Ru催化剂催化的γ-氨基酮的不对称氢化反应

《JACS Au》：Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of γ-Amino Ketones

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通过RuPHOX-Ru催化剂，我们开发了一种基于内球路径的γ-氨基酮不对称氢化方法，用于在温和的反应条件下合成手性(R)-4-氨基-1-芳香基丁-1-醇，产率高达99%，对映选择性超过99%。全面的机理研究，包括控制实验和密度泛函理论(DFT)计算，提供了几个关键见解：该反应存在一个休眠期，这归因于催化活性[Ru–H]物种的原位形成，这是催化循环中的关键步骤；31P NMR控制实验充分表明，辅助配体PPh3在整个催化循环中始终与Ru中心保持配位，并与手性RuPHOX配体协同作用，调节反应性和对映选择性；分子氢是唯一的氢源，并参与速率决定步骤和立体化学决定步骤；值得注意的是，通过底物与催化剂之间的弱非共价相互作用促进的内球机制被确定为提高催化剂效率的关键因素。该反应可以在克级规模上进行，催化剂用量低（高达10,000 S/C），且所得产物可以容易地转化为有价值的杂手性构建块，包括用于合成(S)-尼古丁的关键中间体。

**引言**
手性4-氨基-1-芳香基丁-1-醇是重要的药物骨架，存在于许多生物活性分子和手性药物中。例如：(1) Volinanserin是一种选择性的5-HT2A受体拮抗剂，用于治疗精神障碍和睡眠障碍；(1a) Ibutilide属于Vaughan–Williams III类抗心律失常药，用于中断新发的心房颤动或心房扑动；(1b) Terfenadine是第一种非镇静抗组胺药，可用于治疗过敏性疾病；(1c) Tolvaptan是一种选择性的精氨酸抗血管加压素V2受体拮抗剂，临床用于治疗低钠血症（血清钠水平低下）。此外，它们还可以转化为手性2-芳香基吡咯烷，这是一种在手性药物和天然产物中广泛存在的重要杂手性构建块。(2) 下面列举了几个典型例子：(S)-尼古丁对多种中枢神经系统(CNS)疾病具有治疗作用；(2a) (+)-Crispine A对人类癌细胞系显示出治疗效果，并具有其他显著的生物活性；(2d) Aticaprant是一种κ-阿片受体拮抗剂，显示出治疗情绪障碍和重度抑郁的潜力。

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到目前为止，只有有限的方法被报道用于构建手性1,4-氨基醇，主要涉及γ-硝基酮的C=O键和硝基的两步还原，或有机催化的γ-氨基酮还原。(3) 这些方法通常具有较低的合成效率、较低的产率和较差的原子经济性。过渡金属催化的不对称氢化是一种最具经济性、高效性和环境友好性的实际应用策略。(5) 然而，由于金属催化剂对氨基或保护基团的敏感性，迄今为止只报道了一种成功的策略。(6) 在这些研究中，张团队使用铱催化剂成功实现了简单γ-氨基酮的不对称氢化，直接生成了手性4-氨基-1-芳香基丁-1-醇或手性2-芳香基吡咯烷，产率很高，对映选择性也很优异。机理研究表明，阴离子Ir催化剂对底物羰基的直接活化促进了通过外球路径的选择性决定步骤中的氢转移。尽管反应效率很高，但某些底物需要在50°C下施加较高的H2压力（50巴）(Scheme 1a)。开发使用更丰富且更便宜的过渡金属的有效不对称氢化系统，在温和的反应条件下操作，并具有广泛的底物兼容性，仍然是高效合成手性4-氨基-1-芳香基丁-1-醇的非常有价值的研究方向。

**Scheme 1**
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我们的团队开发了一种高效的平面手性钌环膦氧唑啉-钌(RuPHOX-Ru)催化系统，该系统在多种含有C=C和/或C=O双键的底物的不对称氢化中表现出出色的催化性能。(7) 特别是，使用RuPHOX-Ru催化系统成功实现了150公斤规模的工业生产Brivaracetam，这种抗癫痫药物与众所周知的Levetiracetam相比，对突触囊泡蛋白2A的结合能力强13倍(Scheme 1b)。(7g) 因此，我们认为RuPHOX-Ru催化系统也可以用于γ-氨基酮的不对称氢化。在这里，我们报道了一种高效的RuPHOX-Ru催化的不对称氢化方法，用于合成手性(R)-4-氨基-1-芳香基丁-1-醇，产率很高，对映选择性也很优异（产率高达99%，对映选择性超过99%(Scheme 1c)）。全面的机理研究清楚地阐明了一个涉及底物与催化剂之间多个弱非共价相互作用的内球路径，(8) 其中PPh3作为辅助配体在实现出色的催化性能中起到了关键作用。

**结果与讨论**
**反应开发**
最初，我们使用N-Boc保护的3-氨基丙基苯酮(1a)作为模型底物，在MeOH中，在50巴H2压力和KOH存在下，室温下进行了RuPHOX-Ru催化的不对称氢化(表1)。令我们高兴的是，氢化反应在12小时内成功完成，对映选择性达到了94%(条目1)。接下来，我们研究了溶剂对反应的影响(条目1–6)。观察到，在质子性溶剂如MeOH、EtOH和i-PrOH中，可以获得所需产物，转化率和对映选择性均超过90%(条目1–3)。在THF中进行反应也获得了类似的结果(条目4)。在非质子性溶剂DCM中进行反应时没有发生反应，而使用DCM替代DCM时转化率为14%，对映选择性为87%(见支持信息(SI)，表S1)。令人惊喜的是，在甲苯中进行的反应实现了完全转化和对映选择性为98%(条目5)。最后，我们在Ru催化的不对称氢化反应中使用了甲苯和H2O的双相溶剂混合物(v/v, 1/1)(条目6)，由于无机碱KOH在水中的良好溶解性，获得了相应的产物，转化率和对映选择性均超过99%。

**表1. 反应条件筛选**
a. 溶剂 | H2 (bar) | 时间 (h) | 转化率 (%) | 对映选择性 (%)
1 | MeOH | 50 | 12 | >99 | 94 |
2 | EtOH | 50 | 12 | >99 | 96 |
3 | i-PrOH | 50 | 12 | >99 | 90 |
4 | THF | 50 | 12 | >99 | 94 |
5 | 甲苯 | 50 | 12 | >99 | 98 |
6 | 甲苯+H2O | 50 | 12 | >99 | >99 |
7 | 甲苯+H2O2 | 50 | 12 | >99 | >99 |
8 | 甲苯+H2O2 | 11 | 2 | >99 | >99 |
9 | 甲苯+H2O2 | 10 | 2 | >99 | >99 |
**反应条件：** 1a (26.3 mg, 0.1 mmol), (S,Sp)-RuPHOX-Ru (0.86 mg, 0.5 mol %), 和KOH (5.6 mg, 0.1 mmol) 在指定的溶剂中(1.0 mL)，在一定的H2压力下，室温下。
**c** 通过1H NMR分析确定。
**d** 通过使用手性Daicel-CHIRALPAK IA柱的手性HPLC分析确定。
**“NR”表示没有反应。**

其次，我们研究了不对称氢化的最佳H2压力和反应时间(条目6–10)。发现即使将H2压力降至2巴，仍可以获得超过99%的转化率和99%的对映选择性，但在常压下使用H2气球时没有发生反应(条目6–8和表S1)。反应时间分析表明，在2巴H2压力下，不对称氢化可以在3小时内完成(条目9)。令我们惊讶的是，当氢化在2小时后停止时，仅观察到4%的转化率，表明反应存在一个休眠期，RuPHOX-Ru催化剂在氢化开始之前应该经历一个转化过程(条目10)。经过一系列研究(见SI，表S1和S2)，最佳反应条件确定为：使用RuPHOX-Ru (0.5 mol %)在KOH (0.1 mmol)存在下，在甲苯/H2O (1.0 mL, v/v, 1/1)中，在2巴H2压力下，室温下反应3小时(条目9)。

**机理研究**
为了确认休眠期的存在，因为在前2小时内几乎没有反应发生(表1，条目10)，我们在最佳反应条件和10巴H2压力下，较低的催化剂用量(S/C = 500)下进行了Ru催化的1a的不对称氢化，以研究不同反应阶段底物转化率和产物浓度的变化(图2a，黑色曲线)。观察到在最初的2.5小时内几乎没有反应。随后，反应迅速进行并在1.5小时内完成。这清楚地表明反应初期存在一个休眠阶段，(9) 在此期间，催化系统可能从最初的RuPHOX-Ru复合物转化为催化活性的[Ru–H]物种。为了进一步确认休眠期与活性[Ru–H]物种的形成有关，我们使用预先制备的活性[Ru–H]物种进行了上述不对称氢化(见SI，S1.5.1中的[Ru–H]物种的制备)。反应顺利进行，没有观察到休眠期(图2a，蓝色曲线)。结果表明，RuPHOX-Ru催化的不对称氢化经历了一个休眠期，这归因于催化活性[Ru–H]物种的形成，这些物种确实参与了催化循环。

**图2**
(a) 动力学实验。反应条件：1a (0.526 g, 2.0 mmol), RuPHOX-Ru (S/C = 500), KOH (0.112 g, 2.0 mmol), 和H2 (10 bar)，在甲苯/H2O (20 mL/1.0 mL)的混合溶剂中，室温下；RuPHOX-Ru是从RuPHOX和RuCl2(PPh3)3 (2 equiv)制备的。
(b) PPh3对不对称氢化的影响。
(c) 不同反应阶段的催化系统的31P NMR分析。
(d) 氘标记实验。
(e) N-保护基团对氢化的影响，“NR”表示没有反应。
(g) N-酰基保护基团对氢化的影响。

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接下来，我们研究了PPh3在反应中的作用，它在之前的工作中显示出对氢化的显著影响。(7) 因此，我们分别在没有PPh3的情况下以及在不同量的配体存在下进行了不对称氢化，以评估其效果(图2b)。首先，通过在甲苯中用Ru(COD)Cl2处理RuPHOX配体，预先制备了不含PPh3配体的RuPHOX/Ru复合物(见SI，S1.5.2)。随后，对该复合物进行了1a的不对称氢化，但未观察到反应(x = 0)。当向上述反应体系中添加1 mol %的PPh3(x = 1)时，获得了氢化产物2a，转化率为13%，对映选择性超过99%。将PPh3的量增加到2 mol %(x = 2)时，转化率显著降低，但仍表现出优异的对映控制(>99%对映选择性)。结果明确表明PPh3配体对于实现优异的催化性能至关重要。

为了进一步验证PPh3在反应中的作用，我们还在不同反应阶段进行了31P NMR光谱研究(图2c)。RuPHOX-Ru中-PPh2和PPh3基团的31P NMR化学位移在较低的场强下出现，与游离的RuPHOX和PPh3相比(图2c-1,c-2)。如果在RuPHOX-Ru溶液中加入碱如KOH，几乎没有变化(图2c-4)。然而，当在H2存在下用KOH处理RuPHOX-Ru时，这两个31P NMR化学位移向更低场强移动(图2c-5)。在反应条件下可能获得了活性的[Ru–H]物种。反应混合物的1H NMR分析显示δ = ?17.4 ppm处的dd信号(见SI，S1.5.1)，这可能是由于RuPHOX-Ru中的氯原子被H2的氢原子取代。也就是说，[Ru–H]物种是在氢化之前形成的，它是反应中的催化活性物种，导致了一个初始休眠期(表1，条目10；图2a)。接下来，在N2气氛下，向[Ru–H]物种中添加了等量的底物1a(S/C = 2)，并搅拌1小时。观察到两组新的峰，除了上述的[Ru–H]物种的峰(图2c-6)。相反，如果向上述[Ru–H]物种中添加过量的底物1a(S/C = 200)，则只能观察到一组峰(图2c-7)。这很可能是由1a的C=O键插入[Ru–H]物种形成的中间体。因此，如图2c-6所示（除了[Ru–H]和上述中间体外），另一组新的-PPh2和PPh3峰可能与1a的C=O双键与[Ru–H]物种的配位形成的复合物有关。我们假设这种现象可以归因于[Ru–H]物种和[Ru–H]-1a之间的可逆配位过程。对上述反应混合物进行1H NMR分析显示出两个化学位移，分别对应于δ = – 15.4和δ = – 17.4 ppm的负氢（见补充信息S1.5.3），进一步表明[Ru–H]物种与1a的配位是可逆的。当[Ru–H]物种和1a在氢气氛围下完全转化为产物时，-PPh2和PPh3基团的31P NMR化学位移显示催化剂重新回到了[Ru–H]物种状态（图2c-8）。31P NMR光谱研究首次明确证明了PPh3配体在整个催化循环中始终与Ru复合物保持配位，并且PPh3的存在对优异的催化性能至关重要。

在最佳反应条件下，使用H2和/或D2在甲苯/H2O和/或甲苯/D2O中进行了氘标记实验（图2d）。当在甲苯/H2O中用D2氛围进行氢化时，2a的α位完全被氘取代（方程式1）。如果使用H2在甲苯/D2O中进行反应，则没有观察到上述氢原子的明显氘化（方程式2）。结果表明，在不对称氢化过程中，氢源是H2而不是溶剂甲苯/H2O。这一结论与使用D2在甲苯/D2O中进行的反应结果一致，在该反应中观察到α位的显著氘化（方程式3）。为了验证H2和H2O是否参与不对称氢化的速率决定步骤，在10巴H2/D2氛围下，使用较低的催化载量（S/C = 500）在甲苯和H2O/D2O的混合溶剂系统中进行了动力学同位素效应（KIE）实验（图2e）。当使用D2作为氢化源时，观察到2.79（>2）的动力学同位素效应（KIE），表明H2参与了反应的速率决定步骤。相反，使用D2O作为溶剂时，KIE为1.65（<2），表明D2O不参与速率决定步骤（见补充信息S1.5.5）。

我们进一步研究了不同N-保护基团对氢化底物反应性的影响（图2f）。当使用带有N-Boc基团的1a作为氢化底物时，反应完全转化且对映选择性超过99%（条目1）。然而，当1a的Boc基团被甲基（Me）或苄基（Bn）取代时（条目2和3），没有发生反应。同时带有Me和Bn N-保护基团的底物也没有表现出氢化活性（条目4）。然而，当氮原子被酰基（Boc）和烷基（Me）完全取代时，反应完全进行且对映选择性很高（>99%）（条目5）。这些结果表明，N–H质子不是催化反应性的前提条件，而N-酰基对于反应是必需的。

鉴于N-酰基保护基团在反应中的关键作用，我们评估了含有各种N-酰基结构的底物的反应性（图2g，顶部）。结果显示，不同的N-酰基保护基团对反应性有显著影响：带有COMe（Ac）、COEt和COAd酰基的底物需要12小时的反应时间才能完成反应（条目1–3），而带有COiPr、Piv和Boc酰基的底物在3小时内即可完全转化（条目4–6）。为了进一步研究带有不同N-酰基保护基团的底物的反应性，我们使用预先制备的[Ru–H]物种作为催化剂（S/C = 500），监测了带有COiPr、Piv和Boc酰基的底物的转化情况随时间的变化（图2g，底部）。结果显示，不同的反应速率，其中N-Piv底物的反应速率明显高于其他两种底物。这些结果表明，N-酰基上的取代基也对反应性有显著影响，这可能是由于与催化剂的弱非共价相互作用所致。

为了进一步确定1a的氢化机制，进行了DFT计算（图3a）。为了简化计算分析，研究使用了单RuPHOX作为催化剂模型，而不是更复杂的RuPHOX-Ru催化剂系统（见补充信息，方案S1）。最初，活性的阳离子[Ru–H]物种与底物1a相互作用，生成两个中间体IM-1R和IM-1S。接下来，C=O双键通过过渡态TS-1R和TS-1S（内球机制）迁移到Ru–H键上，形成中间体IM-2R和IM-2S，根据实验数据这些中间体是可逆的（见补充信息S1.5.3）。随后，IM-2R和IM-2S与另一个H2分子配位生成IM-3R和IM-3S，然后通过过渡态TS-3R和TS-3S发生异裂，从而活化H2并释放目标产物(R)-2a，同时再生[Ru–H]催化剂物种，使其能够重新进入催化循环。这一步应该是速率和立体决定步骤，ΔΔG?（2.74 kcal/mol，介于TS-3S和TS-3R之间）对应于最优产物(R)-2a，对映选择性为98.1%，与实验数据相符。

**图3**
(a) 整个反应的Gibbs能量分布图。
(b) TS-3R和TS-3S的能量分解分析（EDA）。EDA分析了TS-3R（左）和TS-3S（右）中的弱非共价相互作用。总相互作用能量Etotal分为六个部分：静电相互作用（Eele.）、交换排斥相互作用（Eex.）、轨道相互作用（Eorb.）、色散相互作用（Edisp.）、底物的形变（Edist.sub.）和金属复合物的形变（Edist.cat.）。
(c) 基于Hirshfeld分配的独立梯度模型（IGMH）分析TS-3R和TS-3S（等值线 = 0.005）。在TS-3R和TS-3S的结构中，黑色原子代表C，白色原子代表H，红色原子代表O，赭色原子代表Ru，蓝色原子代表N，橙色原子代表P。
(d) 可能的反应路径。

我们还利用能量分解分析（EDA，图3b）和基于Hirshfeld分配的独立梯度模型（IGMH，图3c）来分析和可视化底物与[Ru–H]物种之间的弱非共价相互作用和形变能量（图3b）。EDA结果显示，在TS-3R（?59.4 kcal/mol）和TS-3S（?63.6 kcal/mol）中，底物与RuPHOX-Ru催化剂（包括辅助配体PPh3）之间存在强烈的色散相互作用，这显著增强了底物的活性，与实验观察结果一致（图2b）。Edist.Ru（ΔEdist.Ru）的明显差异（ΔEdist.Ru = 17.3 kcal/mol）表明Ru的形变主导了对映选择性，说明了RuPHOX催化剂的空间结构如何控制对映选择性。总的来说，形变能量和弱非共价相互作用的综合效应使得TS-3R的总能量低于TS-3S，这与实验结果一致。此外，IGMH分析（等值线 = 0.005或0.002）清楚地展示了TS-3R和TS-3S中底物与RuPHOX-Ru催化剂之间的弱非共价相互作用。如图3c所示，这些过渡态表现出多种强相互作用，包括底物的烷基链与RuPHOX-Ru催化剂中的t-Bu基团之间的C–H···H相互作用、C–H···O相互作用和C–H···H相互作用（分别来自RuPHOX-Ru催化剂和底物的Boc基团）、芳基团之间的π–π相互作用以及其他一些相互作用。此外，底物的长烷基链与Boc保护基团之间的相互作用表明，在氢化过程中这些基团通过多种弱非共价相互作用激活了底物。

基于上述控制实验和DFT计算，提出了一个通过内球路径的合理催化循环（图3d）。最初，RuPHOX-Ru复合物中的氯原子在KOH和H2分子的存在下发生氢化，形成[Ru–H]物种。这一步消耗了整个反应时间的大部分，导致了一个初始的潜伏期（表1，条目10；图2a）。随后，底物1a与[Ru–H]物种配位形成[Ru–H]-1a复合物IM-1R。这个过程是可逆的，与实验结果一致（见补充信息S1.5.3）。C=O双键插入Ru–H键后，形成中间体IM-2R。接着，另一个H2分子迅速与IM-2R的Ru中心配位，形成中间体IM-3R。所得到的中间体IM-3R通过H–H键的异裂产生目标产物2a，从而再生活性中间体[Ru–H]物种，使其能够参与下一个催化循环。这是速率和立体决定步骤。反应路径表明，PPh3配体在整个催化循环中始终与Ru复合物保持配位，氢化通过内球机制进行。

**底物范围**
在掌握了优化条件后，我们测试了底物的适用性（方案2）。首先，研究了含有苯环o-、m-和p-位电子给供甲基组的底物1，获得了产率超过95%的产物2b–d。具体来说，邻位取代的衍生物2b的反应时间和对映选择性（83% ee）略低。随后，筛选了几种含有苯环p-和m-位电子给供基团的底物，相应的氢化产物2e–n的产率超过95%，对映选择性为98%。值得注意的是，含有氨基的1n也以98%的产率和>99%的ee产生了2n。还研究了含有苯环o-、p-和m-位电子吸移Cl原子的底物1o–q，观察到与含有电子给供基团的底物类似的趋势。同样，含有o-Cl原子的2o的反应活性较低（12小时的反应时间和20巴H2压力）和对映选择性为89%。还研究了含有苯环p-位F、Br和CF3基团的底物，相应的产物2r–t的产率超过95%，对映选择性为98%。受这些结果的启发，筛选了含有苯环两个取代基团的底物，获得了高产率（高达99%）和优异对映选择性的相应产物2u–y。当1的苯环被萘环取代时，也获得了高产率（高达96%）和优异对映选择性的相应产物2z和2aa。2aa的较长反应时间和较低的对映选择性可能是由于空间位阻。用杂环取代苯环对反应性没有负面影响。氢化也进行得很好，产物2ab-ad的产率为96–98%，对映选择性为98–99%。当用环己基代替苯环时，虽然产率只有63%，但对映选择性为46%。这可能是由于两个烷基基团的立体和电子性质相似，使得手性催化剂难以区分前手性中心的不同面。另外，也研究了含较短和较长碳链的基底物1af和1ag，获得了定量产率和>99%对映选择性的产物2af和2ag。还测试了含有不同N-保护基团的底物，结果得到了性能良好的目标产物2ah-ao（产率高达99%，对映选择性超过99%）。最后，当NH基团的氢原子被甲基或苄基取代时，也获得了活性较高且对映选择性极高的氢化产物2ap和2aq（产率高达95%，对映选择性超过99%）。

**方案2**底物范围
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反应条件：1 (0.1 mmol), (S,Sp)-RuPHOX-Ru (0.86 mg, 0.5 mol %) 和 KOH (5.6 mg, 0.1 mmol) 在甲苯/H2O (0.5 mL/0.5 mL) 混合溶剂中，在2 bar H2压力下于室温反应3小时；分离产物的对映选择性通过使用手性Daicel Chiralcel柱的HPLC分析确定。
b. 反应时间为12小时。
c. 在20 bar H2压力下。
d. 反应时间为6小时。

合成应用
为了考察催化系统的效率，以 gram scale 对1a (1.32 g, 5.0 mmol) 进行氢化反应，使用较低的催化剂负载量 (S/C = 10,000) 和50 bar H2压力，在50°C下反应120小时（方案3，顶部）。相应的手性产物2a获得了98%的产率和99%的对映选择性。2a可以转化为多种有用的骨架结构（方案3，底部）。鉴于手性2-芳基吡咯烷是多种药物分子和天然产物的关键手性构建模块，其合成引起了广泛关注，首次合成了(S)-2-苯基吡咯烷3。2a的羟基在三乙胺 (Et3N) 存在下被甲磺酰氯 (MsCl) 激活，随后与2a的氨基发生反应生成环化的(S)-2-苯基吡咯烷3，产率为93%，对映选择性为96%。使用N-氯琥珀酰亚胺 (NCS) 作为氯源的羟基氯化反应获得了卤代衍生物4，产率为86%，对映选择性为98%。2a与邻苯二甲酰亚胺在二异丙基偶氮二甲酸酯 (DIAD) 和 PPh3 存下经过Mitsunobu反应生成仲胺5，产率为72%，对映选择性为98%。2a与二乙氨基硫 trifluoride (DAST) 反应得到单氟化产物6，构型完全反转，产率为67%，对映选择性为99%。此外，2a在二乙基偶氮二甲酸酯 (DEAD) 和 PPh3 存下使用二芳基磷酸酰叠氮化物 (DPPA) 转化为叠氮化合物7，产率为77%，对映选择性为99%。随后，7在Pd/C催化剂存在下通过H2氢化得到手性伯胺8，对映选择性未损失（产率为97%，对映选择性为99%）。

方案3
方案3. 2a的 gram-scale 合成及其转化
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还对一类特定的4-氨基醇底物1ar进行了不对称氢化反应（13），在最佳反应条件和50 bar H2压力下，使用较低的催化剂负载量 (S/C = 1000)，获得环状氨基醇2ar，产率为98%，对映选择性为94%（方案4a）。2ar的N-Boc基团用甲醇中的盐酸水溶液脱保护后，得到仲胺9。该中间体直接与1-(2-溴乙基)-4-氟苯 (10) 反应，生成Volinanserin，这是一种选择性5-HT2A受体拮抗剂，对精神障碍和睡眠障碍具有生物活性，产率为92%，对映选择性为94%（方案4）。

(S)-尼古丁从烟草叶中提取，对多种中枢神经系统(CNS)疾病具有治疗效果（2b），引起了相当大的关注（14）。利用我们的RuPHOX-Ru催化系统，我们成功高效合成了(S)-尼古丁（方案4b）。首先，在50 bar H2压力和低催化剂负载量 (S/C = 5000) 下，通过RuPHOX-Ru催化的不对称氢化反应实现了2ab的 gram scale 合成，产率为98%，对映选择性为99%。随后，2ab在MsCl和Et3N存在下转化为环状化合物11，产率为95%。然而，观察到11的对映选择性显著下降。通过广泛筛选碱、溶剂和温度条件，确定最佳条件为使用甲苯作为溶剂，在0°C下反应3小时，得到11，产率为95%，对映选择性为97%（见补充信息，表S3）。N-Boc基团脱保护后，11可用甲醇中的盐酸水溶液转化为手性吡咯烷衍生物12。最后，通过Eschweiler-Clarke反应从11获得(S)-尼古丁，产率为97%，对映选择性为96%（总产率为92%，从正己烷/EtOH重结晶后对映选择性超过99%，见补充信息，表S4），该反应涉及使用甲醛和甲酸对12进行甲基化。采用类似的合成策略，还通过以下步骤轻松合成了Aticaprant，这是一种安全且耐受性良好的κ-阿片受体拮抗剂，具有治疗情绪障碍/重度抑郁症的潜力（2e）：RuPHOX-Ru催化的不对称氢化反应（1x，S/C = 5000，产率为97%，对映选择性为99%），氢化产物2x的环化（产率为95%，对映选择性为96%），13的N-Boc基团脱保护，以及用相应的醛15进行烷基化（两步反应，产率为82%，对映选择性为94%；方案4c）。

结论
总之，我们开发了一种高效的RuPHOX-Ru催化的γ-氨基酮不对称氢化方法，通过内球途径生成手性(R)-4-氨基-1-芳基丁-1-醇，产率可达99%，对映选择性超过99%。基于详细控制实验和DFT计算的全面机理研究表明，不对称氢化过程存在一个潜伏期，这归因于催化活性[Ru–H]物种的形成，该物种是催化循环中的关键组分；31P NMR控制实验首次明确证明辅助配体PPh3在整个催化循环中始终与Ru金属中心保持配位，与手性配体协同作用以调节催化活性和对映选择性；H2作为唯一氢源，同时参与速率控制和立体决定步骤；内球机理由于底物和催化剂之间的弱非共价相互作用而显著增强了氢化反应性。在低催化剂负载量（高达10,000 S/C）下进行了多次gram scale 反应，所得氢化产物可进行多种转化以获得生物活性药物和分子。目前的策略为手性4-氨基-1-芳基丁-1-醇以及手性2-芳基吡咯烷及其相应药物的开发提供了高效且实用的途径。

图表
参考文献
支持信息