综述：苯并氮杂烯衍生物：合成策略、结构-活性关系及其作为多巴胺和5-羟色胺受体调节剂的医学潜力

《ACS Omega》：Benzazepines Derivatives: Synthetic Strategy, Structural-Activity Relationships, and Medical Potential as Dopamine and Serotonin Receptor Modulators

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苯并嗪衍生物是一类含有氮的杂环化合物，具有广泛的药物活性，包括多巴胺能和5-羟色胺能作用、镇痛、抗高血压和抗癌特性。其中，四氢-3-苯并嗪骨架是最具活性的，它们能够特异性结合多巴胺能和5-羟色胺能受体，尤其是D2/D3受体以及5-HT2A、5-HT2C和5-HT2B受体。由于这些化合物属于5-HT6受体类，因此成为发现神经精神类药物的宝贵模板。本文系统地总结了经典的和现代的合成方法，如钯催化的分子内环化反应、Schmidt和Beckmann重排反应以及环闭合聚合反应，并重点讨论了结构-活性关系（SAR）、受体选择以及配体效力的理化决定因素。文章还总结了相关机制和计算知识，以指导合理的骨架优化。总体而言，研究表明苯并嗪类化合物是中枢神经系统中的重要药效团，为下一代多巴胺能和/或5-羟色胺能调节剂的合理设计提供了思路。

1. 引言
苯并嗪是一类由七元氮杂环与苯环组成的化合物。由于其结构灵活性和电子多样性，苯并嗪衍生物在药物化学领域受到了广泛关注。它们主要存在三种异构形式：1H-苯并嗪、2H-苯并嗪和3H-苯并嗪，这些异构体具有不同的构象和药理活性。苯并嗪衍生物是一类具有多种生物功能的杂环分子，因为它们的七元氮杂环可以与苯环结合，从而展现出显著的构象灵活性和电子多样性。三种主要异构体都具有椅式构象，这使得它们在生物学上具有重要意义。七元氮杂环结构5H-二苯[b,f]唑环是重要的药用结构，是卡马西平和中枢安定等三环抗抑郁药物的核心单元。由于这种构象活性，苯并嗪骨架被视为药物化学中的关键药效团，可以替代多种不同的环结构，并能与多种生物靶标相互作用。因此，苯并嗪衍生物表现出广泛的药物活性，包括多巴胺能和5-羟色胺能受体作用、抗高血压效果、镇痛作用以及抗癌效果。许多临床上有用的药物（包括多巴胺受体配体和心血管药物）都以苯并嗪结构为基本骨架。
图1. 苯并嗪异构体1H-、2H-和3H-的核心结构
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苯并嗪衍生物是一类含有氮的杂环化合物，具有重要的药理活性，促进了多种人工合成方法的发展，包括分子内环化反应、环闭合聚合反应（RCM）、Schmidt和Beckmann反应以及自由基或光化学反应。这些衍生物作为许多治疗药物（如退烧药、利尿剂、镇静剂和抗癌药物）的中间体和活性成分。在大多数生物活性分子中，也含有七元氮杂环结构。从药物化学的角度来看，四氢-3-苯并嗪骨架尤为重要，因为它包含苯乙胺亚结构，而苯乙胺是神经递质和神经活性药物中的重要药效团。1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并嗪骨架已被证明可以与多巴胺G蛋白偶联受体（GPCRs）强烈相互作用。例如，SCH 23390是一种强效的多巴胺D1受体拮抗剂，其亲和力达到皮摩尔级别。
图2. SCH-23390的化学结构

苯并嗪衍生物作为多巴胺和5-羟色胺受体的配体具有特殊的神经药理学意义，这些受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族。四氢-3-苯并嗪结构类似物对多巴胺D1、D2和D3受体以及5-HT2A、5-HT2C和5-HT6受体显示出高活性。由于这些神经递质系统在精神分裂症、帕金森病和肥胖等疾病中的失调作用，苯并嗪衍生物成为中枢神经系统治疗药物开发中的重要骨架。传统抗精神病药物（如氟哌啶醇）和较新的非典型药物（如奥氮平和阿立哌唑）主要通过多巴胺D2拮抗或部分激动作用起效，但它们的治疗效果在缓解负面症状和认知症状方面存在局限性，并且可能导致多种不良反应（如嗜睡、血压下降、代谢紊乱和运动障碍）。广泛的受体研究表明，五个关键受体靶点（多巴胺D2/D3、5-HT2A、5-HT2C和5-HT6）对于实现高效且副作用少的抗精神病效果至关重要。新药与5-HT2A受体的负面相互作用与新药的独特药理特性有关，而选择性调节多巴胺D2/D3受体对于治疗精神分裂症的症状尤为重要。此外，阻断5-HT2C受体可以减少与D2相关的锥体外系副作用，并增强抗焦虑和抗抑郁效果。早期关于苯并嗪衍生物的研究主要限于专利文献，缺乏结构和药理特性描述。本文旨在整合关于苯并嗪及其衍生物的化学、合成和生物学知识，重点探讨合成方法的进展、结构-活性关系及其在多巴胺能和5-羟色胺能调节中的药理意义。

1.1. 目标与范围
本综述为基于苯并嗪的中枢神经系统（CNS）药物发现提供了重要的方法和概念贡献，是首次综合分析，克服了传统研究的局限性。这一统一框架结合了四种历史上的孤立知识领域，而不仅仅是单独评估合成方法或单一靶点的药理活性。首先，涵盖了三种苯并嗪异构体（1H-、2H-和3H-苯并嗪），涵盖了所有苯并嗪的核心结构，并将其与决定其G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用的关键构象特征联系起来。骨架选择不仅基于这种结构分类。例如，3H-苯并嗪骨架的代表物lorcaserin是一种选择性5-HT2C受体激动剂，用于治疗肥胖。相比之下，1-苯基苯并嗪在多巴胺D1受体上的配体结合位点得到了广泛研究，尽管其对密切相关的多巴胺D5受体的选择性较差。最近临床候选物中较少涉及2H-苯并嗪类，但它们对S1受体具有高亲和力，表明其在疼痛和神经退行性疾病中可能有应用潜力。本文通过对比这些异构体的构象特征，为获得理想的药物靶点提供了合理的基础。其次，本文讨论了两个重要的神经递质系统（多巴胺能[D1、D2、D3]和5-羟色胺能[5-HT2A、5-HT2C、5-HT6]），因为药物的有效性不仅取决于其对靶点的亲和力，还取决于是否引起不必要的副作用。本文利用了对GPCR“选择性热点”非保守结合位点的最新理解，这些位点可用于设计亚型选择性配体。例如，在抗肥胖和抗精神病药物开发中，需要选择性地抑制5-HT2B受体以避免心脏瓣膜病。同样，在多巴胺系统中，选择性D3拮抗剂有望保留运动功能，因为D3受体主要位于边缘系统，而不像D2受体那样参与运动调节。此外，本文首次系统地整合了关于关键临床候选物（如lorcaserin和vabicaserin）的结构-活性关系（SAR）数据，这些数据通常分散在非同行评审文献中。最后，本文发展了一种强大的药物化学设计范式，将分子特征、取代基效应、立体化学依赖性和关键理化性质与现有的中枢神经系统药物类似性相结合，超越了单纯的亲和力报告，实现了基于预测性和性质的设计理念。研究表明，连接苯环C2位的取代基能显著改变多巴胺D1受体的亲和力和选择性。进一步的研究表明，1-苯基苯并嗪骨架经过优化后，其5-HT2C选择性显著提高。这项综述填补了工业药物发现科学讨论中的空白，阐述了设计临床候选物的原理。合成策略摘要
方法 | 关键试剂 | 优点 | 局限性 | 参考文献 | 方案中的位置 | 检查点

- Heck异构化-缩合环化序列
- Pd催化剂/PPH?催化剂，碱
- 高选择性，高效的C–C键形成
- 需要卤化物前体（50）

- 环闭合复分解（RCM）
- Grubbs催化剂在甲苯中
- 高效的环闭合
- 需要二烯（52）

- Schmidt重排
- NaN?/强酸
- 环扩张
- 安全问题（55）

- 光氧化还原催化
- Ru/Ir光催化剂
- 可见光照射
- 温和的反应条件
- 有限的底物（57）

- C–H活化
- 带导向基团的Pd催化剂
- 氧化偶联条件
- 一步经济合成，直接C–H官能化
- 催化剂成本（58）

- 微波辅助还原Heck
- Pd催化剂，NaBH?/碱，在微波照射下
- 快速反应，提高产率，缩短反应时间
- 上述方法的局限性（19,59–63）

- Friedel–Crafts酰基化
- AlCl?或Eaton试剂，芳香酰基化
- 直接构建苯并唑骨架
- 多烷基化及苛刻的路易斯酸条件（64,65）

- Dieckmann缩合
- 强碱（KOtBu或NaOEt）与酯前体
- 分子内环化
- 需要活化的酯底物（66,67）

- 金催化环化（AuCl?）
- AuCl?催化剂在CH?Cl?中
- 高选择性的环化
- 昂贵的催化剂（95）

- 铜介导的环化
- Cu(I)盐或铜酸盐与亚氨基中间体
- 良好的底物耐受性
- 对反应条件敏感（68,69）

- Pictet-Spengler环化
- 芳香胺 + CHO与酸催化剂（CF?COOH/TFA）
- 高效的苯并唑骨架形成
- 对酸强度和温度敏感（70–74）

- Pd催化的分子间Heck芳基化
- Pd催化剂与芳基卤化物和烯烃
- 苯并唑衍生物的形成
- 竞争性副反应（50）

**合成方法**
研究人员采用了多种合成苯并唑核的方法。苯并唑核分为三种类型：1H-苯并唑、2H-苯并唑和3H-苯并唑。本综述详细描述了上述三种类型苯并唑核的合成方法。研究表明，虽然苯并唑的整体产率较低，但通过某些方法可以显著提高产率。下面讨论了1H-苯并唑、2H-苯并唑和3H-苯并唑的合成细节。

**2.1 1H-苯并唑的合成**
最早的1H-苯并唑催化方法涉及N-(2-碘苯基)苯胺（含有pent-4-烯基对甲苯磺酸酯基团）的Pd催化分子内Heck芳基化（方案A）。该反应产生7-exo-和8-endo-三环产物混合物，选择性受配体和反应温度影响（50）。在分子内Heck反应中，芳基溴首先与Pd(0)反应生成芳基-Pd(0)中间体。随后发生β-氢消除，生成环状烯烃，并重新结晶Pd(0)催化剂。
后来开发了使用Grubbs催化剂的环闭合复分解（RCM）策略（方案2）。通过Stille偶联N-(2-碘苯基)苯胺与烯丙基三丁基锡，然后在甲苯中于60°C下进行烯丙基化，有效生成不饱和1H-苯并唑，产率约为86%（52）。另一种方法是利用2-碘苯胺或2-溴碘苯与丁-4-烯-1-醇的串联Heck–异构化–缩合序列，生成醛中间体，再通过还原氨化转化成取代的1H-苯并唑（方案3）。该工艺后来经过优化，在更温和条件下实现更高选择性（54）。进一步的发展包括通过Schmidt重排（55）从5,6,7,8-四氢-2-甲氧基萘-1,4-二酮合成6,7,8,9-四氢-3-羟基-1H-1-苯并唑-2,5-二酮（方案4）。此外，α-四酮与肼酸的Schmidt型环扩张生成内酰胺中间体（方案5）。结合Beckmann–Schmidt重排，苯并酰苯酮可通过腈和酮酸中间体转化为3-芳基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并唑-2-酮（方案6）。

**2.2 2H-苯并唑的合成**
最早的2H-苯并唑合成方法采用Pd催化的分子内Heck芳基化（50）。随后开发了使用Grubbs催化剂的环闭合复分解（RCM）策略（方案2）。N-(2-碘苯基)苯胺与烯丙基三丁基锡Stille偶联后进行烯丙基化，在甲苯中生成不饱和1H-苯并唑。还采用其他方法如Friedel–Crafts酰基化（方案8）和Dieckmann缩合（方案67）等。

**3H-苯并唑的合成**
Pictet-Spengler环化利用芳香胺和酸催化剂（CF?COOH/TFA）高效生成苯并唑骨架（方案17）。Friedel–Crafts酰基化策略用于构建含有丙烯酸取代基的吲哚和苯并唑骨架（方案8）。另一种方法是利用氮杂环丙酮中间体自发进行氨基–Claisen重排生成稠合苯并唑（方案9）。Dialkyl碳酸盐中的分子内Claisen型缩合可将4-[(2-甲酰芳基)烷基氨基]丁酸高效转化为2,3-二氢-1-苯并唑（方案10）。Dieckmann缩合可用于生成1-甲基-1-苯并唑（方案11）。环扩张、还原胺化、多米诺反应和酸催化环化策略展示了合成2-苯并氮杂环的多种途径。通过一系列步骤，包括苄基溴化、胺化、Heck偶联以及在回流甲苯条件下的最终分子内环化，成功制备了2-苯并氮杂环（方案28）。(89) 从叔丁基3-溴-4-甲基苯甲酸出发，该过程生成了甲基(+)-7-羧基-3-氧代-2-(2-苯基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂环-4-乙酸酯，证明了过渡金属催化的芳香基化及其随后在中环构建中的合成灵活性。在另一种相关的合成方法中，通过腈类化合物转化为醛类化合物，随后通过TBAF介导的还原胺化和分子内内酰胺形成，制备了2-取代的4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂环-3-酮（方案29）。(90) 这种策略有效地结合了化学选择性还原和碱性促进的环化，为氨基官能化的苯并氮杂环酮提供了高效的合成途径。进一步优化酸催化的缩合反应后，也得到了2-苯并氮杂环衍生物（方案30）。(91) N-甲磺酰氨基丙醛二甲缩醛与香兰酮-9-醇之间的缩合反应，在氯仿中加入甲醛/BF3·OEt2后，高产率地得到了苯并氮杂环骨架。使用温和的路易斯酸活化对于控制环化选择性及抑制副反应至关重要。这些方法彼此互补。通过酸催化的环化反应，2-（氯甲酰基）-顺-肉桂腈反应生成了氯亚胺中间体，该中间体同时包含2H-2-苯并氮杂环-1,3-二酮及其裂解异构体（方案31）。(92) 此变化展示了环化如何同时实现精细的统一性。与不饱和羰基前体相关的重排反应也已被利用。开发了更多的合成方法，例如自由基环化技术，使得可以从叠氮官能化中间体制备苯并氮杂环（方案32）。(93) 2-溴-5-甲氧基苯甲酸氧化成苯甲醇后，经叠氮化和甲基丙烯酸氯酰化处理，再通过自由基环化生成了苯并氮杂环。这种基于自由基的方法可以替代离子和过渡金属催化的方法，使合成过程在中性和温和的条件下进行。光化学方法也被证明在制备2-苯并氮杂环衍生物方面非常有效（方案33）。(94) (E)-和(Z)-3-苯基-2-苯乙烯基-2H-氮杂环在Corex过滤光下的光环化反应生成了1-苯基-3-基-2-苯并氮杂环，硼氢化钠的还原进一步确认了其2,3-二氢-1-苯基-1H-2-苯并氮杂环的结构。这种环扩张过程展示了氮杂环中间体作为中环杂环通用前体的潜力。图8中描述的多种方法（方案28–33）涵盖了从还原环化到酸催化、自由基环化和光化学环化，再到缩合的各种合成途径，展示了2-苯并氮杂环衍生物的合成多样性（图8）。(Schemes 28–33)。这些发展表明，该领域不再局限于传统的逐步转化方法，而是更加注重效率和条件适应性，并能够方便地构建具有各种官能和立体化学结构的苯并氮杂环。图9中总结的各种方法（方案34–37）展示了从Pd催化环化到微波辅助的还原Heck环化等多种高效合成途径，强调了该领域对效率、选择性和可持续性的关注。不仅通过创新简化了苯并氮杂环的合成过程，还为设计具有药用潜力的功能多样化的苯并氮杂环衍生物提供了更多可能性。图9中展示了利用Pd催化环化和微波辅助还原Heck环化等高效方法制备3-苯并氮杂环核心的多种策略。图10中描述了一系列利用亲电环化和还原策略构建3-苯并氮杂环框架的优雅方法。通过Friedel–Crafts环化反应，首先将商业可获得的2,3-二氯苯乙酸和2-氯苯乙酸与2-(甲基氨基)乙醇缩合生成酰胺中间体，随后用硼烷还原生成苯乙胺，再进行氯化处理，最终得到所需的3-苯并氮杂环（方案38）。(65) 在另一个相关序列中，使用Eaton试剂进行了Friedel–Crafts环酰化，从N-甲基-o-甲苯酰胺开始，生成的二锂胺中间体与2,3-二甲氧基苯甲醛缩合后水解并催化氢化得到相应的苯并氮杂环衍生物（方案39）。(97) 此方案证明了在温和条件下定向锂化和酰化反应在构建功能性苯并氮杂环骨架方面的有效性。催化氢化也是合成3-苯并氮杂环骨架的另一种方法。高压高温下的邻苯乙烯环化在乙醇-氨介质中生成了2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环（方案40）。(98) 这一转化突显了异相催化在促进分子内环化方面的通用性。其他还原策略包括将b-硝基苯乙烯中间体转化为1-取代的3-苯并氮杂环，随后通过催化氢化得到相应的化合物（方案41）。(99) 这种方法能够高效地合成具有药用价值的苯并氮杂环衍生物，例如NMDA受体拮抗剂。类似的合成方法还包括将二酸前体用锂铝氢化物还原为二酚类化合物，再通过硫酰氯转化为二氯化合物，然后进行氰化置换和还原环化得到苯并氮杂环衍生物（方案42）。(100) 一种更为复杂的合成方法用于制备生物活性天然产物，包括3,4-亚甲基二氧乙酰苯酚的肟形成和还原重排，随后进行氮杂环开环和热重排，从而构建了抗白血病生物碱(?)-脱氧哈林顿碱的3-苯并氮杂环核心（方案43）。(101) 这一系列多步骤转化展示了基于重排的反应路线在构建复杂结构苯并氮杂环方面的合成适应性。图10中总结了从经典的Friedel–Crafts酰化到基于还原和重排的方法等多种合成策略，强调了亲电环化和催化环化技术在生成结构和功能多样的苯并氮杂环衍生物中的广泛应用。这些方法凸显了电离催化和有机金属加成的优势，其中许多衍生物在药物化学和天然产物化学中作为关键中间体发挥作用。图11中展示了多种用于制备3-苯并氮杂环的方法，包括亲电环化和还原策略。电环化和亲电环化方法已被多次用于制备具有高药理活性的3-苯并氮杂环化合物。例如，p-硝基苯乙烯氧化物与4-甲氧基苯乙胺缩合并通过多磷酸（PPA）环化可高效制备目标化合物（方案45）。(103) 这一反应证明了环氧胺缩合作为进入苯并氮杂环合成的一般方法的实用性。另一种多步骤路线通过氢化2,3-二甲氧基肉桂酸，随后通过PPA环化、氰化和还原得到氨基甲基茚中间体，从而制备了多种3-苯并氮杂环（方案46）。(104) 通过精细控制中间体的还原和环化过程，实现了多巴胺能N-烷基氨基苯并氮杂环类似物的立体化学控制（方案47）。(105) 该方法有效地制备了强效的多巴胺D1拮抗剂，突出了苄基和芳香取代基对受体选择性的影响。电环化还被用于羟基化苯并氮杂环衍生物的制备。在另一种类似路线中，3-取代-4-甲氧基苯酰腈经过还原和环化后得到相应的3-苯并氮杂环（方案48）。(106) 这一系列方法展示了各种缩合、卤代化和氧化等化学反应在合成3-苯并氮杂环中的可行性。图11总结了多种可用于制备3-苯并氮杂环的合成方法，包括Friedel–Crafts酰化、Grignard加成、Raney镍氢化和酸催化方法。这些方法强调了该领域对效率、选择性和可持续性的关注。不仅通过创新简化了苯并氮杂环的合成过程，还为设计具有多种功能的苯并氮杂环衍生物提供了更多可能性。苯并氮杂卓核的形成是通过环内的分子迁移和膨胀来实现的。这一过程非常顺利，表明基于重排的环构建方法可以补充传统的缩合和亲电环化方法。图12（方案50-52）中总结的变化代表了酸催化苯并氮杂卓合成中的机制多样性，包括直接缩合、亲电环化和基于重排的环形成。这些技术不仅扩展了合成方法，还提供了构建取代3-苯并氮杂卓的工具箱；此外，它们还提供了关于决定苯并氮杂卓形成系统反应性的阳离子中间体和迁移过程的关键信息。图12（方案50-52）中展示了吡喃醇-吡喃醇酮重排、酸催化环化和Vilsmeier反应。苯并氮杂卓核的构建是通过Haack缩合实现的。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片。

在苯并氮杂卓合成方面，一些新的发展是通过缩合、光化学和金属催化策略实现的。一个例子是N,N-二甲基哌酮酰胺与吡咯的Vilsmeier-Haack缩合，然后通过顺序还原、氢化、乙酰化和光解反应，将所得的氯乙酰胺还原并环化成相应的苯并氮杂卓衍生物（方案53）。这种转化非常高效，结合了亲电甲酰化和光反应性环化，突显了多步骤级联反应在制备功能性氮杂环化合物中的灵活性。过渡金属催化也增加了可用于组装苯并氮杂卓的反应范围。钯催化剂催化取代的O-碘苯酚与N-丙炔基邻苯二甲酰亚胺的反应，可以获得苯并氮杂酮中间体，这是生产8-氯-1-苯基-3H-2-苯并氮杂卓的主要前体（方案54）。这种方法强调了钯在形成C-C键和分子内环化中的有效性，在温和条件下能够生成结构多样的卤代苯并氮杂卓。一种正交化的金催化方法使用N-烯丙基酰胺作为底物，在二氯甲烷中，通过AuCl3的帮助进行环化，生成主要产物1aa和次要异构体1ab（方案55）。该反应具有高区域选择性。通过稳定异构体显示了p-酸性金属在促进选择性分子内环化方面的独特活性。图13（方案53-55）汇总了这些方法，它们是当代苯并氮杂卓合成中光化学和过渡金属催化反应结合的例子。这些方法包括Vilsmeier-Haack缩合、钯催化偶联等，以及AuCl3辅助的环化，代表了向催化和光活性系统的转变，提供了更好的选择性、效率和机制控制。现代方法学方法在表1中进行了比较和总结，表中还列出了每种方法的操作优势及其在创造功能性化合物方面的应用范围。

苯并氮杂卓骨架具有生物学相关性，展现出广泛的药理活性。尤其是在苯并氮杂卓环上的不同位置进行结构修饰，已被证明可以显著扩大其治疗潜力。这些衍生物已被探索用于缺血、癌症、寄生虫病、神经和精神疾病以及肥胖症的管理。文献证据表明，3H-苯并氮杂卓衍生物主要作用于多巴胺能和5-羟色胺能系统，多项研究指出它们在管理精神分裂症和性功能障碍方面的有效性。在过去30年中，许多四氢-3-苯并氮杂卓衍生物被认作是选择性的5-HT2C受体激动剂，显示出在肥胖治疗中的潜在益处。5-HT通过至少14种受体亚型影响生理功能，这些受体被分为七个主要家族（5-HT1至5-HT7）。5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体在外周C纤维上的激活会加剧炎症性疼痛的痛觉感受。靶向5-HT2C受体使其成为治疗肥胖、精神分裂症、性功能障碍和尿失禁的有吸引力的目标。实现受体选择性是一个重要目标，因为5-HT2B受体的刺激与心脏瓣膜病和肺动脉高压有关，而激活5-HT2A受体可能导致幻觉效果和负面的心血管效应。临床前和临床证据表明，非选择性5-HT2C受体激动剂mCPP主要通过抑制食欲来导致体重减轻。中枢神经系统中的多巴胺受体在帕金森病、亨廷顿病和精神病的病理生理学中起着关键作用。多巴胺受体分为两个主要家族：D1样（D1, D5）和D2样（D2, D3, D4）。已经克隆出五种不同的多巴胺受体亚型，它们似乎是D1和D2受体家族中结构不同的成员，尽管它们在复杂区域（如杏仁核复合体）中的完整解剖和功能特征尚未完全阐明。基于苯并氮杂卓的D3受体拮抗剂在图15和表3中有所展示。多巴胺D3受体在边缘区域（如腹侧纹状体和前额叶皮层）中富集，调节奖励、动机和认知过程——这些过程在精神分裂症和成瘾中受到破坏；尽管过去配体选择性的限制阻碍了研究，但最近的进展产生了高度选择性的D3拮抗剂，可以减轻药物寻求行为并改善临床模型中的认知缺陷。新的苯并氮杂卓已被报道对神经疾病具有显著的药理活性。由于其结构灵活性，苯并氮杂卓成为肥胖症和精神及神经药物开发中有用的药效团。GPR14（尿肽受体II）是一种广泛表达在心血管、肾脏、中枢神经和代谢系统中的G蛋白偶联受体，其激活会导致强烈的血管收缩，并与多种病理疾病（如高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死和糖尿病）相关。GPR14的拮抗或抑制已显示出其在减少血管平滑肌增殖和炎症方面的保护作用，是心血管和代谢疾病的一个有前景的目标。此外，该受体在炎症途径中的作用表明其在神经退行性和炎症性疾病中的潜在治疗用途。1-和2-取代的3-苯并氮杂卓对非阿片类和卤哌啶醇受体具有很强的亲和力。已知有两种s受体亚型（s1和s2），s1拮抗剂在治疗神经病性疼痛、精神病和抑郁症方面显示出潜力，目前正在进行关于它们在癫痫和物质成瘾中的临床试验。各种吡唑并苯并氮杂卓类似物显示出良好的抗寄生虫特性，这促使了高效cestocidal剂的出现。尽管大多数相关杂环类似物无效，但吡唑[2,1-a][2]苯并氮杂卓框架被证明特别有效，支持其作为抗寄生虫药物的发现前景。

苯并氮杂卓具有重要的生物学相关性，表现出广泛的药物活性。结构改造，特别是在苯并氮杂卓环上的不同位置进行取代，已被证明可以显著扩大其治疗潜力。这些衍生物已被探索用于缺血、癌症、寄生虫病、神经和精神疾病的管理。文献证据表明，3H-苯并氮杂卓衍生物主要作用于多巴胺能和5-羟色胺能系统，多项研究指出了它们在管理精神分裂症和性问题方面的有效性。靶向5-HT2C受体使其成为治疗肥胖、精神分裂症、性功能障碍和尿失禁的有吸引力的目标。实现受体选择性是一个重要目标，因为刺激5-HT2B受体与心脏瓣膜病和肺动脉高压有关，而激活5-HT2A受体可能导致幻觉效果和负面的心血管效应。临床前和临床证据表明，非选择性5-HT2C受体激动剂mCPP主要通过抑制食欲来导致体重减轻。中枢神经系统中的多巴胺受体在帕金森病、亨廷顿病和精神病の病理生理学中起着关键作用。多巴胺受体被分为两个主要家族：D1样（D1, D5）和D2样（D2, D3, D4）。五种不同的多巴胺受体亚型已被克隆，并似乎组织成D1和D2受体家族中结构不同的成员，尽管它们在复杂区域（如杏仁核复合体）中的完整解剖和功能特征尚未完全阐明。基于苯并氮杂卓的D3受体拮抗剂在图15和表3中有所展示。1-和2-取代的3-苯并氮杂卓显示出对特定的s受体的高亲和力。新的苯并氮杂卓已被报道对神经疾病具有显著的药理活性。由于结构灵活性，苯并氮杂卓是肥胖症、精神和神经药物开发中有用的药效团。它们的药效谱包括抗胆碱能、抗组胺和麻醉拮抗活性。图16展示了在神经疾病中感兴趣的代表性苯并氮杂卓衍生物。GPR14（尿肽受体II）是一种常见的G蛋白偶联受体，在心血管、肾脏、中枢神经和代谢系统中广泛表达。尿肽II的激活会导致强烈的血管收缩，并导致多种病理疾病，如高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死和糖尿病。GPR14的拮抗或抑制已显示出其在减少血管平滑肌增殖和炎症方面的保护作用，是心血管和代谢疾病的一个有前景的目标。1-和2-取代的3-苯并氮杂卓对非阿片类和卤哌啶醇受体具有很高的亲和力。两种s受体亚型（s1和s2），s1拮抗剂在神经病性疼痛、精神病和抑郁的治疗中显示出潜力，目前正在进行关于它们在癫痫和物质成瘾中的临床试验。各种吡唑并苯并氮杂卓类似物显示出良好的抗寄生虫特性，这促进了高效cestocidal剂的开发。尽管大多数相关杂环类似物无效，但吡唑[2,1-a][2]苯并氮杂卓框架被证明特别有效，支持其作为抗寄生虫药物的发现前景。图17展示了吡唑并苯并氮杂卓的总体骨架结构。

强有力的证据表明，突触前α2-肾上腺素受体存在于去甲肾上腺素能末梢，通过负反馈机制控制去甲肾上腺素的释放。α-肾上腺素受体拮抗剂SK&F 86466的合成代表了选择性α-肾上腺素受体的新视角。精氨酸血管加压素（AVP）由后叶垂体分泌，通过三种G蛋白偶联受体（V1a（血管）、V1b（垂体）和V2（肾）调节血压和渗透压。代表性的具有口服活性的非肽类V2受体拮抗剂在图19中展示。V2受体通过控制水通道aquaporin-2在集合管主细胞的管腔表面的转运来调节肾脏的水通透性，在维持血流动力和渗透压平衡中起着关键作用。V2受体拮抗剂已成为治疗涉及水分潴留和低钠血症的疾病（如充血性心力衰竭、肝硬化和肾病综合征）的有希望的治疗方法。分子克隆确定这些受体是GPCR受体，V2受体主要与刺激性G蛋白（Gs）偶联，以增加cAMP和蛋白激酶A的释放。尽管取得了进展，但口服可用的非肽类V2拮抗剂的开发仍然有限。与其他GPCR系统（如胆囊收缩素和血管紧张素受体）相比，即使是微小的化学修饰（如甲基替换）也可以改变分子的激动性和拮抗性。这种对GPCR的设计和机制学及治疗知识的理解，在V2受体的液体靶向背景下突显了这种方法的重要性。在不同模型中，钙通道拮抗剂被发现可以减少心肌缺血。Diltiazem是一种具有抗缺血作用的苯并噻唑衍生物，但在心脏功能受损的患者中可能产生心脏抑制作用。SQ 31.486是一种主要为抗高血压而开发的苯并氮杂卓钙拮抗剂，它表现出比其他药物更好的抗缺血作用和更广泛的治疗指数。SQ 31,486在狗的起搏模型中减少了约50%的缺血迹象，包括ST段抬高，而对外周血流动力学或区域血流没有重大影响，表明SQ 31,486在保护心肌组织免受缺血损伤的同时维持了全身和冠状动脉循环。SQ 31,486的心脏抑制作用比diltiazem等抗缺血药物要轻，意味着其具有良好的安全性。奥沙利嗪唑酮的相互作用揭示了其结构和活性（SAR）之间的依赖性，苯氧唑啉酮核心对 antibacterial活性的贡献。携带杂环取代基和苯并氮杂卓部分的类似物显示出显著的抗菌效果。含有异环取代基和苯并氮杂卓部分的类似物在图21中展示。**镇痛活性**
通过从2,3-二氧苯并诺尔博烯开始的连续转化，合成了一系列苯并氮杂环庚烷衍生物，其中包括2,3,4,5-四氢-1,5-甲氧基-1H-3-苯并氮杂环庚烷。图22展示了用于药理学评估的代表性类似物。尽管这些结构的合成方法高效，但母体苯并氮杂环庚烷化合物及其N-取代衍生物在临床前小鼠模型中显示出微弱的镇痛活性。具体来说，这些化合物在热板测试中未能产生显著反应，在尾摆动测试中仅表现出极小的拮抗效应。这些发现表明该苯并氮杂环庚烷系列的作为中枢镇痛药的潜力有限，并强调了进一步结构优化的必要性以提高药效。相比之下，相关的含氮三环系统（如6,7-苯佐吗啡（ED50 = 10.2 mg/kg）、苯并唑辛（ED50 = 4.9 mg/kg）和β-去甲苯佐吗啡（其效力约为可待因的三分之一）表现出明显的吗啡样效应，这促使人们继续研究氮取代的苯并氮杂环庚烷类似物作为潜在的阿片受体调节剂（表5）。（169,170）表2总结了这些化合物的药理学和生物学特性及其相对效力和疗效。

**图22**
**图22. 为镇痛评估合成的四氢-1,5-甲氧基-1H-3-苯并氮杂环庚烷衍生物的核心结构。**
**高分辨率图像**
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**表5. 原型苯并氮杂环庚烷代表物的生物学和药理学作用概述**
| 药理学类别/靶点 | 代表性化合物 | 主要受体或机制 | 报告的生物学效应 | 治疗相关性 | 关键参考文献 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 5-HT2C受体激动剂 | 洛卡塞林、mCPP类似物 | 5-HT2C > 5-HT2A/2B | 抑制食欲，减少食物摄入量 | 具有中枢神经系统选择性的抗肥胖剂（119?123,171） |
| D3受体拮抗剂/部分激动剂 | 奎诺酮类和三唑类苯并氮杂环庚烷 | 多巴胺D3（D2样GPCR） | 阻断强化作用，改善认知 | 抗精神病和抗成瘾潜力（134?136） |
| σ受体配体 | 1-和2-取代的3-苯并氮杂环庚烷 | σ1/σ2受体 | 调节Ca2+信号传导，神经保护 | 神经病理性疼痛，抗抑郁先导（141?145,147） |
| α-肾上腺素受体拮抗剂 | SK&F 86466（6-氯-3-甲基-1H-3-苯并氮杂环庚烷） | α2-肾上腺素受体 | 抑制突触前反馈，增加NE释放 | 降压和中枢神经系统调节剂（99,149?151） |
| 血管加压素V2受体拮抗剂 | OPC-41061（托伐普坦类似物） | AVP V2（GPCR） | 阻断肾小管水分重吸收 | 利尿剂；用于低钠血症、充血性心力衰竭（152?160） |
| 钙通道拮抗剂 | SQ 31,486及相关苯并氮杂环庚烷 | L型钙通道 | 减少缺血损伤，调节收缩力 | 心脏保护/抗缺血（164） |
| 抗寄生虫剂 | 吡嗪类苯并氮杂环庚烷类似物 | 寄生虫神经肌肉靶点 | 杀虫活性 | 抗寄生虫药物发现（148） |
| 抗菌衍生物 | 苯并氮杂环庚烷连接的噁唑烷酮 | 50S核糖体结合（蛋白质合成抑制） | 广谱抗菌剂 | 抗微生物剂类别（167,168） |
| 镇痛和类阿片剂 | 四氢和甲氧基-3-苯并氮杂环庚烷 | 阿片μ/κ受体（部分激动剂） | 吗啡样镇痛（ED50 ≈ 5–10 mg kg–1） | 中枢镇痛/疼痛管理（169,170） |

**4. 结论**
苯并氮杂环庚烷骨架是药物化学领域的关键结构平台，因其结构适应性以及调节多种GPCR系统受体选择性的能力。文献研究表明，在苯并氮杂环庚烷核上进行合理取代可以选择性调节多巴胺能和5-羟色胺能信号通路，这可能在精神分裂症、肥胖症和其他神经精神或神经退行性疾病等疾病中具有治疗价值。除了药理学方面的兴趣外，在合成化学方面也取得了许多进展，例如使用Pd催化的分子内Heck反应、环闭合重排等方法，这些方法能够以中等和高产率形成苯并氮杂环庚烷骨架，并控制其立体化学特性。尽管取得了这些进展，但结构变化与受体亚型选择性之间的关系尚未明确。现有的SAR数据显示，芳香环上的取代模式、四氢苯并氮杂环庚烷核心的立体化学结构以及N-连接侧链的性质对受体亲和力和选择性有显著影响。未来的研究应结合实验SAR与计算方法（如分子建模、对接研究和受体突变），以更有效地理解配体与受体的结合。这些综合方法结合对中枢神经系统暴露的物理化学特性的适当优化，应有助于设计更具选择性和安全性的基于苯并氮杂环庚烷的治疗药物。

**5. 未来方向**
未来对苯并氮杂环庚烷衍生物的研究应采用多维度方法，包括合成、计算建模和生物学评估。在合成方面，应重点开发更环保和对映选择性的方法，以高产率生成光学纯的苯并氮杂环庚烷。已经证明手性对多巴胺能和5-羟色胺能受体有影响。使用有机金属或生物催化系统进行结合和不对称催化反应至关重要。采用绿色化学原则，如无溶剂条件、可回收催化剂和微波条件下的反应，可以提高工业的可持续性和可扩展性。同时，应利用计算研究来解释分子水平的配体-受体相互作用，通过分子动力学（MD）模拟、分子对接和定量结构-活性关系（QSAR）分析来了解受体亚型之间的模式。结合多巴胺D3和5-羟色胺5-HT2C受体的冷冻电镜（cryo-EM）数据，可以制定更合理的药物设计策略。这些方法还有助于发现生物异构体替代物和混合骨架，从而提高代谢稳定性和选择性。计算预测结果应在体内和体外通过药理学验证进行实验验证。放射性配体可用于筛选新设计的苯并氮杂环庚烷类似物的受体结合亲和力。基于b- arrestin募集、钙动员或cAMP积累的测定可以识别激动剂或拮抗剂的特征。将对药物候选物的药代动力学参数（如优先级）进行评估，这些候选物需要具备代谢稳定性、渗透性和血浆蛋白结合能力。早期筛选应包括毒理学评估，特别是对非目标受体（如5-HT2B）的评估，以避免类似先前5-羟色胺能药物的心脏毒性风险。