用于合成环状过氧化物的氧-氧键形成反应

《Journal of the American Chemical Society》：Oxygen–Oxygen Bond-Forming Reactions for the Synthesis of Cyclic Peroxides

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在碱性条件下，含有悬挂羟基（OH基团）的过氧化氢用磺酰氯处理会生成环状过氧化物。机理实验表明，这些反应是通过氧-氧键形成的取代反应进行的，其中两个氧原子扮演不同的角色：一个氧原子作为亲电试剂，另一个氧原子作为亲核试剂。这种机理得到了17O标记实验的支持，并且确定反应过程中环中碳原子的构型得以保持。该反应在-78°C时进行迅速，产率较高，并且适用于多种底物，包括生成五元和六元环状以及双环过氧化物。因此，这一反应在合成上类似于自然界中用于生成氧气的氧-氧键形成反应。

**引言**
两个氧原子之间的键的形成是通过光系统II完成的，这一过程被认为是地球上生命的关键，因为它能产生氧气并促进臭氧的合成。(1?3) 由于光系统II中产氧复合物的重要性，化学家们研究了参与O2生成的金属复合物，(4) 并开发了含有锰和钙等金属的模型复合物来形成O2和H2O2中的氧-氧键。(5?13) 这些反应的机理很复杂，但一种可能的机理是亲核氧原子攻击亲电氧原子（如图1A所示)。

**图1**
图1. 氧-氧键的形成及其可能生成的产品

然而，用于制备可分离有机过氧化物的类似氧-氧键形成方法的发展较为有限。虽然已有报道利用亲核氧原子与亲电氧原子结合来合成二氧化环丁烷，但这些环状过氧化物的寿命较短(图1B)。(15,16) 通过连接烷氧基自由基可以合成酰基过氧化物，(17) 这种反应也可能参与环状过氧亚胺的电催化形成。(18) 在F2与受保护的二醇反应中可以生成少量环状过氧化物(2%)，但这种反应会产生混合产物，而不是纯环状过氧化物。(19) HOF与H2O的相关反应会产生H2O2，但产物会进一步反应，因此H2O2的稳态浓度很低(约0.2 M)。(20) 由于氧-氧键的形成需要形成相对较弱的键，(21) 化学家们因此使用已经含有氧-氧键的试剂来合成过氧化物。这一限制意味着合成方法依赖于O2（无论是三重态还是单重态）、H2O2或O3。(22) 无论是作为合成目标产物(23?28)还是作为合成中间体(29?33)，含有完整氧-氧键的O2都是最常见的过氧化物官能团来源。即使在含有过氧化物的天然产物的生物合成中，酶也不会形成氧-氧键，而是将完整的过氧链作为O2引入。(34,35) 因此，开发一种实用且高产的氧-氧键形成反应(图1C) 将为合成化学引入一个新的基本反应方式。它还将为环状过氧化物的合成提供一种独特的途径，这类化合物对于治疗多种疾病具有强大且选择性的生物活性，如图1D中的例子所示。(36?47)

在本文中，我们报道了一种根据图1C合成环状过氧化物的方法。该反应中两个氧原子分别扮演不同角色，类似于光系统II中的情况(图1A)：一个氧原子通过引入离去基团被激活(如反应6所示)，然后被另一个作为亲核试剂的氧原子攻击(如反应5所示)。我们用于合成环状过氧化物的这种取代反应在大多数情况下在-78°C时几分钟内就能完成，操作简单且通常产率较高。使用17O标记的底物进行的实验证实了该反应涉及氧-氧键的形成。由于这种机理，起始过氧化氢的立体化学性质在产物中得以保持。这种新的氧-氧键形成方法适用于合成具有各种取代模式的五元和六元环状过氧化物。

**结果与讨论**
通过开发方法活化过氧化氢的OOH基团使其内部氧原子具有亲电性，从而实现了氧-氧键的形成。底物13可以通过相应的烯丙基醇12的过氧化反应(48)一步制备(式1)，而烯丙基醇12又可以通过相应的芳香甲基酮一步制备(49)。预期的环化反应会通过形成氧-氧键生成五元环状过氧化物14(式2)，类似于过氧化氢亲电试剂生成的氧-碳(50)和氧-氮键(51)的取代反应。

尽管亲核氧原子对亲电氧原子的取代反应的先例有限，但仍然可以选用多种条件来生成环状过氧化物14(式2)。表1显示了有效的反应条件。磺酰氯的活化效果特别显著。在-78°C下，用1.1当量的对甲苯磺酰氯和2.5当量的醇盐碱在THF中处理过氧化氢13可在30分钟内生成产物，而其他碱虽然也能生成产物，但产率较低(条目3–5对比条目1和2)。未纯化的反应混合物的1H和13C{1H}谱表明，在条目4和5的条件下产物纯净，尽管需要通过色谱法纯化以获得分析纯度的材料(分离产率85%)。该反应对反应混合物的温度不敏感(条目6)。需要两当量的碱，这与反应中需要去除两个酸性质子的事实相符(条目5和8对比条目7)。环化反应也在短时间内完成，在-78°C时仅需几分钟(条目9和10)。使用醚类溶剂比使用甲苯获得更高的产率(条目5和11对比条目12)，这可能反映了碱在-78°C时的溶解性。其他磺酰氯也能促进环化(条目13和14)，甚至Ac2O和苯甲酰氯也有效(条目15和16)。总体而言，该反应非常稳健，即使在反应条件变化较大的情况下也能获得高产率的产品。(52?54)

**表1. 环化反应条件的优化**
| 条目 | 活化剂 | 碱 | 碱的当量 | 温度 | 时间(分钟) | 溶剂 | 产率 (%) |
|---------------|------------------|------------------|-----------------|------------------|------------------|----------------|
| 1 | TsCl | Et3 | N | 2.5–78°C | 30 | THF | 10 |
| 2 | TsCl | NaH | 2.5–78°C | 30 | THF | 14 |
| 3 | TsCl | lt-BuONa | 2.5–78°C | 30 | THF | 6 |
| 4 | TsCl | lt-BuOLi | 2.5–78°C | 30 | THF | 8 |
| 5 | TsCl | Ok | 2.5–78°C | 30 | THF | 9 |
| 6 | TsCl | Ok | 2.5 | 22°C | 30 | THF | 7 |
| 7 | TsCl | Ok | 1.0–78°C | 30 | THF | 35 |
| 8 | TsCl | Ok | 3.0–78°C | 30 | THF | 9 |
| 9 | TsCl | Ok | 2.5–78°C | 5 | THF | 7 |
| 10 | TsCl | Ok | 2.5–78°C | 10 | THF | 8 |
| 11 | TsCl | Ok | 2.5–78°C | 30 | Et2O | 8 |
| 12 | TsCl | Ok | 2.5–78°C | 30 | PhMe | 3 |
| 13 | 3,5-(CF3)2C6H3SO2 | Ct-BuOK | 2.5–78°C | 30 | THF | 8 |
| 14 | 4-(MeO)C6H4SO2 | Ct-BuOK | 2.5–78°C | 30 | THF | 9 |
| 15 | Ac2Ot-BuOK | 2.5 | 22°C | 30 | THF | 5 |
| 16 | PhCOC | Ct-BuOK | 2.5 | 22°C | 30 | THF | 8 |

表1显示了从前体13(式2)生成环状过氧化物14的有效条件。括号内给出了分离产率。

尽管最初认为该反应涉及氧-氧键的形成，但观察到环状过氧化物的存在并不能直接证明这一反应确实发生。由于此前尚未开发出通过氧-氧键形成来制备环状二烷基过氧化物(甚至非环状过氧化物)的方法，因此有必要设计实验来检验该机理的合理性以及其他可能的机理。除了设想的氧-氧键形成反应(图2A)外，还考虑了其他三种机理。在与氧-氧键形成过程相关的反应中，取代反应可能不是通过甲磺酸化实现(图2A)，而是通过羟基的甲磺酸化将其悬挂的碳原子转化为亲电试剂，然后使用过氧基团作为亲核试剂进行环化(图2B)。考虑到三级磺酸酯位于苄位，这种环化可以通过涉及碳正离子中间体的离解机理发生(图2C)。或者，反应可以通过烷氧基自由基中间体进行(图2D)，类似于在特氟龙管中用气态FCO2F和ClF生成二氟二氧化环丁烷的机理。(55)

**图2**
图2. 环状过氧化物可能形成的机理

初步实验排除了需要先对羟基进行甲磺酸化的两种机理(图2B和2C)。在类似于反应条件(t-BuOK, TsCl, -78°C)下，甚至在更高的温度下长时间处理，结构相关的烯丙基醇12也没有发生甲磺酸化(图3A)。因此，在-78°C下30分钟内无法完成环状过氧化物的形成(表1，条目5)。

相比之下，OOH基团的磺酰化反应非常迅速，并且很可能与醇盐离子反应生成产物(图2A)。在-78°C下，用t-BuOK和TsCl处理过氧化氢19迅速生成相应的酚(图3B)，表明OOH基团可以通过磺酰化被活化并在低温下进一步反应(56)。这种过氧磺酸酯中间体的快速反应与其在室温下不稳定的事实一致，因为它会在几分钟内爆炸(57)。所有尝试制备和分离过氧化氢13的磺酸化衍生物的努力都导致了环状过氧化物14的形成或分解产物的产生。然而，与相应的酰基化过氧化氢的反应进一步证明了环化需要活化过氧基团。类似的过氧苯甲酸酯21(可能是表1条目16中的中间体，图3C)可以被分离。这种过氧苯甲酸酯在加热至室温后生成环状过氧化物14。较慢的环化速度与苯甲酸根离子作为较弱的离去基团相一致(58)。额外的实验表明，涉及如18这样的自由基中间体的机理不太可能导致这些氧-氧键形成反应(59,60?63)。三乙胺或1,4-环己二烯的存在(已知能迅速捕获烷氧基自由基)并未影响产率或反应速率(图3D)。缺乏自由基中间体也与早期研究结果一致，即过氧甲磺酸酯在低温(5°C)下通过离子途径分解(57)。此外，未检测到 fragmentation 产物，而这通常是涉及烷氧基自由基的反应的特征(60,64?66)。对环化反应的立体化学研究表明，如16这样的甲磺酸酯不可能是反应的活性中间体(图2B)。这些实验通过产品的化学相关性确定了氧-氧键形成的立体化学路径(图4)。关键起始物质硅基过氧化物trans-22在烯烃的过氧化反应中生成了两种异构体混合物(67)，但仅能分离出少量顺式-22(立体选择比=95:5)。在去保护过氧基团后，trans-22经过反应条件处理生成了环状过氧化物trans-24。通过Pd催化的氢化还原过氧基团生成了二醇trans-25，其相对立体化学与1,2-二氧环烷相同。同样的二醇trans-25也可以通过硅基过氧化物trans-22的氢化生成，证明这些化合物具有相同的相对立体化学。为了确定反应的立体选择性，在含有大量顺式-22的trans-22样品上也进行了相同的实验(立体选择比=55:45)。所有后续产物都是异构体的混合物(立体选择比=55:45)。这些结果与图2B和图2C中的机理不符。然而，立体选择的保持性与通过将OOH基团活化为亲电试剂并与亲核羟基反应的直接取代机理一致(图2A)。(69)环状过氧化物的形成过程中保持了构型
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使用 17O 标记的起始材料进行同位素标记实验，并通过 17O NMR 光谱分析反应混合物（70），进一步证明了该反应是通过氧-氧键的形成进行的（方程式 3）。17O 标记的氢过氧化物 13-17O 的重同位素富集度为 2%。（71）将这种标记的醇（其 17O 化学位移为 δ 40 ppm）在 -78°C 下与 TsCl 和 t-BuOK 处理，生成了环状过氧化物 14-17O。该化合物也显示出明显的同位素标记现象（在自然丰度下 17O 仅占氧原子的 0.04%（70）），其化学位移为 δ 296 ppm，这与环状过氧化物中氧原子的化学位移一致。（72-74）虽然无法明确确定氧原子的位置，但可以通过化学计量关系和其他机理结果进行推断。然而，产物中保留了羟基的氧原子这一事实与涉及羟基酰基化的机理不符，在这些机理中，羟基以及 17O 标记会从最终环状过氧化物中消失（方案 2B 和 C）。此外，这些结果也与任何羟基中的标记氧原子没有转化为环状过氧化物中氧原子的机理相矛盾。相反，这种标记情况与环状过氧化物中的一个氧原子来自 13-17O 的羟基，另一个氧原子来自羟基过氧基团的机理一致。综合来看，方案 4 和方程式 3 的结果表明，环状过氧化物是通过氧-氧键的形成而生成的（方案 2A）。

这种由碱介导的环化反应在多种底物中都是一般发生的（图表 1）。除了早期方案和方程式中所示的底物外，一系列五元环状过氧化物也在 -78°C 下的反应条件下 5-30 分钟内成功生成（这些化合物的构型对应于结构 26 和 27）。环状过氧化物 36 的结构通过 X 射线晶体学得到了明确确定。（71）该反应对于羟基附近的取代基团具有普遍性，一级、二级和三级羟基均可作为有效的亲核试剂。只要底物是三级氢过氧化物，反应就能进行。对于二级氢过氧化物，会观察到更多的分解产物（可能是通过消除反应生成含羰基的产物（75），这些产物通过含有环状过氧化物 37 的反应混合物中的 NMR 光谱分析被检测到）。要成功应用这种反应于二级和一级氢过氧化物，可能需要开发更少碱性的条件。螺环五元环状过氧化物 38 的合成表明，该反应可以用于合成一类能够诱导铁死亡（ferroptosis）的环状过氧化物。（44,68,76）从一级醇合成环状过氧化物 39 的结果进一步说明，在这些条件下，氢过氧化物官能团的磺基化过程比羟基的磺基化过程快得多。顺式融合的双环过氧化物 40 的合成进一步证明了环化过程中碳原子的构型得以保持，这与氧-氧键的形成一致。该反应还可以扩展到生成六元环状过氧化物（41）。

**图表 1：氧-氧键形成反应的范围**
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底物 26 反应生成内过氧化物 27。产物的方向如方程式所示；反应条件的详细信息见支持信息。

**结论**
总之，我们展示了一种新的氧-氧键形成方法，这种方法在烷基过氧化物的制备中尚未得到实际应用。该反应中氧原子同时作为亲核试剂和亲电试剂，反应速度快、稳定性好、具有立体选择性，并且适用于环状过氧化物的合成。机理研究的结论与三种替代机理不符，而立体化学研究和标记实验的结果表明，氧-氧键的形成是通过非自由基中间体实现的。鉴于环状过氧化物表现出多种有用的选择性生物活性（如图 1D 所示），通过氧-氧键形成合成过氧化物该方法可以补充其他起始材料中已含有该键的方法。（22）

**参考文献**
**支持信息**