通过自由基选择机制实现苄胺与醇类及羧酸的脱氨性C(sp3)─C(sp3)交叉偶联

《Journal of the American Chemical Society》：Deaminative C(sp3)─C(sp3) Cross-Coupling of Benzylamines with Alcohols and Carboxylic Acids via Radical Sorting

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苄胺是一类在 C(sp3)─C(sp3) 键形成中具有潜力但尚未被充分探索的构建模块。由于缺乏将苄胺与其它常见的天然官能团（如醇和羧酸）通过脱氨基偶联的方法，这些官能团的合成应用受到了限制。在这里，我们报道了两种基于金属光氧化还原的 C(sp3)─C(sp3) 交叉偶联反应，这些反应能够将结构多样的苄胺与羧酸和三级醇连接起来。在这两种转化中，关键的成键步骤都是通过铁卟啉催化的 SH2 自由基选择性转化途径来实现的。这两种反应具有广泛的底物适用范围，并且在合成复杂生物活性化合物、半饱和芳香骨架和光学纯度的吡咯烷衍生物方面体现了其合成价值。

醇、一级烷胺和羧酸是有机化合物中最常见的官能团。(1,2) 特别是苄胺，由于它们的商业可用性和合成可行性，可以访问独特的化学空间。杂环苄胺尤其具有吸引力，因为与容易发生聚合和其他分解反应的苄基溴化物相比，它们在实验室条件下表现出更好的稳定性。(3) 此外，杂环苄胺的丰度是相应苄基溴化物的三到五倍(4)，并且可以从多种前体轻松获得(5?7)。

图 1. 一级烷胺与羧酸和醇的交叉偶联。

尽管苄胺具有潜在的合成价值，但直接实现胺与其他常见天然官能团（如醇或羧酸）之间的 C(sp3)─C(sp3) 偶联的方法仍然不成熟。虽然胺和羧酸通常可以结合形成酰胺键(8,9)，特别是在肽合成过程中(10,11)，但报道的这两种底物之间的直接 C(sp3)─C(sp3) 交叉偶联反应仍然很少。(12,13) 胺和醇之间的直接 C(sp3)─C(sp3) 偶联同样具有挑战性(图 1B)。

近年来，合成有机化学的发展使得在 C─C 键形成中可以使用天然官能团替代有机金属物种。特别是，第一行过渡金属能够在温和条件下催化多种前体的直接 C─C 偶联，并且对官能团的耐受性很好。(14) 通常，关键的有机金属复合物是通过金属中心捕获直接从一种或两种底物生成的烷基自由基形成的，随后通过还原消除反应得到偶联产物。(15) 在这个框架内，一级烷胺底物通常通过转化为 2,4,6-三苯基吡啶inium 氟硼酸盐（称为 Katritzky 盐）来进行预活化(16?18)。这些在实验室条件下稳定的盐可以通过将自由胺与商业上可获得的 2,4,6-三苯基吡啶ium 氟硼酸盐缩合来制备(19)，必要时再经过简单过滤、研磨和色谱分离。(16) Katritzky 盐最初由 A. R. Katritzky 作为类卤化物亲电试剂开发用于极性取代反应(20)，后来被证明是实用的烷基自由基前体。(17) Watson 研究组的工作展示了 Katritzky 盐在多种偶联反应中的合成潜力(21?25)。最近，Cernak 研究组利用这些盐实现了烷基羧酸与一级烷胺之间的 C(sp3)─C(sp3) 交叉偶联，这是少数报道的此类转化之一(26)。

受这些先例的启发，我们旨在开发一个氧化还原中性的金属光氧化还原平台，用于选择性地偶联来自胺的烷基自由基与羧酸或醇偶联伙伴。我们之前的研究已经引入了将羧酸或醇直接转化为能够参与高效 C(sp3)─C(sp3) 交叉偶联的自由基中间体的活化策略。在这些反应中，脂肪族羧酸经历直接的脱质子化-氧化，随后通过过渡金属催化的 C─C 键形成与多种偶联伙伴结合。(27?30) 类似地，我们的脱氧策略涉及烷基醇的现场氧化活化(31)，使得多样化的交叉偶联反应成为可能，尤其是通过自由基选择性和均裂取代（SH2）实现 C(sp3)─C(sp3) 键的形成(32?34)。这种方法允许两种烷基自由基之间的选择性和高效偶联，绕过了镍催化中常见的氧化加成和金属转移途径，后者可能会影响交叉选择性。(35)

在迄今为止开发的自由基选择平台中，铁卟啉被证明是用于一级烷基或苄基自由基与二级或三级烷基自由基之间交叉偶联的特别有前景的催化剂。我们的团队在 2021 年首次公开了这种催化剂(36)，Fe(II)-卟啉催化的 C(sp3)─C(sp3) 自由基交叉偶联已在广泛的成键反应中得到应用，包括不对称催化(37)。Shenvi 研究组的最新出版物进一步验证了该催化平台在苄基化反应中的有效性(38,39)。因此，Fe(II)-卟啉作为我们提出的转化的理想 SH2 催化剂非常吸引我们。

在这里，我们报道了两种基于金属光氧化还原的脱氨基 C(sp3)─C(sp3) 交叉偶联反应，这些反应通过 Fe(II)-卟啉 催化剂实现的 SH2 介导的自由基选择性转化，将苄胺与羧酸或三级醇连接起来(图 1C)。总体而言，这些转化提供了模块化和快速的途径，用于合成结构多样且复杂的骨架，并从逆合成角度提供了互补的优势。

从机制上讲，这些反应系统有几个关键特征：(a) 羧酸或三级醇底物的氧化活化，(b) 一级烷胺衍生的 2,4,6-三苯基吡啶inium 伙伴的还原活化，以及 (c) 随后的 SH2 基团介导的成键。图 2 中概述了脱氨基-脱羧偶联反应的提出机制。首先，游离羧酸 I 被脱质子形成相应的羧酸盐。在蓝光照射下，激发态的光催化剂 (E1/2red[PC*/PC•?–] = +1.35 V vs SCE, τ = 5.1 μs) 被羧酸盐还原(40)，生成的 O-中心自由基迅速脱羧生成三级烷基自由基 II。还原态的光催化剂 (E1/2red[PC/PC•?–] = ?1.21 V vs SCE)(40) 然后被吡啶inium 盐 III (E1/2red ≈ 0.9 V vs SCE) 转化为二氢吡啶自由基，后者容易发生 β-断裂生成苄基自由基 IV 和惰性的吡啶副产物 (Ph3Py)。苄基自由基 IV 优先被 Fe(II)-卟啉 复合物 V 捕获，形成 Fe(III)-烷基复合物 VI，然后与三级烷基自由基 III 发生均裂取代，生成所需的偶联产物并再生基态的 Fe(II) 催化剂。对于醇底物，通过苯并噁唑inium 试剂的现场活化形成加合物，该加合物在激发态光催化剂的氧化下发生 β-断裂，生成关键的三级烷基自由基(图 S1)。我们的提出机制得到了控制实验的支持，苄基自由基中间体的存在通过观察到的相应二聚体副产物的形成得到了证实(见支持信息 (SI))。

经过广泛的优化研究，我们确定了最合适的反应条件：羧酸 (0.5 mmol)、吡啶inium 盐 (1.5 当量)、碳酸钾 (1.5–2.5 当量)、Fe(OEP)Cl (5 mol%) 和 4CzIPN (5 mol%) 在 DMA/i-PrOH (1:1, 0.05 M) 溶液中，在 450 nm 的蓝光 LED 下照射 24 小时(详见 SI 中的优化细节)。在确定了最佳条件后，我们评估了该转化的适用范围(表 1)。考虑到取代苄基自由基的电子环境(42) 与相应 Fe─C 键强度(43) 之间的相关性，我们首先通过改变苄胺偶联伙伴的 para-取代基来研究这一参数。我们高兴地发现，无论是电子缺乏还是富电子的苄胺都能以良好的产率(1–6, 58%–84%) 提供所需产物，包括对碱敏感的酯 1 和磺酰胺 4。在传统的过渡金属催化中容易发生氧化加成(7, 溴化物) 或金属转移(8, 硼酸酯) 的官能团也得到了耐受，而 ortho-取代基的存在对偶联效率的影响很小(9, 76% 产率；10, 66% 产率)。保护的苯胺(11) 和苄胺(12) 也证明了它们是有效的偶联伙伴，为后续的正交功能化提供了基础。

表 1. 苄胺和羧酸的适用范围

五元杂芳香族化合物在药物化学中特别有趣，因为它们能够调节药代动力学性质(44,45)。为了验证它们与我们条件的兼容性，我们很高兴地观察到含有吡唑的苄胺 13 以 74% 的产率提供了所需产物。受此结果的鼓舞，我们进一步评估了五元杂环苄胺的适用范围。获得了有希望的结果，如融合的五元六元杂环(14, 65% 产率；15, 52% 产率)以及各种不同取代的五元杂环(16–22, 52%–84% 产率)。值得注意的是，高度缺电子的四唑 21 以 67% 的产率提供了所需产物，从而实现了天然羧酸到其对应生物异构体的直接一步转化(46)。此外，该方法还被扩展到包括较少活性的烯丙胺，偶联产物的产率为 37%(23)。较低的偶联效率可能是由于自由基聚合的竞争以及二氢吡啶中间体的 β-断裂速度较慢，这导致其他不利路径。后一种假设得到了 1° 烃基胺与我们系统不兼容性的进一步支持( Scheme S2)。

接下来，我们评估了该系统对羧酸组分的影响。对于 α-3° 羧酸，将 α-烷基取代基从甲基(24, 76% 产率) 变为苯基(25, 60% 产率) 仅导致产率略有下降。我们还高兴地观察到，受保护的 α-氨基酸 26–29 有效地参与了所需的转化，电子吸引性的 β-杂原子取代基(27, 71% 产率，28, 64% 产率) 对反应效率影响较小。碱不稳定的胺保护基团也与我们的系统兼容，例如 Fmoc-保护的 L-脯氨酸衍生物 29(58% 产率)。此外，富 s-取代基的羧酸前体也发生了偶联(30, 46% 产率)，以及在 β-位置具有显著空间位阻的醇前体也是如此(31, 55% 产率)。最后，丝氨酸衍生的 Garner 酸(47) 32 和受保护的核糖 33 以高产率提供了产物(32, 66% 产率；33, 81% 产率)，在 33 的情况下，由于键形成步骤中的优异面选择性，展现了优良的非对映选择性(>20:1 d.r.)，突显了该方法在合成非天然生物活性构建块中的实用性。

全碳季铵中心在药物发现中非常有价值，因为它们在增强代谢稳定性和结合选择性方面发挥作用(48,49)。传统上，这些结构的模块化构建一直是一个巨大的合成挑战(50?52)。受到从 α-3° 羧酸成功形成全碳季铵中心的鼓舞，我们寻求利用其他 3° 烃基自由基前体来进一步扩展可用的化学空间。作为补充努力，我们评估了 3° 醇作为替代的 3° 自由基前体(53)。在修改的反应条件下，我们使用我们团队开发的苯并噁唑ium 活化剂 (“NHC”) 对 3° 醇进行了现场活化(31)。为了比较这种反应与其脱羧对应物的效果，我们将一系列电子多样的吡啶衍生苄胺置于这些条件下(r-40, 71%–73% 产率)。其他杂环胺、简单苄胺和酰胺保护基团的性能也相当(41–46, 66%–85% 产率)。

在确认了这个系统作为脱羧反应的有效补充后，我们进一步研究了 3° 醇的适用范围(表 2)。一系列不同环大小和杂原子的环状醇(47–50)，以及螺环(51–54) 和融合双环醇(55)均以良好的到优秀的产率提供了偶联产物(50%–82% 产率)。值得注意的是，这种方法克服了某些底物中的显著空间位阻(53) 和几何应变(55)。具有氨基甲酸酯保护基的线性醇也进行了有效的偶联(56, 67% 产率；57, 64% 产率)。此外，含有杂环和烯烃的复杂醇(60)，以及容易发生氧化加成(58) 和金属转移(59) 的基团也与该系统兼容，这得益于所提出的 SH2 途径的机制特性。即使带有空间要求的 α-取代基的醇也可以作为有效的模块化构建块，促进结构复杂性的快速构建(61, 50% 产率)。虽然我们的平台能够从广泛的 3° 醇形成季铵中心，但 1° 和 2° 醇仍然是不合适的底物，可能是因为相应烷基自由基的亲核性较低。

表 2. 从 3° 醇构建季铵中心

通常在 PhCF3 中使用醇 (2.0 当量, 1.0 mmol)、NHC (2.2 当量) 和吡啶 (2.15 当量)，在 ?25 至 0 °C 下搅拌 2 小时进行反应。然后，将吡啶inium盐（0.5 mmol）、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（1.5 mol %）、Fe(OEP)Cl（2.5 mol %）和KOPiv（4.0 equiv）置于丙酮/i-PrOH（1:1，0.05 M）混合溶液中，使用450 nm的LED光照2小时。除非另有说明，所有产物均被分离出来。由于分离过程较为复杂，报告的产率为测定值。实验细节请参见补充信息（SI）。其中Bz*表示3,5-二叔丁基苯甲酰；NHC表示5,7-二叔丁基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]恶唑-3-ium四氟硼酸盐。

最后，我们探索了这些合成方法的实际应用。一些药物和生物活性分子（产率介于38%至73%之间）成功地通过了脱羧偶联反应，这表明该方法适用于结构和官能团都较为复杂的分子骨架（见表3）。此外，在我们最近提出的“couple-close”平台的基础上，我们将这种新型的交叉偶联反应作为通往半饱和芳香族骨架的第一步（见反应66–68）。另外，我们还研究了该反应在模块化、一步法合成3-羟基吡咯烷类化合物方面的潜力，这类化合物通常需要通过传统方法重新合成。现在，我们可以利用这种方法以优异的产率和手性选择性一步合成功能化的3-羟基吡咯烷69，后续通过脱氧反应可以得到富含对映体的吡咯烷衍生物70（见反应55）。

表3：复杂分子骨架及其合成应用：脱氨基-脱羧交叉偶联

总之，本文首次报道了苯基胺与羧酸以及3°醇通过金属光还原C(sp3)─C(sp3)交叉偶联的反应机制。这两种反应都是通过Fe-卟啉催化的SH2途径实现自由基的选择性的。这些反应的合成潜力体现在它们能够用于复杂的生物活性分子的合成，以及他们在构建多级结构和不对称合成中的应用。鉴于这些天然官能团的普遍存在以及所得骨架的潜在价值，我们预计该方法将受到合成化学界的广泛关注。