超越圆底烧瓶：有机合成教学中的关键技术

《Journal of Chemical Education》：Beyond Round-Bottom Flasks: Enabling Technologies in Organic Synthesis Teaching

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有机合成教育传统上侧重于经典的批量反应和热活化方法，学生对当前影响合成实践的策略了解有限。相比之下，连续流化学和机械化学等新兴技术以及电合成和光催化等替代活化方法通过提供新的反应模式和对反应参数的更大控制力，扩展了合成工具箱。本文讨论了将这些技术整合到有机合成教学中的意义，强调了它们在加强机理推理、探索活化模式与化学反应性之间的关系以及促进主动学习方面的价值。这些技术并不是要取代传统方法，而是作为补充工具，帮助学生更深入地理解概念，并将有机化学教育与现代合成实践联系起来。

随着新概念、新试剂和新活化方法的发展，有机合成不断进步，从而能够以更高效和选择性的方式实现分子结构的转化。(1,2) 在最近几十年中，人们对化学过程可持续性和环境影响的认识不断提高，这促使人们寻找替代的合成策略。在这种情况下，诸如电合成、连续流化学、光催化、机械化学、微波辅助有机合成和声化学等一系列技术逐渐引起了广泛关注。(3,4) 重要的是，这些技术的出现不仅仅是对可持续性问题的响应；它们还开辟了在传统批量条件下难以实现的新反应模式、活化途径和工艺窗口。(5,6) 因此，这些技术在现代有机合成中扮演着双重角色：既应对可持续性挑战，又扩展了化学家可用的合成工具箱。(7,8) 尽管这些技术在研究和工业应用中的重要性日益增加，但在本科甚至研究生阶段的有机化学课程中仍未能得到充分体现。(9) 有机合成教学仍然主要集中在传统热批量条件下进行的经典反应上，而这些反应方式与学生在现代研究实验室或化工行业遇到的实际情况常常脱节。(10,11) 这种理论与实践之间的差距引发了关于有机化学教学方式及未来化学家培养方式的重要问题。(12?14)

在这种背景下，这些技术不仅为有机合成教学的现代化提供了机会，还加深了学生对概念的理解。(14,15) 例如，电合成提供了一种直接而直观的框架，可以讨论氧化还原过程、电子流动和反应控制，而无需依赖传统的化学氧化剂或还原剂。(6,16) 连续流化学让学生接触到基本的工艺参数，如停留时间、质量与热量传递、流动与混合方式、可扩展性和工艺安全性，从而挑战了传统的批量反应模式。(17,18) 光催化在光化学、催化作用和物理有机概念（如激发态和能量传递）之间建立了桥梁。(19) 同样，机械化学、微波辐射和超声辅助反应扩展了人们对能量输入的讨论，促使学生重新思考能量如何传递给化学反应系统以及这种传递方式如何影响反应路径。(20) 从教育角度来看，这些技术也符合多种教学和社会需求，符合绿色和可持续化学的理念，促进了原子和能源效率更高的转化过程，通常还能简化实验设置、缩短反应时间并改善安全性。(21?24) 因此，它们特别适合用于教学实验室，因为在这些环境中时间、资源和安全都是关键因素。此外，将其融入教学可以培养一个更加贴近研究的教学环境，帮助学生将有机化学视为一个动态发展的学科，而不仅仅是一系列固定反应的集合。(25)

与此同时，数据驱动的反应优化方法（如实验设计（DoE）和贝叶斯优化）的普及进一步改变了研究条件的探索和优化方式。(26,27) 虽然这些方法严格来说不属于推进性技术，但它们通过允许更高效地导航反应参数空间，强化了系统化和定量化的反应开发方法。(28) 本文旨在探讨推进性技术在有机合成教学中的作用，强调其教育价值、概念优势及实际挑战，而非提供实验协议的详尽综述或设计组装的详细指导。(29,30) 我们重点关注如何将这些技术整合到有机化学教育中，以提高学习效果，弥合教学与实践之间的差距，并让学生掌握现代化学研究和数字化、数据驱动的工业4.0环境所需的技能。

**推进性技术作为有机合成中的范式转变**
除了各自的技术特性外，这些技术总体上代表了有机合成概念和实施方式的深刻范式转变。(4) 传统合成实践长期以来一直依赖于批量反应器中的热活化，其中温度是调节反应速率和结果的主要变量。而推进性技术引入了电势、光子通量、机械力、停留时间、微波辐射或声能等替代的活化和控制方式。(31) 这一转变从根本上改变了反应性的获取和调控方式，使得在纯热条件下无法实现的转化成为可能。例如，光化学中的顺反异构化、(33?35) 热力学上禁止的环加成（如[2 + 2]反应),(36,37) 以及氧化还原过程。(38?41)

这种范式转变的一个显著特征是化学反应性与传统的大规模加热作为主要活化手段脱钩。在电合成中，氧化还原反应由施加的电势直接驱动；在光催化中，激发通过选择性光吸收发生；在机械化学中，键的活化来源于界面处的机械应力。在连续流化学中，无论采用何种活化方式，反应结果都通过精确控制时间、混合和传输现象来精细调节，从而实现更高效和更安全的反应。(3) 这些方法挑战了“提高温度是促进反应性的默认解决方案”的固有假设，鼓励人们更细致地理解活化模式。(42) 同样重要的是，这些技术模糊了反应设计、机理和工艺之间的传统界限。(43) 电极材料、光波长、研磨频率或流动方式等参数成为反应本身的组成部分，而非次要的操作细节。因此，合成转化越来越多地被视为分子结构与物理环境紧密耦合的结果。(44) 这一观点与现代研究实践一致，因为在现代研究中，反应优化和机理洞察往往是并行发展的。

从更广泛的角度来看，推进性技术的出现反映了从将有机合成视为一系列孤立转化到将其视为一个灵活可调系统的转变。这种系统导向的思维方式强调控制、适应性和理解力，而非机械执行，为深入讨论反应性和机理奠定了基础。(45,46)

**对机理思维和化学反应性的影响**
推进性技术的采用对有机合成中的机理推理和化学反应性的概念化有着重要影响。在传统教学中，机理往往被描述为反应的固有属性，几乎不受能量供应方式或系统物理组织方式的影响。(47) 推进性技术通过将活化方式作为反应路径的明确和决定性组成部分，挑战了这一观点，从而强化了机理依赖于具体条件的观念。(48) 电化学、光化学和机械化学过程要求学生理解超出仅基于基态反应性的经典机理的复杂因素。(47) 例如，受外加电势控制的电子流动、激发态的分布、自由基离子的形成或局部能量输入等概念，成为理解反应机理和选择性的关键。这种更广泛的机理框架促使学生将物理有机原理（如氧化还原电位、轨道相互作用和能量景观）融入对反应行为的解释中。(49) 陈浩等人的一个例子展示了通过[2 + 2]环加成反应来介绍可见光光催化的本科生实验室实验，该反应由Ru(bpy)32+和Ru(bpm)32+催化（图1）。(37) 尽管这两种配合物在配体结构上有微小差异，但它们表现出不同的氧化还原和光物理性质，使学生能够探索小结构改动如何转化为可测量的催化性能差异。在这个实验中，学生基于激发态氧化还原电位和配体电子特性等基本因素提出假设，并通过在相同条件下获得的转化数据来验证这些假设。尽管实验操作简单且结果明确，但存在一些局限性：基于钌的光催化剂成本较高、需要无氧环境以及使用氯化溶剂，这些因素从绿色化学的角度来看并不理想，可能阻碍其在教学实验室的广泛应用。

**图1**
a) 光催化[2 + 2]-环加成的实验条件；
b) 光催化反应的实验装置。经参考文献(35)许可改编。版权所有2018年，美国化学会。

推进性技术常常会产生在纯热条件下无法获得的反应中间体。(19) 例如，电化学方法可以在温和条件下稳定或生成高活性的自由基物种，而连续流反应器通过改善混合、最小化热梯度以及精确控制反应时间，提供了明确的动力学条件，这些特点在批量系统中通常难以实现。这些例子表明，反应环境的微妙变化可以改变反应路径、影响速率决定步骤或抑制竞争反应。在教育环境中，这些例子通过扩展讨论范围（包括可调节的实验参数），补充了传统的机理描述。(50) 此外，这种转变还促进了对机理的动态理解，即机理是随着实验设计一起发展的假设。当学生观察到改变光照强度、电极材料或停留时间会导致不同结果时，他们会开始质疑简单的机理解释，并批判性地思考化学转化中的因果关系。(51) 这种思维方式有助于学生更深入地参与机理分析，并为主动学习策略奠定基础，让学生参与探索反应性，而不仅仅是记忆已知的反应路径。(52)

**推进性技术作为主动学习工具**
除了对反应性和机理讨论的概念影响外，推进性技术从教育角度来看还具有独特的优势，天然支持主动学习策略。(53) 在教学中的应用通常使学生的角色从被动执行预定义的实验方案转变为积极参与反应设计、参数选择和实时观察结果。(54) 这与基于探究和问题导向的学习方法相契合，这些方法已被证明可以提高化学教育的概念理解和长期记忆效果。(55) 由于许多推进性技术依赖于易于调节和监测的变量（如电流、电势、停留时间、光照强度或机械力），它们促使学生批判性地思考化学转化中的因果关系。与传统实验课程不同，这些技术鼓励学生探索系统变化如何影响转化率和副产物的生成。(56) Chicas-Ba?os等人报道的一个电合成实验很好地体现了这种教学潜力，他们使用简单的装置实现了植物油中烯烃的二溴化反应。(58) 该实验使用的电化学装置可由日常材料制成，例如商用电池作为电源，石墨电极可用普通铅笔制备，非常适合教学实验室使用（图2）。反应在一个双相系统中进行，水相中含有NaBr作为支持电解质(59)，有机相由氯仿和植物油组成。在电解过程中，溴离子在阳极被氧化生成分子溴，随后进入有机相并与不饱和脂肪酸链发生反应，遵循经典的烯烃二溴化机理。从教育角度来看，这个实验将电化学原理（阳极氧化、相转移和质量传输）与有机化学中已建立的概念联系起来，同时让学生能够直接将可调节的电化学参数与可观察的化学结果联系起来。此外，这些技术非常适合于模块化和可扩展的教学活动。在流动、电化学或微波辅助条件下进行的简短实验可以在有限的实验时间内完成，同时仍然允许在不同组之间进行有意义的比较。这种模块化促进了协作学习，不同的学生团队可以研究同一转化过程中的互补方面，然后共享并共同分析他们的结果。这样，实验室就变成了一个讨论和解释的场所，而不仅仅是执行的场所。重要的是，使用这些技术还可以提高学生的积极性和参与度。接触类似于研究和工业实验室中使用的方法论有助于学生更清楚地认识到课程内容与实际工作之间的联系。

在化学教育中融入可持续性原则也是将可持续性概念以具体而非规定的方式引入化学教育的自然方式。与其将可持续性视为抽象或次要的话题，这些方法允许学生直接了解反应设计、激活模式和过程参数如何影响废物产生、安全性和资源效率。许多使能技术挑战了关于反应必须如何进行的传统假设，鼓励学生重新考虑溶剂选择、试剂过量、能量输入和可扩展性。例如，流动化学强调了改进的热量和质量传输如何减少溶剂用量并提高安全性，而电合成则用电子替代了化学计量氧化还原剂。机械化学和微波辅助有机合成进一步拓宽了这一讨论，质疑了大规模溶剂或长时间加热的必要性。当在教育环境中引入这些技术时，可持续性指标可以与产率和选择性一起讨论，从而加强对合成效率的全面评估。

除了合成应用外，使能技术还将可持续性教育与更广泛的环境挑战联系起来。光催化在教育文献中被广泛讨论，作为一个强有力的例子，说明光驱动的过程可以应用于多个领域，如废水处理（包括在水介质中降解有机污染物和药物残留物）和氢气生成。这种关联使学生认识到，控制反应激活和效率的基本原理也可以用于环境修复，强调了使能技术的多功能性和其超越合成实验室的相关性。这种整合不仅促进了学生对可持续性更成熟的理解，还增强了他们在团队中协作的能力。

尽管使能技术在教育和概念上具有明显优势，但在有机合成教育中的实施并非没有挑战。其中一个最紧迫的挑战是基础设施。电合成、流动化学、光催化或机械化学所需的设备（如电源、流动反应器、光源或球磨机）在许多教学实验室中可能不易获得；然而，低成本或自制的替代方案通常是可行的。近年来，3D打印技术的进步为解决这些限制提供了有价值的工具，使得定制和低成本的反应器及实验室组件的制造成为可能。即使存在这些设备，来自研究活动的竞争性需求也可能限制其使用，尤其是在资源有限的机构中。

另一个重要的挑战涉及课程结构和时间限制。教学实验室通常围绕结果可预测、反应时间短且只需最少故障排除的成熟实验来设计。相比之下，使能技术可能需要额外的设置、校准或优化，这在严格的日程安排中可能难以实现。从教学角度来看，这需要精心设计实验，以确保教育目标（概念理解而非技术掌握）在可用时间内能够达成。对于主要使用传统批次方法培训的教师来说，引入超出他们教育背景的技术可能会让他们感到不自信。同样，第一次接触这些方法的学生可能会认为它们过于复杂或与“核心”有机化学无关。如果没有适当的背景介绍，技术本身可能会成为焦点，而不是它旨在阐明的化学概念。最后，并非所有反应或教学目标都同样适合使用使能技术。某些转化在经典条件下仍然更为直接或易于理解。因此，强制使用替代激活模式可能会使基础原理变得模糊。认识到这些限制对于避免以技术为中心而不是以概念为中心的课程设计至关重要。选择性且有目的的整合，即在使能技术提供明确教学附加值时引入它们，似乎是克服这些挑战并保持传统有机合成教育优势的最有效策略。

展望未来，将使能技术纳入有机合成教学提供了重新思考这一学科如何呈现、学习和实践的宝贵机会。将其逐渐整合到核心课程中，可以帮助将有机合成教育重新塑造成一个更具适应性的框架。当策略性地使用时，使能技术鼓励学生将反应视为不是固定不变的协议，而是其结果取决于可控制变量（如激活模式、反应环境和能量输入）的系统。使能技术使学生能够将可持续性原则内化为标准合成推理的一部分。这种整合有助于培养出不仅技术熟练，而且能够批判性地评估其合成策略更广泛影响的新化学家。

尽管具有明显的教育和概念优势，但在有机合成教育中实施使能技术并非没有挑战。其中一个最大的限制是基础设施。在许多教学实验室中，可能无法立即获得电合成、流动化学、光催化或机械化学所需的设备；不过，低成本或自制的替代方案通常是可行的。最近的3D打印技术进步为解决这些限制提供了宝贵的工具，特别是对于流动系统和自动化平台而言。即使有了这些设备，研究活动的竞争性需求也可能限制其使用，特别是在资源有限的机构中。例如，即使是通常需要更复杂和昂贵基础设施的连续流动合成，也可以适应相对简单的反应设置。

另一个重要挑战是课程结构和时间限制。教学实验室通常围绕结果可预测、反应时间短且需要最少故障排除的成熟实验来设计。相比之下，使能技术可能需要额外的设置、校准或优化，这可能在严格的日程安排中难以实现。从教学角度来看，这需要仔细设计实验，以确保教育目标（概念理解而非技术掌握）能够在可用时间内实现。教师和学生都需要一个不可忽视的学习曲线。那些主要使用传统批次方法培训的教师可能会对引入超出他们教育背景的技术感到不自信。同样，初次接触这些方法的学生可能会认为它们过于复杂或偏离“核心”有机化学。如果没有适当的背景介绍，技术本身可能会成为关注的焦点，而不是它旨在阐明的化学概念。最后，并非所有反应或教学目标都同样适合使用使能技术。一些转化在经典条件下更为直接或缺乏指导性。因此，强制使用替代激活模式可能会使基础原理变得更加模糊。认识到这些限制对于避免以技术为导向而非以概念为导向的课程设计至关重要。

总之，未来的发展应该强调模块化和灵活的教学实验，使其能够适应不同的机构环境。简单的电合成单元、小规模流动设置或使用廉价LED的光驱动反应说明了有意义的接触不一定需要复杂的基础设施。开源硬件、低成本反应器和共享教育资源的日益普及进一步降低了采用障碍，并促进了在不同教学环境中的广泛传播。同样重要的是，这些技术要与超越技术执行的学习目标保持一致。它们的最大教育价值在于培养学生的机制推理、批判性分析和解决问题的能力。通过让学生面对不同的激活模式和非传统的反应条件，教育者可以促进对化学反应性更深入的理解，并鼓励学生质疑传统批次化学中隐含的假设。总之，使能技术代表了不仅仅是替代工具的集合；它们提供了一个能够多方面丰富有机合成教育的概念框架。它们的深思熟虑的整合可以弥合学术教学与现代合成实践之间的差距，强化可持续性的关键原则，并培养对化学反应性更动态的理解。随着有机化学的不断发展，接受这些技术在教育中的应用对于培养出不仅技术娴熟而且在智力上灵活、能够应对日益多样化的合成环境的未来化学家至关重要。