免疫功能低下的患者中多重耐药革兰氏阴性菌血症的管理

《Current Opinion in Infectious Diseases》：Managing multidrug resistant Gram-negative bacteraemia in immunocompromised hosts

　　**摘要**

**目的**：多重耐药革兰氏阴性菌血流感染（MDR-GNBSI）在免疫功能低下的患者中日益普遍，尤其是接受实体器官移植（SOT）的患者和接受强化化疗和/或细胞治疗的血液系统恶性肿瘤（HM）患者。本文总结了当前关于经验性、准靶向和靶向治疗的证据和实际方法。

**最新发现**：当代研究显示，SOT和HM患者中MDR-GNBSI的发病率不断上升。适当的治疗管理对于确保良好的临床结果同时减少生态影响至关重要。基于风险的经验性治疗通常会考虑之前的定植情况、当地流行病学以及个体风险因素，因此筛查可能起着核心作用。快速诊断测试可以缩短到适当和适当治疗的時間，但目前大多数测试提供的基因型耐药性难以解读；此外，在非发酵菌中还应考虑非靶向耐药机制。因此，机器学习模型和结构化的血流感染治疗方案包成为支持早期决策和合理使用抗生素的工具。

**结论**：免疫功能低下患者的MDR-GNBSI管理需要个性化的、数据驱动的策略，整合风险分层、快速微生物学检测和药代动力学/药效学（PK/PD）优化。在这些群体中遵循抗菌药物管理原则仍然是优先事项。

**通俗语言总结**：本文解释了如何管理免疫功能低下患者（特别是接受实体器官移植和血液系统恶性肿瘤并正在接受强化化疗或细胞治疗的患者）中的多重耐药革兰氏阴性菌血流感染。它指出，MDR-GNBSI发病率的上升要求根据之前的定植情况、当地流行病学和个体风险因素进行风险适应性经验性治疗，并通过筛查、快速诊断测试以及机器学习模型和结构化血流感染治疗方案包等新兴工具来支持。对于靶向治疗，新型β-内酰胺类药物/β-内酰胺酶抑制剂组合和cefiderocol为碳青霉烯类耐药菌株提供了更多选择；药代动力学/药效学优化可能有助于提高治疗效果并减少耐药性的产生。支持逐步减少口服抗生素使用和缩短疗程的证据不断增加，但由于观察性偏差，常规随访血液培养仍存在争议。

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**提示/说明：**
- 文本为机器生成，可能包含不准确之处。
- “FAQ”部分提供了关于文章关键点的简要说明。
- 文章引用了多项研究，具体信息详见原文引用编号对应的文献。
- 文章结构包括引言、方法、结果和讨论。死亡率：7天内为18.1%（31/171）；30天内为26.3%（45/171）。多重耐药 gram-negative 菌（CRGNB）的分布情况如下：肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）占40.4%，鲍曼不动杆菌（A. baumannii）占34.5%，大肠杆菌（E. coli）占11.7%，铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）占10.5%，肠杆菌属（Enterobacter spp.）占2.9%；多重耐药菌占比为8.2%。[26] 王Q等人，中国，《前沿细胞感染微生物学》（Front Cell Infect Microbiol），2023年，单中心回顾性研究（2019年6月至2021年12月），40例患者接受泰格环素联合疗法治疗；CRGNB感染常与供体相关：40例中有28例（70%）的菌株来自器官保存液，且报告了确凿或可能的传播途径；感染部位包括血液、泌尿道、痰液/呼吸道和伤口；30%的患者出现败血症休克；临床有效率为80%（32/40）；30天内的死亡率为7.5%（3/40）。碳青霉烯类耐药 gram-negative 菌（CARBAPENEM-resistant GNB）的情况如下：肺炎克雷伯菌占75%（30/40），鲍曼不动杆菌占15%（6/40），大肠杆菌占10%（4/40）；所有分离出的菌株对泰格环素均敏感。[27] 埃雷拉S等人，西班牙，《抗菌药物》（Antibiotics），2023年，对前瞻性数据库的回顾性分析（2011年至2019年），共记录了2057例铜绿假单胞菌引起的 bloodstream infection（BSI）病例；其中265例（13%）发生在肾移植（SOT）受者中（肾移植130例，肝脏移植105例，心脏移植9例，肾-胰腺联合移植21例）。总体30天死亡率约为20%；肾移植受者的死亡率为13%，而非肾移植受者为21%。碳青霉烯类耐药菌感染的比例呈上升趋势，最近一段时间这一比例超过30%。[28?] 阿内西J.A.等人，美国，《移植》（Transplantation），2023年，多中心回顾性队列研究（比较CRE和非CRE肠杆菌属引起的BSI），在肾移植受者中，肠杆菌属引起的BSI共发生897例；其中70例（8%）为CRE引起的BSI。60天内的死亡率为33/70（47%），而非CRE肠杆菌属引起的BSI为102例（12%）。经调整后的关联分析显示，CRE引起的BSI与60天内死亡风险显著增加（调整后的危险比aHR为2.85，95%置信区间为1.68–4.84）。[29] 胡J等人，中国，《国际抗菌剂杂志》（International Journal of Antimicrobial Agents），2024年，回顾性单中心队列研究，比较了碳青霉烯-阿维巴坦（CAZ-AVI）与其他活性治疗方案（2018年1月至2021年6月），研究对象的肾移植受者数量为50例，其中30例合并碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染。肾移植受者中的感染部位分布为：血液52%，呼吸道52%，腹腔内感染（IAI）44%，尿路感染（UTI）2%；52%的患者存在多部位感染。30天内的总体死亡率为38%；使用CAZ-AVI治疗的患者的死亡率为23.3%，而使用其他方案的死亡率为60%（调整后的比值比aOR为0.19，P=0.014）。90天内的死亡率为35.7%（使用CAZ-AVI治疗的患者），而使用其他方案的死亡率为86.7%（aOR为0.06，P=0.003）。主要致病菌为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）。研究还报告了肾移植受者中存在多重耐药菌感染的情况，并列出了共病菌株（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属、真菌等）。[30] 阿亚兹C.M.等人，土耳其，《BMC传染病》（BMC Infectious Disease），2024年，回顾性横断面观察研究，样本量为1104名肾移植受者（主要是肾移植和肝脏移植）。Gram-negative 菌（GNB）引起的 bloodstream infection（GN-BSI）的发生情况如下：113名患者中发生了118例GN-BSI，中位时间为移植后39天；在住院患者中，中位时间为11天。早期发生的GN-BSI（≤30天）占49/113（43.4%）。30天内的GN-BSI相关死亡率为16.8%（19/113）；所有原因导致的死亡率为26.5%（30/113）。碳青霉烯类耐药GN-BSI在肝移植受者中的发生率高于肾移植受者。最常见的致病菌为大肠杆菌（E. coli，38.9%），肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae，34.7%），鲍曼不动杆菌（A. baumannii，10.2%）。耐药标志物包括产生扩展谱β-内酰胺酶（ESBL）（44.9%）和多重耐药（CR-R）（35.6%）。在肝移植受者中，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CR-R GB-BSI）的发生率高于肾移植受者（69.2% vs 17.6%，P < 0.001）。主要感染部位包括尿路（UTI）和手术部位（surgical site）。[31] 泽比安G等人，法国，《重症监护年鉴》（Annals of Intensive Care），2024年，回顾性单中心观察性队列研究（2020年1月至12月），研究对象为1313名重症监护室（ICU）患者，其中271人（20.6%）免疫功能低下。ICU获得性细菌性 bloodstream infection（ICU-acquired bacterial BSI）在免疫功能低下患者中的28天累计发生率为27/271（10.0%），在非免疫功能低下患者中为115/1042（11.0%）。ICU获得性BSI与28天死亡率无显著关联。BSI中的革兰氏阴性杆菌（Gram-negative bacilli）主要为肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）和肠杆菌属（Enterobacter spp.）。多重耐药（MDR）的发生率为47/142（33.1%），在免疫功能低下组和非免疫功能低下组中差异不明显。[32] 卡马拉达萨D等人，澳大利亚，《TID》，2025年，单中心回顾性队列研究，研究了28名肝移植受者中的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRE）引起的BSI情况。肝移植受者中发生了31例CRE感染，其中9例为首次感染，22例为新发感染。感染部位包括尿路（3次）、血液（3次）、伤口（2次）和胃肠道（1次）。肝移植受者中的CRE感染发生率高于普通医院患者（1.92次/每10,000个床位日 vs 0.30次/每10,000个床位日，P = 0.04）。最常见的菌株为肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，12/31，39%），其次是大肠杆菌（E. coli，13%）、氧合克雷伯菌（K. oxytoca，13%）、弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii，10%）和霍尔马奇肠杆菌（Enterobacter hormachei，10%）。碳青霉烯酶基因类型分布如下：NDM占42%，OXA/SME占29%，IMP占19%，NDM+OXA占4%。[33] 刘L等人，中国，《微生物谱》（Microbiology Spectrum），2025年，回顾性单中心观察性队列研究，研究对象为2010年至2023年间连续接受肝移植的成人患者。感染情况如下：50名肝移植受者中约有776例发生感染，其中156例（20.1%）合并感染；感染部位包括肺部、腹腔、胆管、腹部脓肿、胸腔积液和导管相关感染。总体30天死亡率为38%；使用CAZ-AVI治疗的患者的死亡率为23.3%，而使用其他方案的死亡率为60%（aOR为0.19，P=0.014）。90天死亡率分别为35.7%（使用CAZ-AVI）和86.7%（使用其他方案，aOR为0.06，P=0.003）。临床治愈率为90%（使用CAZ-AVI治疗的患者）和40%（使用其他方案的患者）。重点致病菌为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）。研究还报告了肾移植受者中存在多重耐药菌感染的情况，并列出了共病菌株（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属、真菌等）。[34] 阿亚兹C.M.等人，土耳其，《BMC传染病》（BMC Infectious Disease），2024年，回顾性横断面观察研究，样本量为1104名肾移植受者（主要是肾移植和肝脏移植）。GN-BSI的发生率为118例，中位时间为移植后39天。在住院患者中，中位时间为11天。早期发生的GN-BSI（≤30天）占49/113（43.4%）。30天内的GN-BSI相关死亡率为16.8%（19/113），所有原因导致的死亡率为26.5%（30/113）。不同类型的移植中，碳青霉烯类耐药GN-BSI在肝移植受者中的发生率更高。最常见的致病菌为大肠杆菌（E. coli，38.9%），肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae，34.7%），鲍曼不动杆菌（A. baumannii，10.2%）。耐药标志物包括产生ESBL（44.9%）和多重耐药（CR-R，35.6%）。在肝移植受者中，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CR-R GB-BSI）的发生率高于肾移植受者（69.2% vs 17.6%，P < 0.001）。主要感染部位包括尿路（UTI）和手术部位（surgical site）。[31] 泽比安G等人，法国，《重症监护年鉴》（Annals of Intensive Care），2024年，回顾性单中心观察性队列研究（2020年1月至12月），研究对象为1313名ICU患者，其中271人（20.6%）免疫功能低下。ICU获得性细菌性BSI的28天累积发生率为：免疫功能低下患者中为27/271（10.0%），非免疫功能低下患者中为115/1042（11.0%）。ICU获得性BSI与28天死亡率无明显关联。BSI中的革兰氏阴性杆菌主要为肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）和肠杆菌属（Enterobacter spp.）。多重耐药（MDR）的发生率为47/142（33.1%，主要是由于MDR细菌引起）。在免疫功能低下组和非免疫功能低下组中差异不明显。[32] 卡马拉达萨D等人，澳大利亚，《TID》，2025年，单中心回顾性队列研究，研究了28名肝移植受者中的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRE）引起的BSI情况。共发生了31例CRE感染，包括9例首次感染和22例新发感染。感染部位包括尿路（3次）、血液（3次）、伤口（2次）和胃肠道（1次）。肝移植受者中的CRE感染发生率高于普通医院患者（1.92次/每10,000个床位日 vs 0.30次/每10,000个床位日，P = 0.04）。最常见的菌株为肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，12/31，39%），其次是大肠杆菌（E. coli，13%）、氧合克雷伯菌（K. oxytoca，13%）、弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii，10%）和霍尔马奇肠杆菌（Enterobacter hormachei，10%）。碳青霉烯酶基因类型分布如下：NDM占42%，OXA-SME占29%，IMP占19%，NDM+OXA占4%。[33] 刘L等人，中国，《微生物谱》（Microbiology Spectrum），2025年，回顾性单中心观察性队列研究，研究对象为2010年至2023年间连续接受肝移植的成人患者。感染情况如下：776名肝移植受者中约有156例发生感染，其中207例（20.1%）的感染部位包括肺部、腹腔、胆管等。总体而言，“>45%”的细菌感染由耐药菌引起；“>30%”的GNB为碳青霉烯类耐药菌。主要致病菌为 Gram-negative bacteria（GNB），占90例（43.5%），革兰氏阳性细菌（GPB）占82例（39.6%），真菌占35例（16.9%）。主要的GNB菌株包括鲍曼不动杆菌（A. baumannii，33%）、肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae，24%）、大肠杆菌（E. coli，14%）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa，5%）和嗜麦芽糖假单胞菌（P. aeruginosa，4%）。碳青霉烯类耐药GNB的类别包括碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRE，8例，其中7例为肺炎克雷伯菌，1例为大肠杆菌），ESBL产生菌（ESBL，7例为大肠杆菌，2例为嗜麦芽糖假单胞菌），碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB，14例），碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA，2例）。[9] 布特佐卡斯A.E.等人，美国，《AJT》，2025年，对两个前瞻性多中心观察性队列进行了匹配研究。在121名肾移植受者和242名非肾移植受者中，碳青霉烯类耐药细菌性BSI（BSI）的发生率为17%（21/121）。CRE感染的主要菌株包括肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae，70%）、嗜麦芽糖假单胞菌（P. aeruginosa，12–13%）和大肠杆菌（E. coli，9–10%）。[34] 杰诺维斯C等人，意大利，《TID》，2025年，多中心回顾性观察性队列研究（基于登记数据，2018年至2024年），研究对象为2210名在移植期间入住ICU且住院时间超过48小时的肾移植受者。ICU获得性感染（ICU-HAI）的发生率为154/2210（6.97%），其中193例为 bloodstream infection（BSI）。ICU-HAI的发生中位时间为移植后6天，ICU住院时间中位时间为移植后6天。ICU-HAI患者的30天死亡率为22.4%，而非ICU-HAI患者的死亡率为2.4%。多重耐药菌（MDRO）亚组的ICU内死亡率为23.5%，而非MDRO亚组的ICU内死亡率为17.0%，ICU住院时间和医院住院时间也更长（存在趋势）。87名（56.5%）感染患者的微生物学检测结果可用；总体而言，GNB占主导地位（每年约60–75%）。多重耐药菌的总体比例为34/87（39%），其中碳青霉烯类耐药GNB的比例为25.3%（22/87）。最常见的多重耐药菌包括碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌（CR-GNB，其中7例为肺炎克雷伯菌，1例为大肠杆菌）。[35] 坦里弗迪E.S.等人，土耳其，《诊断微生物学与传染病》（Diagnostic Microbiology & Infectious Disease），2026年，回顾性单中心微生物学队列研究（2016年至2022年肝移植患者中的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌分离株）。肝移植患者中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的感染率为127/2100（6.05%），30天死亡率为51.2%，90天死亡率为64.6%。碳青霉烯酶基因的分布如下：OXA-48占59.1%，OXA-48 + NDM占17.3%，总体30天死亡率仅为20.5%。耐多药革兰氏阴性杆菌（MDR-GNB）的死亡率显著高于敏感革兰氏阴性杆菌（susceptible GNB）（27.2% vs 7%，P < 0.001）。其中，碳青霉烯类不敏感的克雷伯菌（CRAB）和产生金属β-内酰胺酶（MBL）的肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）的死亡率最高（分别为56.3%和55.6%）。MDR-GNB与30天死亡率存在独立关联。可归因于MDR-GNB的死亡比例为43%（其中产ESBL的占33%，产KPC的占32%，产生MBL的占47%，碳青霉烯类不敏感的克雷伯菌占73%）。敏感革兰氏阴性杆菌的死亡比例为33.1%，主要包括铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、大肠杆菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）、肠杆菌属（Enterobacter spp.）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter spp.）和弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii）以及粘质沙雷菌（Serratia marcescens）。

在土耳其安卡拉比尔肯特市医院（Kayaaslan B等人，2025年发表在《Tropical Medicine and Health》杂志上的研究）进行的一项回顾性观察性单中心研究中（2019年6月至2023年9月），纳入了患有革兰氏阴性菌血流感染（BSI）的成人血液系统恶性肿瘤和恶性肿瘤患者。共计435名患者发生了569次革兰氏阴性菌血流感染，中位年龄为56岁，其中51.5%为血液系统恶性肿瘤患者，48.5%为实体瘤患者。MDR的发生率为47.7%，产ESBL的比例为26.7%，碳青霉烯类耐药率为13%。最常见的病原体依次是大肠杆菌（40.6%）、克雷伯菌属（28.8%）和铜绿假单胞菌属（9.1%）。导管相关血流感染的比例为11.1%，其中血液系统恶性肿瘤患者中占比为20.5%，而实体瘤患者中仅为1.1%（P < 0.001）。在肠杆菌科细菌中，产ESBL的占比为34.6%，产KPC的肺炎克雷伯菌占比为19%，产生MBL的肺炎克雷伯菌占比为5.2%，碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌占比为3.5%，碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌占比为4.6%。

在意大利的9家三级/大学血液病中心（HeMABIS–SEIFEM登记项目，2015年发表在《Clinical Microbiology and Infection》杂志上的研究）进行的一项多中心前瞻性队列研究中（2009年1月至2012年12月），纳入了患有血液系统恶性肿瘤并并发细菌性血流感染的成人患者。共有575次血流感染事件，分离出668株细菌，其中43.5%为多重微生物感染。在单微生物血流感染中，革兰氏阴性菌感染的30天死亡率显著高于革兰氏阳性菌感染（分别为16.9%和5.6%，P < 0.001）。肠杆菌科细菌中，产ESBL的大肠杆菌占比为40.3%，碳青霉烯类耐药率为9.1%，MDR率为49.8%；产ESBL的克雷伯菌属占比为28.7%，碳青霉烯类耐药率为27.4%，MDR率为56.1%；肠杆菌属的MDR率为37.9%，碳青霉烯类耐药率为13.8%。非发酵细菌中，铜绿假单胞菌的碳青霉烯类耐药率为27.1%，MDR率为23.1%；鲍曼不动杆菌的碳青霉烯类耐药率为52.2%，MDR率为56.5%；嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）则具有内在耐药性，对复方新诺明（TMP-SMX）敏感率为57.1%。

在来自34个国家的12个中心的跨国研究中（Royo-Cebrecos等人，2022年发表在《Pathogens》杂志上的IRONIC研究组研究），纳入了患有铜绿假单胞菌血流感染的成人中性粒细胞减少症患者（neutropenic cancer patients）。共记录了1217次铜绿假单胞菌血流感染事件，其中骨髓移植（HM）患者占917例，实体瘤（ST）患者占300例。骨髓移植患者的中性粒细胞减少程度更严重（67% vs 44.6%，P < 0.001），并且更常出现脓毒性休克（45.8% vs 30%，P < 0.001），30天死亡率也更高（49% vs 37.3%，P < 0.001）。骨髓移植患者中不适当的经验性抗生素治疗较为常见（20.1% vs 12%，P < 0.001）。30天死亡率的独立预测因素包括高风险的MASCC评分、脓毒性休克、不适当的经验性治疗、耐多药铜绿假单胞菌（MDRPA）感染以及肺炎。研究中重点关注的是骨髓移植患者中的铜绿假单胞菌血流感染。耐多药铜绿假单胞菌（MDRPA）是指对至少3类抗菌药物均不耐药的菌株；而超耐多药铜绿假单胞菌（XDRPA）则是指对除了不超过2类抗菌药物外所有药物均不耐药的菌株。骨髓移植患者中MDRPA的占比为23.2%，而实体瘤患者中为7.7%。

在伊朗设拉子的研究中（Amanati等人，2021年发表在《BMC Infectious Diseases》杂志上的研究），纳入了确诊为血流感染的成人癌症患者。共有414份血液培养阳性结果。革兰氏阴性菌占所有菌株的63.3%。总体死亡率为21.5%，其中7天死亡率为10%，30天死亡率为3.4%。在肠杆菌科和非发酵细菌中（共257例），39.3%的菌株对碳青霉烯类药物耐药。肠杆菌科细菌中，产ESBL的占比为64.1%。耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌血流感染占比为49.3%，且这一比例逐年上升（P < 0.001）。耐碳青霉烯类的革兰氏阳性菌血流感染与更高的死亡率相关（35.4%，P = 0.001）。

在巴西阿雷格里港临床医院（Rosa等人，2014年发表在《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》杂志上的研究）进行的一项前瞻性单中心队列研究中，纳入了患有中性粒细胞减少症并并发血流感染的成人癌症患者。共有307例血流感染事件，其中115例（37.4%）属于骨髓移植患者。总体28天死亡率为9.4%，死亡人数为29人。血流感染和疾病复发都与死亡率显著相关。延迟抗生素治疗时间（TTA）与28天死亡率显著相关（每小时延迟1小时，风险比为1.18，95%置信区间为1.10–1.26）。延迟时间 ≤30分钟的患者的死亡率显著低于延迟时间 31–60分钟的患者（分别为3.0% vs 18.1%，P = 0.0002）。血流感染最常见的病原体依次是大肠杆菌（41.7%）、肺炎克雷伯菌（11.3%）、铜绿假单胞菌（9.5%）和沙雷菌属。

在意大利的54个移植中心（Girmenia等人，2017年发表在《Clinical Infectious Diseases》杂志上的GITMO–AMCLI网络研究）进行的一项前瞻性多中心观察性调查中，纳入了1118名同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）和1625名自体造血干细胞移植（auto-HSCT）受者。同种异体移植患者在移植后30天内的革兰氏阴性菌感染累积发生率为17.3%，自体移植患者为9%。移植前的革兰氏阴性菌感染与术后4个月的死亡风险增加相关（同种异体移植患者为HR 2.13，95%置信区间为1.45–3.13；自体移植患者为HR 2.43，95%置信区间为1.22–4.84，P = 0.01）。最常见的病原体依次是大肠杆菌（同种异体移植患者为51.7%，自体移植患者为60.9%）、肺炎克雷伯菌（同种异体移植患者为18.8%，自体移植患者为15.2%）、铜绿假单胞菌（同种异体移植患者为14.1%，自体移植患者为8.6%）。不同类型移植中，对头孢菌素不敏感的大肠杆菌比例约为39%，对碳青霉烯类不敏感的肺炎克雷伯菌比例约为57%，耐多药铜绿假单胞菌比例约为38%。

在西班牙的研究中（Puerta-Alcalde等人，2021年发表在《Transplantation and Cellular Therapy》杂志上的研究），纳入了患有血流感染的造血干细胞移植（HSCT）受者。共有402例血流感染事件，其中307例（75.4%为同种异体移植，32.3%为自体移植，19.3%为二次移植）。从HSCT到血流感染的平均时间为62天（四分位数范围为9–182天）。总体30天死亡率为19.2%。不适当的经验性抗生素治疗在26.6%的病例中存在。30天死亡率的独立风险因素包括血流感染发生在HSCT后≥30天（风险比为11.21）、脓毒性休克（风险比为7.10）、由耐多药铜绿假单胞菌引起的血流感染（风险比为4.45），以及对革兰氏阴性杆菌或念珠菌属不适当的经验性治疗（风险比为3.73）。革兰氏阴性杆菌中，铜绿假单胞菌的占比为11.9%，其中包括31例耐多药铜绿假单胞菌（占所有铜绿假单胞菌血流感染的48.4%）和17例产ESBL的大肠杆菌。耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌占总铜绿假单胞菌分离株的56.3%。

在巴西波尔图阿莱格雷临床医院（Rosa等人，2014年发表在《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》杂志上的研究）进行的一项前瞻性单中心队列研究中，纳入了患有中性粒细胞减少症并并发血流感染的成人癌症患者。总体30天死亡率为9.4%。在肠杆菌科和非发酵细菌中（共257例），39.3%的菌株对碳青霉烯类药物耐药。肠杆菌科细菌中，产ESBL的占比为64.1%。耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌血流感染比例逐年上升（P < 0.001）。耐碳青霉烯类的革兰氏阳性菌血流感染与更高的死亡率相关（35.4%，P = 0.001）。革兰氏阴性菌中，大肠杆菌的占比为63.3%，铜绿假单胞菌的占比为31%，肺炎克雷伯菌的占比为14.5%，肠杆菌属的占比为33.3%，大肠杆菌的占比为24.4%，肺炎克雷伯菌的占比为13.2%。总体耐多药革兰氏阴性菌的占比为49.3%。

在最近发布的指南中（Roza等人，2014年发表在《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》杂志上的研究），明确了骨髓移植（HM）患者中性粒细胞减少症发热时经验性治疗的方法。临床严重程度和当地流行病学情况，以及既往感染或定植的历史，是使用广谱抗生素（尤其是碳青霉烯类）的主要依据。对于那些碳青霉烯类疗效良好的地区，可以使用针对厌氧菌的抗生素来替代碳青霉烯类（如AmpC酶抑制剂）。然而，现有证据仍有限，并可能受到疾病严重程度、研究选择偏差和患者管理差异的影响。在骨髓移植患者中，基于定植情况的经验性治疗策略已被证明对发热中性粒细胞减少症伴有革兰氏阴性菌血流感染的患者有益，尤其是使用新型抗菌药物时效果更佳。与同种异体移植类似，这种方法需要预先定义的筛查方案，包括目标病原体、筛查部位、筛查方法和频率。

在免疫功能低下患者中，针对革兰氏阴性菌血流感染的经验性治疗方法已得到充分验证。临床严重程度、当地流行病学情况以及既往感染或定植史是使用广谱抗生素（特别是碳青霉烯类）的主要依据。对于这些患者，使用针对特定病原体的筛查方案、明确筛查部位、选择合适的检测方法（如培养或分子检测）以及定期筛查是必要的。尽管如此，两项研究（一个来自欧洲，另一个来自比利时）表明，虽然大多数中心常规进行ESBL和碳青霉烯类酶抑制剂的直肠筛查，但对于铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CPE）的筛查方法仍存在差异。在欧洲白血病感染会议上（ECIL），建议对于具有高风险的患者，可以经验性地使用新的抗菌药物组合。

目前，针对严重感染和由耐多药病原体引起的感染，抗菌管理策略与先进诊断技术的可用性和实施密切相关。这些技术具有快速的检测时间、高灵敏度和特异性以及良好的阴性预测价值。然而，其在免疫功能低下患者中的广泛应用尚未得到充分验证。此外，关于这些技术在实际应用中的有效性以及如何最佳整合到诊断流程和抗菌药物管理计划中仍存在不确定性。因此，对于疑似革兰氏阴性菌血流感染的患者，建议根据初步的分子检测结果来指导抗菌药物的升级，而不是降级。需要注意的是，革兰氏阴性细菌的耐药性可能由多种机制引起，现有的分子检测方法并不能完全涵盖所有情况。目前的快速表型检测技术可用于及时发现耐多药菌株，但其对临床结果的影响仍需进一步研究。关于给药方案，新型β-内酰胺类的持续或延长输注与肝移植受者的药代动力学/药效学（PK/PD）目标达成率更高及更好的治疗结果相关，但这仅见于未受控制的观察性研究[76]（图2）。针对激素依赖性（HM）患者的数据存在争议：一项随机对照试验显示持续输注β-内酰胺类并无益处[77]，而另一项研究则支持这种策略[78]。图2：免疫功能低下的患者中多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌血症（GNBSI）管理创新策略的概述。此外，新型β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂（BLI）组合的一个关键问题是两者之间的药代动力学特征不平衡，尤其是对于氨维巴坦（avibactam），其抑制剂的作用浓度往往低于β-内酰胺类所需水平。这种不平衡可能促进耐药突变体的产生，因为不足的β-内酰胺酶抑制剂浓度无法有效保护β-内酰胺类免受酶解[79]。通过治疗药物监测可以实时调整剂量，以恢复两者之间的平衡，从而优化治疗效果并降低耐药性出现的风险[80]。转为口服治疗和缩短治疗时间是抗菌药物合理使用计划（Antimicrobial Stewardship Programs）的关键组成部分[81??]（图2）。对于肝移植（SOT）受者，口服治疗GNBSI的疗效与静脉注射相当；然而值得注意的是，目前针对多重耐药GNBSI的口服选择仍然有限[82]。因此，在临床条件允许的情况下，应尽量缩短治疗时间。重要的是，单纯存在多重耐药性本身并不构成持续治疗的指征，初步数据支持对于碳青霉烯类（CRE）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）血流感染的较短疗程[83, 84]，即使是在免疫抑制患者中也是如此。关于MDRO GNBSI管理的另一个有争议的方面是常规进行随访血液培养（FUBC）[图2]。多项研究显示，FUBC的微生物检出率较低，并可能增加假阳性结果的风险，从而导致不必要的抗生素使用和更长的住院时间[39?]。相反，观察性研究也表明，FUBC的实施与死亡率降低之间存在关联，这可能反映了更密切的临床监测和更及时的感染源控制措施，这两者对于微生物清除和预防复发至关重要，而上述情况在SOT受者中尤为常见[6, 85]。需要注意的是，现有的证据几乎全部来自观察性研究；因此，可能存在选择偏倚和混淆因素（包括选取偏倚和随访时间偏倚）影响这些结果。需要随机对照数据来明确系统性FUBC的净临床效益[86]。最后，提出了一种结构化的革兰氏阴性菌血症治疗方案，并已在临床实践中进行了评估[88]，结果显示死亡率未见显著下降，但该干预措施与新发多重耐药GN菌定植及后续感染的发生率降低有关，表明其在控制预防多重耐药菌方面具有一定的效果，尽管未观察到明显的生存期改善。结论：免疫功能低下患者中的多重耐药GNBSI管理仍是一个重大临床挑战，由于ESCR-E、CRE以及难治性铜绿假单胞菌的增加，导致了较高的发病率和死亡率。虽然新型抗菌药物的出现扩大了有效治疗的范围，但最佳管理仍然依赖于早期使用体外有效的抗菌药物、及时和充分的感染源控制以及结构化的监测，以确保微生物被清除并减少复发风险。快速诊断平台、基于PK/PD优化的给药策略、口服逐步减量治疗和组合治疗方法的整合有望改善临床结果并保护肠道微生物群；然而，这些干预措施需要在免疫功能低下的人群中进行充分的验证[63]。致谢：无。资金支持和赞助：无。利益冲突：无。参考文献和推荐阅读：在回顾年度内发表的特别值得关注的论文已被标记为：? 特别值得关注 ?? 非常值得关注