来自胺类和酸类的第四级碳

《Journal of the American Chemical Society》：Quaternary Carbons from Amines and Acids

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碳-碳键是药物、天然产物、农业化学品和香水中最常见的键类型。这使得能够作用于碳-碳键的反应，尤其是那些能够作用于空间复杂的结构的反应，对多个行业和应用领域具有重大影响。常见的碳-碳键形成反应（如铃木偶联或Diels-Alder环加成）已经彻底改变了合成方法，然而，用于这些反应的构建块（如硼酸或二烯）在商业供应商处的多样性相对较低，与其他常见构建块相比较。如果有一种方法能够从广泛可获得的起始材料中生成高度官能化的碳-碳键，将有助于更深入地探索化学空间。在这里，我们展示了一种sp3-sp3碳-碳偶联方法，该方法使用了胺类和羧酸，这两种物质在供应商目录中是最常见的构建块之一。我们的方法实现了三级碳中心之间的偶联，从而能够处理复杂的药物和天然产物底物。通过对胺类和酸类官能团的预活化，铁催化剂可以在还原条件下将基于碳的构建块连接起来，这一点是通过高通量实验发现的。广泛的电子顺磁共振（EPR）测量突出了反应过程中自由基的中间体状态以及铁的spin态变化。我们的胺-酸偶联方法为探索化学空间提供了一种新的工具。

胺类和羧酸是从商业和天然来源中获得的最常见的构建块之一。(1?3) 最常用于连接胺类和酸类的反应——酰胺偶联——被广泛用于制造药物产品，例如阿托伐他汀、茚地那韦、伊马替尼和赛格列汀都含有酰胺键。能够将胺类和酸类重新用于生成其他类型键的反应将使得目前合成化学工具箱中无法触及的化学空间区域得以探索。为了了解新的反应方法如何影响对化学空间的访问，我们绘制了(6?8) 可能的胺-酸偶联空间图谱，并发现有近5600万种方法可以将简单的胺类和酸类连接起来（图1A），尽管迄今为止只有很少的这类反应在实验中得以实现。(6,7) 开发胺-酸偶联工具箱的价值在于对商业可用构建块目录的分析，其中含有常见官能团的原料（如胺类、酸类、卤化物或硼酸酯）之间的结构相似性很少（图1B）。为了开发这种工具箱，我们团队和其他研究机构最近探索了通过形成酯、(9,10) 醚、(11) 胺类、(12) 重排醛类(7) 和碳-碳键(13?20) 来连接胺类和酸类的新方法，以补充现有的碳-碳键形成反应工具箱。我们的结果表明，多样化的胺-酸偶联反应工具箱可以作为一种调节分子性质和功能的新手段。(7,8,12,21,22) 在当前的研究中，我们开发了温和的反应条件，使得基于铁催化的自由基-自由基开壳层取代机制能够稳健地实现胺类和酸类的碳-碳偶联（图1C）。我们之前的胺-酸碳-碳偶联报道(图1D) 描述了镍催化的烷基-烷基(12,15) 和烷基-芳基(14) 偶联方法，但在前者情况下，空间受阻的底物产率较低。随后，我们利用主动迁移学习这种人工智能工具来优化特定底物（α-仲胺和仲酸）的偶联条件；(13) 然而，即使在这些条件下，也未能成功生成四级碳中心。

图1
(A) 来自胺类和酸类图谱的约5600万种独特转化矩阵的枚举分析，包括酰胺偶联和假设的四面体偶联。(B) Millipore Sigma提供的构建块可用性分析。组合表示仅在指定官能团上有所不同的确切子结构。只有291种含溴的构建块可以购买到对应的羧酸形式，而有5659种构建块仅以羧酸形式提供。(C) 本研究利用胺类和酸类进行碳-碳键形成，以生成四级碳中心。(D) 我们之前的胺-酸碳-碳键形成研究使得在不同立体环境中实现偶联成为可能，但这是首次生成三级碳中心。

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基于自由基的偶联方法提供了一种补充方案，因为可以在开壳层结构中容忍空间阻碍。特别是双分子均裂取代（SH2）作为一种强大的概念平台，可用于构建受阻的C(sp3)–C(sp3)键：碳中心自由基与金属-烷基中间体结合，通过类似于SN2的反应步骤形成新的C-碳键，但过程是通过自由基取代进行的。Sanford、(23) MacMillan、(24?30) Baran、(31) Shenvi、(31?34) Zhang,(35?39) 和 Koh(40) 的最新研究表明，镍、钴和铁催化剂可以介导多种自由基前体的SH2偶联，这些偶联通过传统极性方法难以实现。为了进一步研究能够形成受阻C-碳键的胺-酸偶联方法，我们考虑使用活化的胺类和酸类作为自由基前体来进行SH2反应。我们设想，通过将三级羧酸（作为氧化还原活性的酯RAE）和一级烷基胺衍生的吡啶盐进行还原性交叉偶联，可以实现四级碳中心的生成。(14,41?43) 最近的研究表明，金属卟啉催化剂作为自由基选择中心，通过热力学和动力学偏好选择性结合一级烷基自由基。(24,25,28,30) 生成的弱金属-烷基键随后可以被亲核性三级自由基进行双分子取代，从而生成所需的四级C-碳键。

基于所提出的机理框架，我们开展了高通量实验（HTE）(49,50) 来优化反应条件。HTE被用作探索众多可能的催化剂和添加剂组合的平台。选择了CBz-4-甲基哌啶-4-羧酸衍生的RAE 1和苄胺衍生的吡啶盐2作为模型底物。使用phactor软件设计了包括12种过渡金属催化剂（铁、(29,31,32,34,37) 镍、(23?28,30,40) 和钴(35,36,38,39)）、四种氢硅烷或金属基还原剂，以及在有无碱添加条件下的96反应阵列（图2，条目1）。在评估的催化剂中，铁卟啉Cat-1被确定为最有效的催化剂，并被选中进行进一步优化。像固体锰这样的金属还原剂由于更高的氧化还原电位或基于异质性的不同反应机理而表现更好。(51,28,32,33) 基的存在也被证明对高效转化至关重要，可能通过促进底物活化和提高催化剂周转率。最初的“命中”条件包括使用铁卟啉Cat-1作为催化剂、K2CO3作为碱、Mn作为还原剂，在丙腈（MeCN）中于60°C反应，扩大到0.2 mmol规模后获得了9%的1H NMR产率。随后进行了全面的溶剂筛查，以调节底物的氧化还原电位和相应自由基的稳定性，从而优化反应动力学。在这24个反应的筛查中，还评估了不同溶剂中的各种碱的溶解性（图2，条目2）。这一努力最终确定了由1,2-二氯乙烷（DCE）和丙腈组成的二元溶剂系统。进一步探索添加剂后发现，NEt3·HCl和水显著提高了反应性能，抑制了均偶联的二苯基副产物的形成（图2，条目3）。进一步优化温度、试剂配比和添加剂用量后，获得了最佳条件：7 mol% Cat-1、25 mol% NEt3·HCl和2当量的水在DCE/MeCN（7:3）中于50°C反应，产率达到了70%（图2，条目4）。

图2
(A) 在5 μmol和50 μmol规模下进行的HTE优化，涉及24个和96个反应。通过UPLC-MS确定产率。选定的条件在0.2 mmol规模上重复实验，并通过1H NMR与内标进行对比分析。括号内给出了纯化产率。(B) 涉及铁催化的SH2反应的 proposed 机理。

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有了优化的条件后，我们探讨了反应的底物范围（图3）。一系列苄基吡啶盐成功与1偶联，特别是那些含有电子不足或中等电子丰富取代基的底物（4–11）。在制备规模进行的反应中，产率为59%（详见支持信息）。相比之下，强电子丰富的苄基吡啶盐产率较低，即使经过反复优化，一级吡啶盐也表现出无反应性。这一限制归因于一级吡啶盐生成的自由基与整体反应动力学不兼容。各种烷基和环状三级羧酸也适合作为偶联伙伴(12–17)。已知由于亲核性较低，三级苄基自由基(12, 14, 16, 17) 在偶联条件下也能高效反应。例如，从止咳药fedrilate片段衍生的RAE以61%的产率生成了14。值得注意的是，α-氧酯(15, 18, 19)中的自由基能够高效参与偶联，从而可以访问空间受阻的醚类骨架。

图3
图3. 在0.2 mmol规模下，吡啶盐与烷基N-羟基邻二甲酰胺酯进行四级C(sp3)–C(sp3)偶联的底物范围。展示了纯化产率。标准反应条件：吡啶盐（0.2 mmol）、N-羟基邻二甲酰胺酯（0.6 mmol）、Cat-1（0.014 mmol）、NEt3·HCl（0.05 mmol）、NaOAc（0.4 mmol）、Mn（0.8 mmol）、H2O（0.4 mmol）和DCE/MeCN（7:3, 2 mL），除非另有说明。脚注描述了反应条件：a 使用了0.9 mmol（4.5当量）的N-羟基邻二甲酰胺酯；b 未添加水；c 在40°C下使用了0.7 mmol（3.5当量）的N-羟基邻二甲酰胺酯。

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鉴于四级碳中心在许多生物活性化合物中的普遍存在，接下来我们检验了该方法在后期多样化中的适用性。该催化系统成功应用于多种类似药物和天然产物的衍生物，包括贝扎菲布(18)、非诺贝特酸(19)、吉非贝齐(20)、(-)-顺式迷迭香胺衍生物(21)、三溴萨拉兰衍生物(22)和脱氢阿比酸(23)。该反应表现出广泛的官能团容忍性，能够处理醚类(7, 14, 15, 18–20)、芳基卤化物（氟化物8、氯化物5、溴化物22）、酰胺(18, 21, 22)、酮(19)、酯(22)和叔丁基氨基甲酸盐(8, 12, 13)。在基于SET介导的自由基机理下，在温和的反应条件下，这些结构中的现有立体中心得以保留（例如23的产率为60%），我们将其分离为单一的非对映异构体，这可能是由于其刚性和受阻的碳骨架。(29,34) 在某些底物组合中，除了所需的C-碳偶联产物外，还观察到了大量的均偶联副产物，特别是对于含有α-氧酯取代基的复杂分子(15, 19)。增加的均偶联副产物的形成可能是由于自由基中间体之间的动力学不匹配所致。为了解决这个问题，针对特定底物优化了反应温度和RAE的用量。降低温度和调整RAE的用量改善了自由基的匹配并提高了产率。

接下来，为了了解反应过程中的基本步骤，我们进行了大量的EPR实验（图4）。首先进行了自旋捕获实验以确定自由基生成步骤。由于2-甲基-2-硝基丙烷（MNP, 24）二聚体对不同类型烷基自由基具有独特的分辨率，因此被用作自旋捕获试剂。如图4A和4B所示，MNP捕获苄基自由基(I–III, aN = 15.4 G, aH = 8.5 G)和一级自由基(IV, aN = 15.6 G, aH = 9.6 G, aH = 9.6 G)的模拟EPR光谱与观察到的光谱相符，表明Mn和NEt3·HCl单独就能从2、25、26和27生成苄基自由基。

图4
图4.通过EPR光谱进行的机理研究。(A)使用MNP进行的自旋捕获实验，证实Mn可以还原2、25、26和27，生成相应的叔烷基自由基。(B)使用MNP进行的自旋捕获实验显示，在Mn介导的还原条件下，从28、29和30未检测到叔烷基自由基信号。(C)在催化反应过程中被MNP捕获的叔烷基自由基。(D)从2和1中检测到的由DMPO捕获的碳中心自由基。(E)反应过程中Fe的自旋态转变。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片对于化合物28–30，在这些条件下我们没有通过EPR观察到自旋捕获的苄基或叔烷基自由基，仅观察到MNP分解的产物（aN = 15.4 G）。(53,54)这与我们的反应性数据一致，数据显示只有痕量的31产物形成，而29和30没有产物形成，而2到3产生了高产量的偶联产物。此外，在标准条件下与1反应时也观察到了从2生成的叔碳中心自由基（aN = 15.4 G，aH = 8.5 G，aH = 8.5 G）(图4C)。这些结果表明自由基可以通过Mn还原生成，但会受到底物结构的影响。此外，为了提供补充证据并检测来自RAEs的自由基中间体，使用了5,5-二甲基-1-吡咯烷N-氧化物（DMPO）进行了自旋捕获实验。在Cat-1催化下，使用DMPO作为自旋捕获剂时，清楚地观察到了从2生成的碳中心自由基34（aN = 14.5 G，aH = 20.9 G）(IX, 图4D)。对于RAE 1，检测到一个复合信号(X, 图4D)。去卷积分析显示了来自DMPO捕获的碳中心自由基35（aN = 13.5 G，aH = 22.9 G）、含氮物种36（aN = 14.5 G，aH = 19.5 G，aN = 1.9 G）和氧化的DMPO信号（aN = 13.6 G）的贡献。我们认为N中心物种（36）可能来源于RAE分解产物的亚胺氮。总的来说，这些结果表明在Fe和Mn促进的还原条件下可以生成伯和叔碳中心自由基。接下来，在液氮温度下进行了EPR实验，以研究铁催化剂和吡啶盐2之间的相互作用（图4E）。原始的Fe(TPP)Cl样品在g ≈ 6（宽）和g ≈ 4.3（尖）处显示出明显的EPR信号（XI, 图4E），这些信号是高自旋Fe(III)（S = 5/2）的特征。g ≈ 6处的宽特征源于Kramers双重线在主要是轴对称零场分裂（E/D ≈ 0）下的结果，而g ≈ 4.3处的尖信号对应于菱形极限（E/D ≈ 1/3）。加入Mn和1后，g = 4.3处的高自旋Fe(III)信号减弱，同时出现了一个位于g ≈ 2处的宽而不明显的共振峰（XII, 图4E）。这些光谱变化与从高自旋（S = 5/2）到低自旋（S = 1/2）的Fe(III)的自旋态转变一致，表明铁中心的轴向配位环境发生了变化。此外，Cat-1与Mn、1和2反应的EPR光谱显示低自旋Fe(III)信号（g ≈ 2）消失，高自旋Fe(III)信号（g ≈ 4.3）恢复（XIII, 图4E）。在催化反应过程中低自旋Fe(III)物种的优先消耗表明低自旋Fe(III)物种更易参与反应，可能作为催化活性中间体。(56)总体而言，所有EPR结果都支持我们的假设，即自由基可以通过活化胺和活化酸前体的单电子还原生成，然后它们与铁中心反应，通过SH2机制实现C(sp3)–C(sp3)交叉偶联。我们提出了还原性四级C(sp3)–C(sp3)键形成的催化循环：在Mn还原体系下，RAE 1和吡啶盐2分别经历单电子还原，生成一个伯碳中心自由基和一个叔自由基。预计铁催化剂会优先与伯自由基反应，形成烷基-铁复合物，随后该复合物受到叔自由基的SH2攻击，生成所需产物（见图2B）。基于这些EPR发现和胺-酸活化的最新进展，我们认识到这种催化体系也可以应用于胺的苄基位置以外的偶联。这将大大扩展胺-酸C–C偶联的可覆盖化学空间。由于已知一级吡啶盐的还原具有挑战性，通常需要与苄基氟吡啶盐不同的条件(57,58)，我们改用一级RAEs和三级吡啶盐(51)，利用电子贫乏的苄基吡啶盐相对于三级吡啶盐相似的氧化还原电位（图5）。在这些条件下，含有伯羧酸的分子oxaprozin (37)成功与氟吡啶盐38偶联，生成了四级环丙烷中心（39）。图5图5. 在0.20 mmol规模下，吡啶盐和烷基N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的C(sp3)–C(sp3)偶联多样性。显示了分离的产率。标准反应条件：吡啶盐（0.2 mmol），N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（0.6 mmol），Cat-1（0.014 mol），NEt3·HCl（0.05 mmol），NaOAc（0.4 mmol），Mn（0.8 mmol），H2O（0.4 mmol），DCE/MeCN（7:3，2 mL），除非另有说明。脚注描述了反应条件：a使用15 mol%的Cat-1，不加水，使用F-吡啶盐；b不加水；cCoBr2条件：RAE为45（0.2 mmol），亚胺为46（0.8 mmol），3CzClIPN（0.01 mmol），CoBr2（0.02 mmol），Ph-terpy（0.02 mmol），1当量的K3PO4（0.2 mmol），1当量的ZnBr2（0.2 mmol），DCE，蓝光，4 °C，24 h。详细条件见支持信息。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片我们还意识到，一级和二级RAEs相对于三级RAEs的相似氧化还原电位可能使这种方法扩展到一级-三级偶联之外(59)，实现一级-一级(42)和一级-二级(44)胺-酸偶联。值得注意的是，在其他催化条件下也实现了三级-三级偶联，生成了具有两个相邻四级中心的47。通过广泛的研究，我们发现了基于CoBr2和3CzClIPN系统在蓝光照射下的钴金属光氧化还原催化条件。虽然47的产率只有15%，但这一初步结果突显了每种金属（Ni、Fe和Co）在不同底物组合下的不同反应性特征和互补能力，为扩展胺-酸C–C偶联工具箱提供了更多机会。总之，我们开发了一种温和的、基于原料的策略，通过SH2促进的吡啶激活的烷基胺和羧酸衍生的RAEs的交叉偶联，构建了含有四级碳中心的密集功能化C(sp3)–C(sp3)键。该协议能够访问空间受阻的骨架，展示了多样的底物范围、优异的功能基团耐受性以及在生物活性分子后期多样化中的应用。机理研究阐明了底物依赖性反应性，并揭示了进入新的化学空间领域的机会。总体而言，这项工作推进了胺-酸偶联范式，并为构建三维碳骨架的合成工具箱提供了一种有价值的方法。