老年人承担着这一负担：在一项为期9个季节的多中心主动监测研究中，住院成人出现严重流感后果的风险因素

《Medical Care》：Older adults bear the burden: risk factors for severe influenza outcomes among hospitalized adults in a 9-season multicenter active surveillance study

　　**摘要**
季节性流感在全球范围内导致了大量的发病率和死亡率，然而来自中等收入国家的多季节性本地数据仍然有限。本研究旨在评估土耳其成年人因流感住院的临床负担，并确定严重后果的独立预测因素。在2012年至2024年的9个流感季节期间，我们在土耳其的全球流感医院监测网络（GIHSN）站点进行了多中心主动监测研究。纳入的研究对象是在入院后72小时内出现类似流感症状并接受筛查的患者。仅将实验室通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）确认感染流感病毒的成年人纳入风险分析。通过多变量逻辑回归分析，我们确定了需要入住重症监护室（ICU）、使用机械通气（MV）以及住院死亡的独立风险因素。在2439名住院的成年人中，有351人实验室确诊为流感，其中85.2%的人至少患有2种慢性疾病。严重后果较为常见：21.1%需要ICU治疗，21.1%需要机械通气，11.1%死亡。在住院死亡的患者中，69.2%年龄在65岁及以上。年龄每增加一岁，入住ICU的风险增加3%，住院死亡风险增加2%。糖尿病会增加入住ICU的风险（调整后的比值比[aOR]为1.91，1.09–3.33）。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是唯一一个独立预测机械通气的因素（aOR为3.13，1.77–5.61）。患有慢性肾脏疾病的患者的住院死亡风险增加了四倍以上（aOR为4.54，2.05–9.88），恶性肿瘤也是死亡的一个重要决定因素。流感疫苗接种可将入住ICU的风险降低66%（aOR为0.34，0.12–0.80）。这些发现突显了流感在老年人和患有慢性疾病人群中的沉重负担，强调了需要加强疫苗接种策略和及时提供抗病毒治疗的必要性。

**1. 引言**
现在已知流感是一种可能导致严重并发症和多系统功能障碍的重要疾病。世界卫生组织宣布，季节性流感每年导致300万至500万人患重病，以及29万至65万人死于与呼吸系统相关的疾病。[1] 2002年至2011年的全球数据显示，每年约有38.9万人死于流感相关原因，其中67%为65岁及以上的老年人。[2] 全球流感医院监测网络（GIHSN）对22个国家2012年至2019年间共15,660例实验室确诊的流感住院病例的数据显示，5.1%需要入住ICU，3.2%需要机械通气，2.7%死亡。65岁及以上的成年人死亡风险是5至64岁年龄组的2.2倍。[3] 美国疾病控制与预防中心（CDC）将2024至2025年的流感季节列为“高严重程度季节”。这是自2017至2018年以来首次进行此类分类。美国估计有4300万例有症状的病例，1900万次医疗就诊，56,000次住院，以及38,000例死亡。流感相关的住院率是2010至2011年以来最高的，75岁及以上的患者的住院率最高。在住院患者中，89.1%至少有一种基础疾病，16.8%被送入ICU，6.1%需要机械通气。[4] 流感暴发的范围和严重程度受到病毒因素以及不同地理区域人口的人口统计和社会经济特征的影响。除了显著的发病率和死亡率外，流感还带来了巨大的经济负担——尤其是在未接种疫苗的老年人中——各国之间的成本估计有所不同。[5] 因此，了解区域和国家数据对于制定有效的、针对本地情况的预防和控制策略以应对季节性流行病和潜在的大流行病至关重要。[3] 监测系统提供了关于传染病负担的关键和最新信息，为大流行的准备和医疗保健规划奠定了基础。尽管土耳其有一个活跃的类似流感疾病（ILI）和严重急性呼吸道感染监测系统，但关于流感临床负担和风险因素的多季节性本地数据仍然有限。重点人群的疫苗接种率较低，老年人的接种率在5.9%至41.3%之间，而在医疗工作者和慢性病患者中的接种率更低。[6-8]
GIHSN是一个国际性的、基于医院的、前瞻性监测平台，使用标准化的核心协议在参与国家中监测流感的重症后果。自2012年以来，GIHSN在32个国家前瞻性地监测了实验室确诊的流感病例，使用标准化的人口统计、临床和病毒学数据。该网络能够直接比较不同年龄组的流感负担、风险因素和临床结果。[9] 土耳其自2012至2013年的流感季节起通过国家级协调的三级护理医院参与了GIHSN监测。本研究利用2012至2024年土耳其站点的GIHSN数据，旨在定义实验室确诊流感的成年住院患者的临床负担和疾病进展，评估入住ICU、需要机械通气、住院死亡和住院时间延长的风险，以及特定患者水平协变量的影响，以指导成人流感的预防和管理政策。

**2. 材料与方法**
**2.1 筛查和患者登记**
这是一项在2012年至2024年的9个流感季节期间在土耳其参与GIHSN站点进行的多中心观察性主动监测研究。研究对象是在该国主要地区的8家参与GIHSN网络的三级护理医院住院的成年患者。这些医院主要为提供先进内科和重症监护服务的大学附属医院和培训研究医院。根据GIHSN的核心协议，从2012至2013季节开始到2023至2024季节结束，每个流感季节都会对符合条件的成年患者（≥19岁）进行前瞻性流感筛查。那些在入院后72小时内出现类似流感症状并住院至少1 night的患者被纳入研究。类似流感被定义为在过去7-10天内至少有一种系统症状（发热、不适、头痛或肌肉痛）和至少一种呼吸道症状（咳嗽、喉咙痛、呼吸困难或鼻塞）（见补充数字内容中的图S1，GIHSN研究流程图）。病例识别基于训练有素的监测人员每天对入院患者的筛查，使用标准化的GIHSN病例定义。只有实验室确诊流感感染的患者被纳入风险分析。根据GIHSN协议，从所有登记患者中收集了呼吸道标本（鼻咽和/或口咽拭子）。流感感染通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测得到确认。实验室检测在协调站点的参考实验室进行，使用经过验证的商用或内部RT-PCR检测方法，符合世界卫生组织的建议。[10] RT-PCR检测针对A型和B型流感病毒，包括A(H1N1)和A(H3N2)的亚型分析，以及B型流感（Yamagata和Victoria）的谱系确定。无法确定亚型或谱系的样本被记录为“A未分型”或“B未确定谱系”。排除标准包括无法沟通或提供同意的情况。监测最初是季节性的，从2021年起变为全年进行。在2017至2018和2018至2019季节，土耳其站点无法参与监测。
**2.2 数据处理和统计分析**
数据使用标准化的GIHSN病例报告表在入院时收集，并补充了出院时的临床记录信息。临床数据包括人口统计特征、共病情况、流感疫苗接种史、临床过程、ICU入住情况、需要机械通气的情况以及出院或死亡日期。匿名数据被输入到中央化的GIHSN数据库，并经过系统的质量控制程序，包括范围和一致性检查。在系统数据清洗后，纳入了≥19岁的成年人，保留了合理的临床测量值。连续变量以中位数表示，并使用Mann–Whitney U检验进行比较。分类变量以频率（百分比）表示，使用Fisher精确检验（细胞计数<5）或卡方检验进行比较。评估了缺失数据模式，删除了缺失数据超过30%的样本。在流感阳性患者中，单变量逻辑回归确定了需要机械通气、入住ICU和住院死亡的指标。P<.10的变量通过向后逐步选择加入多变量模型。方差膨胀因子（VIF>5表示存在多重共线性）用于评估多重共线性。使用接收者操作特征曲线下面积（AUC）和95%置信区间（CI；DeLong方法）评估模型区分度。为了校正过度拟合，使用500次自助法内部验证（bootstrap）对每个自助样本重新拟合模型。在分析住院时间（LOS）时，初步的普通最小二乘回归显示残差非正态且残差-拟合图和Q-Q图存在异方差性。为解决这些问题，应用了对数转换：log(LOS+1)使用线性回归进行建模，并以百分比变化的百分比形式报告指数化系数及其95%置信区间。所有统计分析均使用R 4.4.1版本和RStudio进行。I型错误设定为0.05。
**2.3 伦理考虑**
2012至2015年的研究获得了伊斯坦布尔大学临床研究伦理委员会的伦理批准，2015至2024年的研究获得了哈切特佩大学健康科学研究伦理委员会的伦理批准。本研究的所有程序均遵循赫尔辛基宣言的原则进行。根据批准的研究方案，在对所有参与者进行临床评估之前，均获得了他们的书面同意。

**3. 结果**
**3.1 患者群体和基本特征**
在9个研究季节中，共有2439名成年住院患者被纳入监测队列。患者的平均年龄为68岁（范围54–78岁），其中1145名（46.2%）为女性（表1）。超过一半的成年患者（n=1390，56.9%）年龄在65岁及以上，86.6%（n=2111）至少患有一种慢性疾病。吸烟状况、饮酒情况和肥胖情况未作为标准协议的一部分系统收集，因此未纳入分析。心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和糖尿病是最常见的慢性疾病。总体而言，13.2%（n=322）的患者在当前季节接种了疫苗。在该组住院患者中，351人（14.4%）流感检测呈阳性。
**表1 - 患者的 demographic 和临床特征**
| 流感状况 | 总数（n，%） | 阴性（n，%） | 阳性（n，%） | P值 |
|------|-------|---------|---------|------|
| | 2439 | 2088 | 351 | 0.856 |
| 年龄（岁） | 中位数 [IQR] | 68 [54–78] | 68 [55–78] | 0.22 |
| | | 68 [55–78] | 66 [50.5–78] | |
| 年龄组 | n，% | 19–49 | 472 | 19.4 | 0.08 |
| | | 50–64 | 577 | 23.7 | 0.51 |
| | | 65+ | 1390 | 56.9 | 192 | 0.54 |
| 性别 | n，% | 女性 | 1128 | 46.2 | 0.60 |
| | | 男性 | 1311 | 53.8 | 0.60 |
| | 慢性医疗条件* | | | | |
| | ≥2种共病 | 1379 | 56.5 | 1198 | 57.4 | 0.01 |
| | ≥3种共病 | 661 | 568 | 272 | 0.65 | |
| | 心血管疾病 | 1360 | 558 | 1169 | 56.0 | 0.32 |
| | COPD | 797 | 327 | 680 | 117 | 1.00 |
| | 糖尿病 | 655 | 573 | 274 | 0.70 | |
| | 新生物 | 405 | 166 | 358 | 17.1 | 0.06 |
| | 慢性肾脏疾病 | 311 | 128 | 265 | 12.7 | 0.93 | |
| | 哮喘 | 310 | 127 | 255 | 12.2 | 0.10 |
| | 神经肌肉疾病 | 260 | 107 | 230 | 11.0 | 0.14 |
| | 免疫抑制 | 96 | 39 | 75 | 3.6 | 0.05 |
| | 自身免疫疾病 | 70 | 29 | 67 | 3.2 | 0.01 |
| | 当前季节接种流感疫苗 | 322 | 132 | 280 | 13.4 | |
* 一名患者可能患有一种以上的慢性疾病。流感阴性和阳性组之间的疫苗接种覆盖率没有统计学差异（分别为13.4% vs 12.0%）。患者的基线人口统计和临床特征在表1中呈现。
**3.2 流感流行病学**
在351例流感阳性样本中，A型流感是主要类型（n=303，86.4%），其中A(H3N2)占42.5%（n=149），A(H1N1)占30.2%（n=106），涵盖了9个研究季节。有48个样本（13.7%）无法被分类为甲型流感。在9.4%的样本（n=33）中检测到乙型流感/Yamagata亚型，在2.0%的样本（n=7）中检测到乙型流感/Victoria亚型，而在1.7%的样本（n=6）中无法确定亚型。有2例同时感染了甲型和乙型流感。不同季节的主要亚型/谱系是多样的；在2019年至2020年及以后没有观察到乙型流感/Yamagata亚型的检出。（图1）。图1：按季节划分的住院成人流感阳性样本中流感亚型的分布。

3.3. 流感阳性患者的临床进展和预后
74名（21.1%）流感阳性患者被送入了ICU，21.1%（n=74）需要机械通气，11.1%（n=39）在医院内死亡。（匹配的数字是偶然的，并不表示同一组患者中同时出现ICU入院和机械通气的情况）。这些比率与流感阴性患者的比率没有统计学上的显著差异（见表S2，补充数字内容中展示了流感阳性和阴性患者之间的临床预后比较）。在医院内死亡的患者中，69.2%（n=27）年龄在65岁及以上（见表S3，补充数字内容中展示了按年龄组划分的重症患者分布）。图2展示了按年龄组划分的流感阳性患者中重症结果的分布。

3.4. 重症流感结果和住院时间的风险因素
在评估流感相关ICU入院预测因子的分析中，单变量模型显示，年龄较大、心血管疾病、糖尿病、慢性肾病以及甲型流感亚型阳性与ICU入院存在统计学上的显著关联（P<.05；图3），但在多变量分析中只有年龄较大和糖尿病仍然显著（图4）。每增加一岁，ICU入院的风险增加3%（调整后的比值比[aOR] 1.03；95%置信区间：1.02–1.05；P<.001），糖尿病患者的眼镜率几乎是非糖尿病患者的两倍（aOR 1.91；95%置信区间：1.09–3.33；P=.02）。
此外，在当前季节接种流感疫苗与ICU入院显著负相关（aOR=0.34；95%置信区间：0.12–0.80；P=.02），表明接种疫苗的患者相对有66%的保护作用。在单变量分析中，几个因素与需要机械通气的风险增加有关（图3）。年龄较大、慢性肾病、慢性阻塞性肺病（COPD）、合并2种或以上疾病、以及感染甲型流感亚型显著增加了需要机械通气的风险。然而，在多变量逻辑回归分析中，只有COPD与需要机械通气独立相关（aOR 3.13；95%置信区间：1.77–5.61；P<.001；图4）。单变量分析确定年龄、COPD、慢性肾病、肿瘤、甲型流感亚型和合并3种或以上疾病是住院死亡的重要预测因素（图3）；而在多变量分析中，年龄较大、慢性肾病和肿瘤仍然显著（图4）。患有慢性肾病的患者住院死亡的风险增加了四倍以上（aOR 4.54；95%置信区间：2.05–9.88；P<.001）。患有肿瘤的患者也有显著较高的风险（aOR 3.75；95%置信区间：1.63–8.38；P<.001）。此外，每增加一岁，住院时间的风险增加2%（aOR 1.02；95%置信区间：1.00–1.05；P=.03）。使用对数线性回归模型来识别住院流感阳性患者住院时间延长的风险因素。建模显示年龄、ICU入院、慢性肾病和COPD与住院时间延长呈正相关（图5）。预计ICU入院患者的住院时间比未ICU入院的患者长46.7%（95%置信区间：22.2–76.1%）。同样，年龄≥65岁（27.1%，95%置信区间：7.7–49.9%）、患有慢性肾病（44.6%，95%置信区间：14.5–82.8%）和COPD（24.7%，95%置信区间：5.0–48.1%）的患者，其预期住院时间也显著长于没有这些风险因素的患者。

4. 讨论
本研究基于GIHSN-Türkiye的汇总数据，比较了9个季节住院ILI患者个人和健康相关特征，并评估了住院期间严重结果的决定因素。平均而言，五分之一的流感阳性患者被送入ICU，五分之一的患者需要机械通气，十分之一的患者在医院内死亡。在65岁及以上的患者中，这些比率分别上升至32.3%（n=62）、24.0%（n=46）和14.1%（n=27）；其中ICU入院的比例差异最大。一项使用CDC全国医院监测数据的研究发现，16.2%的患者被送入ICU，6.2%需要机械通气，住院死亡率为2.7%[11]。已有研究表明，低收入至中等收入国家的流感住院患者因流感而入住ICU的风险是高收入国家的7倍[3]。在本研究中，54.7%的流感阳性患者年龄在65岁及以上，这与国际监测报告一致，这些报告指出55%的流感相关成人住院发生在65岁及以上的个体中[12,13]。此外，69.2%（n=27）在医院内死亡的患者年龄在65岁及以上，与其他研究观察到的模式相似。根据CDC的估计，每年与季节性流感相关的所有住院病例中有70%至85%、所有死亡病例中有50%至70%发生在65岁及以上的成人中[14]。一项覆盖2015至2020年的西班牙5季节流感负担研究显示，超过60%的住院流感患者和82%的死亡患者年龄在65岁及以上[15]。一项系统评价研究了全球成人季节性流感的临床负担，发现65岁及以上住院患者的ICU入院率在4%至27.3%之间，大多数报告的比率在10%至20%之间[16]。此外，一项多中心研究显示，85岁及以上住院患者的住院死亡率为13.9%，并指出在ICU入院的患者中，死亡率可高达24%[17]。在多变量分析中，每增加一岁，ICU入院的风险增加3%；糖尿病的存在使风险大约翻倍，而季节性流感疫苗接种可将ICU入院风险降低66%，这支持了无论年龄阈值是否为65岁，都需要提高季节性流感疫苗接种覆盖率的观点。COPD是唯一独立预测机械通气需求的因素，使其风险增加3.1倍。住院死亡的最强决定因素是慢性肾病，使其风险增加4.5倍；恶性肿瘤使其风险增加3.7倍；年龄每增加一年，死亡风险也增加2%。这些发现强烈表明老年人群和患有非传染性疾病的成人患重症流感及并发症的风险增加。还需要考虑年龄和慢性疾病之间的潜在相互作用，这可能进一步增加疾病负担和严重性。本研究发现合并症负担很重：85.2%的流感阳性患者至少有一种合并症，这与US FluSurv-NET数据的发现一致，该数据显示2024-25季节期间89.1%的住院患者至少有一种合并症[4]。在本研究中，心血管疾病是最常见的合并症（54.4%），文献中也有所报告，尤其是在老年人中[4]。然而，心血管疾病并未成为重症流感的显著决定因素。另一方面，糖尿病、慢性肾病、COPD和恶性肿瘤被列为住院成人患者临床过程复杂的显著风险因素。最近的一项系统评价发现，即使调整了混杂因素，糖尿病患者因流感住院和死亡的比例也较高[18]。此外，流行病学数据表明，流感显著增加了糖尿病相关的超额死亡率，尤其是在老年人中[19]。慢性肾病增加了重症流感的结果风险，包括死亡（例如，慢性肾病患者住院的流感患者预后更差[20]）。同样，恶性肿瘤也被发现与流感住院患者的较高死亡率有关[21,22]。患有COPD的个体在流感期间病情更严重[17]。例如，最近的一项监测研究显示，COPD使流感患者发生急性呼吸衰竭的风险增加了约13.4倍[23]。同样，流感感染在患有COPD的老年人中与COPD加重和需要机械通气密切相关[24]。流感感染会迅速加重COPD患者的呼吸功能，导致呼吸衰竭，并可能需要机械通气。从公共卫生的角度来看，这些发现强调需要同时实施有效的初级预防策略，以减少非传染性疾病的发病率，并提高流感疫苗接种覆盖率，建立监测系统以指导政策，并及时诊断和治疗高风险成人流感患者。流感感染不仅会增加住院风险，还会延长住院时间[25]。这些结果表明，ICU入院使住院时间延长46.7%，患有慢性肾病使住院时间延长44.6%，65岁及以上的成人使住院时间延长27.1%，患有COPD的成人使住院时间延长24.7%。在一项西班牙队列研究中，支持我们的发现，流感患者的平均住院时间为5天，但需要ICU治疗的患者住院时间延长至13天，且住院时间随年龄增长而延长[26]。Miron等人的一项5年主动监测研究表明，年龄较大与流感相关并发症和住院时间延长有关[23]。这些发现支持这样一个假设：免疫反应减弱和合并症负担较重导致老年人的流感病情更严重且住院时间更长。此外，研究表明，65岁以上的个体住院期间功能独立性下降，住院和出院后的长期护理需求显著增加[27]。慢性疾病，特别是肾性疾病，被认为是流感相关住院和死亡的重要风险因素[23,28]。一项涵盖5个流感季节的研究表明，COPD患者住院时间显著较长[23]。另一项基于国际GIHSN项目的数据显示，COPD患者比没有COPD的患者住院时间平均增加3.22天[29]。在COPD患者中，流感并发症更为常见，因为炎症反应减弱和呼吸系统脆弱，导致呼吸衰竭，增加了对机械通气的需求。同时，流感会导致COPD加重，从而延长住院时间。这些发现表明，老年人和患有某些合并症的成人承受着流感相关住院和死亡的主要负担[23,28]。本研究还表明，季节性流感疫苗接种与ICU入院风险降低66%相关，即使在接种覆盖率较低的情况下也是如此。该结果与先前的文献一致，这些文献表明疫苗对预防严重后果具有保护作用[30]。一项由美国疾病控制与预防中心（CDC）支持的多中心研究在2012至2015年间对住院成人进行了调查，结果显示，与未接种疫苗的个体相比，接种疫苗的感染者因实验室确诊的流感住院进入重症监护室（ICU）的风险降低了82%，而非ICU住院的风险降低了37%，这说明即使出现突破性感染（即疫苗未能完全预防的情况），病情的严重程度也会明显减轻[31]。类似地，观察性分析发现，对于住院患者而言，接种疫苗与不接种疫苗相比，住院死亡率降低了约52%至79%，ICU住院率降低了约37%，这进一步证明了疫苗不仅在预防感染方面有效，还能减轻疾病本身的严重程度[32]。总体而言，这些发现加强了证据，表明流感疫苗可以降低实验室确诊流感患者的临床严重程度以及他们对重症监护的需求[33]。不同研究之间结果存在的差异可能反映了循环中流感病毒亚型的不同、疫苗匹配度、分析设计、人群特征以及潜在混杂因素的影响。在老年人中，免疫衰老和炎症反应的变化会减弱他们对标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV）的抗体反应，因此需要开发更有效的疫苗配方。高剂量灭活流感疫苗在≥65岁的成年人中显示出更强的免疫原性和更高的临床保护效果，随机试验和荟萃分析显示，与标准剂量疫苗相比，高剂量疫苗的相对效力高出约24%，流感或肺炎相关住院率降低了13%至24%[34-36]。最新的实际数据进一步表明，高剂量灭活流感疫苗将实验室确诊的流感住院率降低了31.9%[37]。佐剂疫苗和重组疫苗也能增强免疫反应，观察性证据显示其效果分别比标准剂量疫苗高12%至25%和18%至30%[38,39]。总体而言，改良型疫苗为老年人提供了额外的保护，并能有效减少流感相关的住院行为。这些发现强调了为老年人和慢性病患者制定个性化疫苗接种策略的重要性。这项研究具有某些优点：首先，它采用了全球流感医院监测网络（GIHSN）的核心主动监测方法，能够前瞻性地识别并跟踪参与者；多个研究机构提交了数据，提高了结果的普遍性；所有疑似流感病例都通过分子检测确认了诊断；各项严重程度指标分别进行评估，有助于揭示不同严重后果的决定因素；此外，该研究在冠状病毒疾病-19大流行前后连续12个流感季节招募了参与者，形成了一个庞大的流感阳性住院患者临床数据库。

然而，这项研究也存在一些局限性：首先，观察性设计限制了从患者个体水平因素到严重后果之间因果关系的推断；其中两个流感季节（包括2017-2018年流感季节——这是2009年流感大流行后的第一个最严重的流感季节）未被纳入数据集；研究未收集有关生活方式因素（如吸烟状况、饮酒量和体重指数）的信息，这可能影响了对其他危险因素的评估；其次，由于土耳其尚未建立统一的成人流感疫苗接种记录系统，研究依赖于患者自我申报的疫苗接种情况；大多数病例缺乏抗病毒治疗数据，因此无法将抗病毒治疗作为单变量和多变量模型中的影响因素；最后，我们不能确定这项研究在流行病学上能代表整个国家的状况。

总之，研究结果表明，年龄较大以及患有慢性疾病（尤其是慢性肾病、糖尿病、恶性肿瘤和慢性阻塞性肺疾病）的成年人在流感住院患者中属于容易出现严重后果的脆弱群体。这些发现对于预防成人严重流感疾病具有重要意义，有助于减轻公共卫生负担和医疗系统的压力，并可为土耳其制定相关政策和实施策略提供依据。通过基于主动监测的个性化免疫策略、及时诊断和治疗流感的方法以及针对高风险人群的管理指南，可以实现最佳的保护效果。

**致谢**
全球流感医院监测网络（GIHSN）土耳其研究组成员：
Ahmet Gorkem Er，医学博士、哲学博士，土耳其安卡拉Hacettepe大学医院；
Alpay Azap，医学教授，土耳其安卡拉Ibni Sina大学医院；
Ayfer Eren，医学博士，土耳其伊斯坦布尔Siyami Ersek胸心外科培训与研究医院；
Bircan Kayaaslan，医学教授，土耳其安卡拉Yildirim Beyazit大学Bilkent城市医院；
Emre Bilgin，医学博士，土耳其安卡拉Hacettepe大学医院；
Fatma Zehra Avsar Ozcan，医学博士，土耳其安卡拉Gazi大学医院；
Fazilet Ayan，医学博士，土耳其安卡拉Ibni Sina大学医院；
Firat Sirvan，医学博士，土耳其安卡拉Hacettepe大学医院；
Firdevs Aktas，医学教授，土耳其安卡拉Gazi大学医院；
Gunay Aydin，医学教授，土耳其伊斯坦布尔Cerrahpasa大学医院；
Kerem Sarcak，医学博士，土耳其安卡拉Yildirim Beyazit大学Bilkent城市医院；
Keziban Semiz，医学博士，土耳其安卡拉Yildirim Beyazit大学Bilkent城市医院；
Mehmet Cakmak，医学博士，土耳其安卡拉Hacettepe大学医院；
Melike Yildiz，医学博士，土耳其安卡拉Ibni Sina大学医院；
Metin Ozsoy，医学博士，土耳其安卡拉培训与研究医院；
Necla Tulek，医学教授，土耳其安卡拉培训与研究医院；
Oguz Abdullah Uyaroglu，医学副教授，土耳其安卡拉Hacettepe大学医院；
Ozge Ozgen，医学博士，土耳其安卡拉Gazi大学医院；
Ozlem Guzel Tunccan，医学教授，土耳其安卡拉Gazi大学医院；
Rahmet Guner，医学教授，土耳其安卡拉Yildirim Beyazit大学Bilkent城市医院；
Serap Gencer，医学教授，土耳其伊斯坦布尔Lütfi Kirdar Kartal培训与研究医院；
Tugcenur Muderrisoglu，医学博士，土耳其安卡拉Hacettepe大学医院。
致谢部分列出的所有人员均已同意被提及。

**作者贡献**
概念构思：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, Selim Badur, Joan Puig-Barberà, Meral Akcay, Serhat Unal
数据整理：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, Joan Puig-Barberà, Meral Akcay, GIHSN土耳其研究组
数据分析：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, GIHSN土耳其研究组
资金获取：Mine Durusu Tanriover, Selim Badur, Joan Puig-Barberà, Serhat Unal
研究实施：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, GIHSN土耳其研究组
方法设计：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, Selim Badur, Joan Puig-Barberà, Meral Akcay, Serhat Unal
项目管理：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, Joan Puig-Barberà, Meral Akcay, Serhat Unal
资源协调：Mine Durusu Tanriover, Serhat Unal
监督工作：Mine Durusu Tanriover, Selim Badur, Joan Puig-Barberà, Serhat Unal
结果验证：Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, Joan Puig-Barberà
可视化制作：Lale Ozisik, Murat Ozdede
初稿撰写：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover
审稿与编辑：Lale Ozisik, Mine Durusu Tanriover, Murat Ozdede, Ayse Tulay Bagci Bosi, Banu Cakir, Selim Badur, Joan Puig-Barberà, Meral Akcay, Serhat Unal