大协调化学性质使得可以稳定和模块化地结合多种靶向配体，而不影响框架的完整性。在小分子配体中，叶酸（FA）被广泛用于功能化UiO和MOF-808型Zr-MOFs，从而在叶酸受体过度表达的肿瘤中提高摄取和细胞毒性。(38,39,50) 同样，透明质酸涂层有助于CD44介导的靶向，同时也作为控制药物释放的酶响应门控器。(56,56,69,73,74) 除了小分子外，基于肽和生物大分子的靶向策略进一步扩展了Zr-MOFs的靶向能力。RGD肽能够通过整合素介导的方式靶向肿瘤血管，而像半乳糖和壳聚糖衍生物这样的碳水化合物配体则能促进 Hepatocellular Carcinoma（肝细胞癌）细胞的选择性吸收。(38,41,49,82) 最近，抗体和affibody、(72,80,81) 聚合物、(56,64,68,75,77,78,89,90,95) 以及DNAzyme(57,58,60,93,99) 的功能化成为实现高靶向特异性的强大方法。经过抗体修饰的Zr-MOFs（MOF-808和PCN-224）表现出减少蛋白质笼的形成、抑制巨噬细胞的摄取，并能够特异性地递送化疗药物或光敏剂，这凸显了生物界面工程Zr-MOF纳米载体的转化潜力。(72,80)

5.3 靶向细胞内递送和刺激响应性释放
Zr-MOFs可以通过多种内吞途径被癌细胞有效内部化，包括clathrin介导的内吞、caveolae介导的摄取和macropinocytosis（大胞饮），具体取决于颗粒大小、表面电荷和配体组成等因素。(104,105) 表面质子化、胺基功能化或肽修饰可以通过质子海绵效应进一步促进内体逃逸，从而促进细胞质中的药物释放并增强治疗效果。(81,106?109)
可控的框架降解是生物安全性和治疗可靠性的关键决定因素。Zr-MOFs必须以可预测的方式降解为生物相容性成分，避免突然释放金属离子或过量的连接剂积累。合理的设计策略，如调节金属-配体配位强度或引入刺激响应性基序，可以实现程序化降解和持续的药物释放，同时最小化急性毒性。Zr-MOF纳米载体的一个关键优势在于它们能够将靶向递送与刺激响应性激活相结合。靶向配体提高了对肿瘤和细胞的特异性，而内源性刺激（例如pH值、酶、ATP、GSH、磷酸根离子）、外源性触发剂（例如光、热、超声波）或其组合可以实现肿瘤部位的按需药物释放或治疗激活。图13展示了一个刺激响应性Zr基靶向抗癌药物递送的通用示意图。这种协同整合减少了循环过程中的药物泄漏，最大化了细胞内药物激活，从而共同提高了治疗效果和治疗精度。

图13. 刺激响应性Zr-MOF平台在靶向抗癌纳米医学中的应用。使用BioRender.com创建。

6. 结论与未来方向
在过去十年中，关于Zr-MOFs用于药物递送的研究迅速增加。这一进展得益于在控制颗粒大小和形态、Zr-MOFs对后合成修饰的高度适应性、其大的载药能力、在水介质中的优异稳定性、良好的胶体分散性以及整体生物相容性方面的进步。在此背景下，刺激响应性Zr-MOFs已成为一类高度多功能且有效的纳米载体，用于靶向抗癌治疗。它们坚固的框架稳定性、高孔隙率和可调节的表面化学性质使得药物封装高效、功能化精确以及降解可控。通过利用内源性的肿瘤微环境（TME）信号（如pH值、氧化还原状态、ATP、酶活性和离子梯度），结合外部施加的物理刺激（如光、热和超声波），基于Zr-MOF的平台提供了出色的时空可控治疗激活机会。此外，多刺激响应性和逻辑门控的Zr-MOF系统的出现显示了合理的框架和生物界面工程如何有效应对肿瘤异质性并提高治疗精度。展望未来，以下研究方向预计将定义下一代基于Zr-MOF的靶向抗癌纳米药物：
(i) 探索Zr4+离子与不同类别有机配体的配位关系，以创建新的Zr-MOF家族，是扩展结构和功能多样性的重要方向。同时，开发环保和可持续的合成策略对于提高可扩展性、商业可行性和广泛应用至关重要。尽管在合成方法上取得了显著进展，但在效率、可重复性和治疗效果方面仍有很大的优化空间。
(ii) 未来的Zr-MOF设计应优先考虑临床可靠且肿瘤特异性的刺激因素，特别是那些在不同肿瘤类型中都能显示出一致空间和时间梯度的触发因素。只有在对多种刺激同时存在的情况下才响应的层级或逻辑门控系统，有助于最小化脱靶激活并提高治疗选择性。
(iii) 对框架降解和体内清除的精确控制对于安全有效使用Zr-MOFs至关重要。Engineering Zr-MOFs使其具有可编程的解体动力学和明确的降解路径，可以在保持治疗效果的同时提高生物安全性，尤其是在富含磷酸盐的生理条件下。
(iv) 生物界面工程对于提高基于Zr-MOF的纳米药物的体内性能和转化潜力至关重要。控制蛋白质笼的形成、降低免疫原性以及允许模块化结合靶向配体（如抗体、affibody或肽）的策略，可以显著提高循环稳定性和肿瘤特异性。此外，简化的超分子和非共价功能化策略预计将比复杂的多步骤化学修饰提供更好的可扩展性和可重复性。
(v) 将Zr-MOFs与新兴的治疗方式（包括免疫疗法、铁死亡、气体疗法和影像引导治疗）相结合，为协同抗癌治疗提供了有前景的策略。这样的多功能平台可以实现肿瘤的同时消融、免疫激活和实时治疗监测，从而提高整体治疗效果。
(vi) 未来的光响应性Zr-MOFs应强调深层组织激活策略（如NIR-II、X射线或超声波触发），并结合不依赖氧气或耐缺氧的光化学途径和能够诱导免疫细胞死亡的免疫调节纳米反应器。朝着化学简化、缺陷可控和GMP兼容的架构发展，结合最小化但功能性的表面涂层、标准化的成像输出以及明确的药代动力学和毒理学特性，对于实现影像引导和患者个性化的临床转化至关重要。最后，加速临床转化需要标准化的评估框架和临床相关模型的使用。统一的毒性和药代动力学基准，以及先进的肿瘤模型（如患者来源的异种移植体和3D类器官），对于弥合临床前研究和临床应用之间的差距至关重要。通过持续的跨学科合作和以转化为导向的设计，刺激响应性Zr-MOF纳米药物有望推进精准癌症治疗的发展。