虚弱指数与勃起功能障碍之间的关联：一项利用2001至2004年美国全国健康和营养调查（NHANES）数据的横断面研究

《Medical Care》：Association between frailty index and erectile dysfunction: A cross-sectional study using NHANES 2001 to 2004 data

　　**摘要**
本研究的目的是探讨虚弱指数（Frailty Index, FI）与美国普通人群中的勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）之间的关联。我们使用了2001至2004年全国健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中关于勃起功能和FI的数据。ED通过自我报告问卷进行评估。FI采用一个包含49项指标的模型计算得出，并被同时作为连续变量和分类变量进行分析。参与者被划分为三组：非虚弱组（FI ≤ 0.15）、虚弱前期组（0.15 < FI ≤ 0.25）和虚弱组（FI > 0.25）。通过三个逻辑回归模型评估FI与ED之间的关联：模型1（未调整）、模型2（调整年龄、种族、贫困收入比、婚姻状况和教育水平）以及模型3（进一步调整模型2中的其他潜在协变量）。使用受限三次样条函数（Restricted Cubic Spline, RCS）分析非线性关联，并通过亚组分析和交互作用检验进行补充。最后，通过接收者操作特征曲线（Receiver Operating Characteristic, ROC）分析来评估预测效能。本研究共纳入1372名参与者，其中674人被诊断为ED。在调整所有协变量后，观察到FI与ED之间存在显著的正相关（比值比[OR]：1.09，95%置信区间[CI]：1.06–1.19，P < 0.001）。以非虚弱组为参照，虚弱前期组（OR：1.09，95% CI：1.03–1.16，P = 0.011；趋势P < 0.001）和虚弱组（OR：1.22，95% CI：1.13–1.30，P < 0.001；趋势P < 0.001）也显示出类似的关联。受限三次样条函数和平滑曲线拟合表明FI与ED风险之间存在线性关系。分层分析和交互作用检验进一步证实了FI与ED患病率之间的正相关。ROC分析（曲线下面积=0.662，95% CI：0.633–0.690）表明FI对ED诊断具有中等的预测准确性。本研究证明了FI与ED之间存在显著的正相关关系，FI显示出较高的ED预测能力。这些发现表明FI可能作为ED预防和临床诊断的有价值生物标志物。

**1. 引言**
勃起功能障碍（ED）是一种常见的男性性功能障碍，定义为持续无法达到或维持足以满足性生活的阴茎勃起状态。统计数据显示，美国男性中ED的患病率为24.2%，24岁以下青年男性中有17.9%符合ED的诊断标准，表明ED的影响趋势正在向年轻人群扩展。[1]据估计，全球患有ED的人数将从1997年的1.52亿增加到2025年的3.22亿。[2]ED不仅损害男性的性生活质量并影响生育能力，还常常预示着潜在的心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVDs）或其他严重健康问题。[3,4]ED的发生是由多个全身系统的共同作用引起的，涉及血管、神经、内分泌和心理社会等多个病因因素。[5–7]现有研究已经证实ED与多种医学和生活方式因素（包括糖尿病、高血压、抑郁症、肥胖、睡眠障碍、CVDs、药物因素和内分泌疾病）之间的相关性。[8,9]

虚弱是一种以多系统功能衰退为特征的临床综合征。我们使用Rockwood等人提出的虚弱指数（FI）来量化虚弱程度，该指数整合了认知功能、日常生活依赖性、抑郁症状、共病情况、医疗服务使用、身体表现以及实验室指标（如CVDs、糖尿病、身体机能下降、抑郁情绪等）等多维变量。[10,11]FI所涵盖的各个因素（如CVDs、抑郁症和身体机能下降）与ED之间的关联已得到部分证实。然而，关于FI作为整体评估工具与ED关联的系统研究仍较为缺乏。从病理生理学角度来看，虚弱与ED之间可能存在密切联系。这两种状况通过多种途径相互关联，例如血管内皮功能障碍、慢性低度炎症、激素变化和心理社会压力。[12–15]这些共同的生物学基础表明，虚弱不仅是多种慢性疾病的综合表现，还可能通过上述机制直接或间接促进ED的发展和进展。因此，研究虚弱（作为健康缺陷的总体指标）与ED之间的关联具有坚实的理论基础。然而，现有研究主要集中在个别疾病或症状（如CVD、抑郁症）与ED之间的关系上，而使用综合虚弱评估工具（如FI）系统性地研究其流行病学关联的证据仍然很少。为填补这一研究空白，本研究利用NHANES数据库的数据，旨在探讨FI与ED之间的关系。

**2. 方法**
2.1. 研究设计与参与者
本研究基于对NHANES数据库中现有数据的二次分析，而非收集原始数据。NHANES是一个旨在评估美国人口健康和营养状况的综合性研究项目，通过分层多阶段概率集群抽样方法收集数据，涵盖人口统计、饮食习惯、体格检查、实验室检测和问卷调查等数据模块。本研究使用了2001–2004年的NHANES数据周期，因为这是唯一包含ED相关数据的周期。[16,17]需要注意的是，这些数据已有约20年的历史，其时效性可能限制了研究结果在当代人群中的直接适用性。尽管如此，本研究的主要目的是阐明虚弱与ED之间的基本流行病学关联——这种关联基于共同的、相对稳定的病理生理机制，包括血管功能障碍、慢性炎症和激素变化。这些生物学基础不太可能随时间发生显著改变。因此，尽管数据存在时间滞后，但此处显示的关联方向和强度仍然稳健有效。NHANES方案已获得国家卫生统计中心研究伦理审查委员会的批准，确保符合伦理指南并保护参与者权益。所有NHANES的研究设计和数据均公开可在https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/获取。在我们利用2001至2004年NHANES数据的横断面研究中，最初纳入了21,161名参与者。然而，根据以下标准排除了部分参与者：ED相关数据缺失（n = 17,045）；FI组成部分数据缺失（n = 2,401）；相关协变量数据缺失（n = 343）。最终分析样本包括1,372名参与者（图1）。

2.2. 数据收集
2.2.1. ED的评估
ED的评估在移动检查中心的私人房间内进行，采用计算机辅助的自我访谈形式。在访谈中，参与者被要求描述他们达到和维持足够性交活动的勃起能力。回答选项包括“始终或几乎始终能够”、“通常能够”、“有时能够”和“从未能够”。选择“始终或几乎始终能够”或“通常能够”的参与者被归为非ED组，而选择“有时能够”或“从未能够”的参与者被归为ED组。[18,19]

2.2.2. FI的测量
本研究中使用的FI是一个由作者根据经典Rockwood模型事后构建的复合指标，严格基于调查中的现有变量，而非原始数据集中的直接测量变量。该模型包含49个健康缺陷指标，涵盖不同系统，如认知（记忆丧失和认知挑战）、依赖性（日常活动困难）、抑郁症状、共病情况（各种慢性疾病）、医院就诊情况和总体健康状况、身体表现、身体评估（握力及体重指数[BMI]）以及实验室数据（包括血细胞计数和血糖水平）。对每个健康缺陷的不同回答对应不同的得分（见表S1，其中说明了构成FI的变量及其相应得分）。FI的计算公式为：FI = 测量到的缺陷总数 / 缺陷的数量，结果范围为0到1。出于分析目的，我们根据先前研究中建立的临界值将FI转换为分类变量：非虚弱组（FI ≤ 0.15）、虚弱前期组（0.15 < FI ≤ 0.25）和虚弱组（FI > 0.25）。[11]

2.2.3. 协变量
除ED和FI外，其他协变量的选择基于它们对ED的潜在影响，包括年龄、种族、教育水平、贫困收入比（PIR）、婚姻状况、BMI、吸烟行为、酒精摄入、中等体力活动、高胆固醇血症、糖尿病和高血压。种族分为四个组：墨西哥裔美国人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和其他种族。教育水平分为三个组：高中毕业生。贫困收入比（PIR）分为<2、2至4和>4。婚姻状况分为与伴侣同住和独居。BMI分为<25、25至30和≥30。吸烟和酒精摄入状态各分为三个组：从未、当前和曾经。中等体力活动通过问卷调查评估。高胆固醇血症的诊断基于自我报告、具体胆固醇水平或使用降脂药物。[20]糖尿病的诊断基于自我报告、使用抗糖尿病药物、糖化血红蛋白≥6.5%或空腹血糖≥7.0 mmol/L。[21]高血压的诊断基于自我报告、使用抗高血压药物、收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。[22]CVD的诊断基于既往诊断为充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死或中风。[23]

2.3. 统计分析
根据是否存在ED，研究人群被分为两组。连续变量以均值和标准误差表示，分类变量以频率和比例呈现。为了描述研究人群的特征，使用加权卡方检验比较ED组和非ED组之间的分类变量，连续变量使用加权t检验。使用加权逻辑回归模型研究FI与ED患病率之间的关联，建立了三个逻辑回归模型：模型1（未调整）；模型2：调整年龄、种族、PIR、婚姻状况和教育水平；模型3：在模型2的基础上再调整其他潜在协变量。FI同时作为连续变量（每增加0.1为一个单位）和分类变量进行分析。为了探索FI与ED之间的非线性关系，使用了受限三次样条函数（RCS）和平滑曲线拟合。加权逻辑回归用于进行亚组分析并评估不同人口统计学和临床层次间的交互作用效应。最后，通过接收者操作特征（ROC）曲线分析评估FI对ED的预测效能。所有统计分析均使用R软件（版本4.4.3；R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）完成。当P < 0.05时，认为差异具有统计学意义。

**3. 结果**
3.1. 参与者特征
在本研究的1,372名参与者中，674人被诊断为ED，其余698人为非ED对照组。表1显示，ED组的FI平均值显著高于非ED组（0.23 vs 0.16，P < 0.001）。当FI作为分类变量时，ED组的比例随FI升高而增加，而非ED组的比例随FI升高而降低，这种差异具有统计学意义（P < 0.001）。在年龄、种族、PIR、教育水平、吸烟状况、CVD、高血压、糖尿病和中等体力活动方面，ED组和非ED组之间存在统计学上的显著差异。表1展示了参与者的的人口统计和临床特征（加权数据）。特征 勃起功能障碍 P值 n = 1372 非ED组（n = 698） ED组（n = 674） FI，平均值（标准误差） 0.20（0.12） 0.16（0.11） 0.23（0.13） <.001 FI组百分比 非虚弱（FI ≤ 0.15） 578（42.1%） 379（54.3%） 199（29.5%） <.001 前虚弱（0.15 < FI ≤ 0.25） 425（31.0%） 192（27.5%） 233（34.6%） 虚弱（FI > 0.25） 369（26.9%） 127（18.2%） 242（35.9%） 年龄，平均值（标准误差）（岁） 63.7（14.8） 57.6（15.8） 70.0（10.6） <.001 种族百分比 墨西哥裔美国人 221（16.1%） 98（14.0%） 123（18.2%） .044 非西班牙裔白人 870（63.4%） 441（63.2%） 429（63.6% 非西班牙裔黑人 217（15.8%） 120（17.2% 97（14.4% 其他种族 64（4.66%） 39（5.59%） 25（3.71%） PIR百分比 <2 543（39.6%） 258（37.0%） 285（42.3%） .002 2.0 ≤ PIR < 4.0 430（31.3%） 207（29.7%） 223（33.1% ≥4.0 399（29.1%） 233（33.4%） 166（24.6%） 教育程度百分比 438（31.9%） 188（26.9%） 250（37.1%） <.001 高中毕业 313（22.8%） 174（24.9%） 139（20.6% 大学毕业 621（45.3%） 336（48.1%） 285（42.3%） 婚姻状况百分比 合住 1037（75.6%） 512（73.4%） 525（77.9% .058 独居 335（24.4% 186（26.6%） 149（22.1%） BMI百分比 正常（<25） 369（26.9%） 183（26.2% 186（27.6% .349 超重（25–<30） 609（44.4% 323（46.3% 286（42.4% 肥胖（>30） 394（28.7% 192（27.5%） 202（30.0% 吸烟状况百分比 从未吸烟 439（32.0% 243（34.8%） 196（29.1% <.001 现在吸烟 297（21.6% 185（26.5% 112（16.6% 既往吸烟 636（46.4% 270（38.7% 366（54.3% 心血管疾病 是 299（21.8% 109（15.6% 190（28.2% <.001 否 1073（78.2% 589（84.4% 484（71.8% 高胆固醇 否 733（53.4% 389（55.7% 344（51.0% .091 是 639（46.6% 309（44.3% 330（49.0% 高血压 否 569（41.5% 343（49.1% 226（33.5% <.001 是 803（58.5% 355（50.9% 448（66.5% 糖尿病 否 1084（79.0% 596（85.4% 488（72.4% <.001 是 288（21.0% 102（14.6% 186（27.6% 酒精摄入百分比 现在饮酒 1110（80.9% 573（82.1% 537（79.7% .522 既往饮酒 157（11.4% 75（10.7% 82（12.2% 从未饮酒 105（7.65% 50（7.16% 55（8.16% 中等活动量 否 1082（78.9% 517（74.1% 565（83.8% <.001 是 290（21.1% 181（25.9% 109（16.2%）

对于连续变量：以平均值和标准误差表示；对于分类变量：以计数（n）和百分比（%）显示。

**BMI = 体质量指数，CVD = 心血管疾病，FI = 虚弱指数，PIR = 贫困收入比，SE = 标准误差。**

**3.2. 虚弱指数与勃起功能障碍之间的关联**
表2展示了虚弱指数水平与勃起功能障碍（ED）之间的关系。在模型1中，虚弱指数每增加0.1个单位，ED的风险显著增加（比值比[OR]：1.12，95%置信区间[CI]：1.10–1.14，P < .001）。与非虚弱组（FI ≤ 0.15）相比，前虚弱组（OR：1.19，95% CI：1.12–1.26，P < .001）和虚弱组（OR：1.36，95% CI：1.27–1.45，P < .001）的ED风险均显著更高，其中虚弱组的风险高于前虚弱组。这些关联在经过一系列调整后仍然存在。在模型2中（调整了人口统计因素），观察到连续虚弱指数（OR：1.09，95% CI：1.07–1.11，P < .001）、前虚弱组与非虚弱组（OR：1.10，95% CI：1.05–1.16，P < .001）以及虚弱组与非虚弱组（OR：1.24，95% CI：1.17–1.32，P < .001）之间也存在类似的关系。在最终模型中，调整了所有协变量（包括人口统计、生活方式因素和共病情况）后，连续虚弱指数（OR：1.09，95% CI：1.06–1.12，P < .001）、前虚弱组与非虚弱组（OR：1.09，95% CI：1.03–1.16，P < .001）以及虚弱组与非虚弱组（OR：1.22，95% CI：1.13–1.30，P < .001）的结果仍然一致。在所有3个模型中，趋势检验（P for trend）表明，随着虚弱指数组的增加（非虚弱 → 前虚弱 → 虚弱），ED的风险呈现出统计学上的显著上升趋势，说明虚弱指数与ED风险之间存在剂量-反应关系。

**图2：不同回归模型中虚弱指数与勃起功能障碍的关联**
特征 模型1 模型2 模型3 OR（95% CI），P值 OR（95% CI），P值 OR（95% CI），P值
虚弱指数（每增加0.1个单位） 1.12（1.10–1.14），<.001 1.09（1.07–1.11），<.001 1.09（1.06–1.12），<.001
虚弱指数组 非虚弱（FI ≤ 0.15） 前虚弱（0.15 < FI ≤ 0.25） 1.19（1.12–1.26），<.001 1.10（1.05–1.16），<.001 1.09（1.03–1.16），.011
虚弱（FI > 0.25） 1.36（1.27–1.45），<.001 1.24（1.17–1.32），<.001 1.22（1.13–1.30），<.001
趋势P值 <.001 <.001 <.001

**模型1**：未调整协变量。
**模型2**：调整了年龄、种族、婚姻状况、教育程度和贫困收入比。
**模型3**：在模型2的基础上，进一步调整了体重指数、酒精摄入、吸烟状况、体力活动状况、糖尿病、高血压和心血管疾病。

**图2**：通过RCS曲线拟合分析了虚弱指数与勃起功能障碍之间的关系。结果显示P-overall < .001，表明虚弱指数与勃起功能障碍之间存在显著的总体关联；P-nonlinear = .3739，表明两者之间没有明显的非线性关系，更接近线性关联。从图形趋势来看，随着虚弱指数的增加，勃起功能障碍的比值比呈上升趋势，置信区间逐渐扩大。这表明较高的虚弱指数与更高的勃起功能障碍风险相关，这与先前亚组分析得出的“剂量-反应关系”结论一致。

**3.3. 亚组分析**
图3展示了虚弱指数与勃起功能障碍风险之间的分层分析和交互效应测试。结果显示，在大多数亚组中，虚弱指数与勃起功能障碍风险之间存在显著的正相关（OR > 1，P < .05）。同时，“P for interaction”在所有亚组中均大于.05，表明虚弱指数与勃起功能障碍风险之间的关联在不同人群中相对一致。

**3.4. 虚弱指数的诊断效能**
图4显示了用于评估虚弱指数预测勃起功能障碍效果的ROC曲线。在本研究中，虚弱指数预测勃起功能障碍的ROC曲线下面积为0.662（95% CI：0.633–0.690），表明虚弱指数在一定程度上可以识别勃起功能障碍的风险，为预防和早期检测勃起功能障碍提供了参考。

**4. 讨论**
本研究的结果表明，虚弱指数与勃起功能障碍之间存在显著的正相关关系，即随着虚弱指数的增加，勃起功能障碍的风险呈上升趋势。这一发现不仅为理解勃起功能障碍的多维致病因素提供了新的视角，也为男性健康的综合管理提供了重要见解。与现有研究结果相比，本研究高度一致。先前的研究表明，虚弱作为一种生理储备能力下降的综合征，与多种与年龄相关的慢性疾病和功能障碍密切相关。勃起功能障碍被视为男性健康的“晴雨表”，涉及血管、神经、内分泌和心理等多种机制——这些机制与虚弱影响的生理系统有相当大的重叠。[24,25] 一项中国研究表明虚弱与勃起功能障碍之间存在强烈关联；然而，我们的研究样本量更大，分析方法更详细，进一步阐述了二者之间的关联。[26] 对潜在机制的进一步分析表明，这种正相关可能通过以下途径介导：慢性低度炎症是关键的共同病理基础；在虚弱状态下，身体处于持续的炎症状态，炎症因子（如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）水平升高，这些因子会损害血管内皮功能并减少一氧化氮的释放。[27–29] 一氧化氮是一氧化氮介导阴茎勃起的关键物质，其合成和释放的障碍会直接影响海绵体血液灌注。同时，与虚弱相关的氧化应激加剧了血管内皮损伤，形成了“炎症 → 内皮功能障碍 → 勃起功能障碍”的恶性循环。[30–32] 内分泌和代谢紊乱也可能起作用：虚弱的男性常常表现出睾酮水平下降。睾酮是维持阴茎勃起功能的关键激素，其缺乏可导致海绵体平滑肌细胞凋亡、血管扩张功能受损，并影响性欲和性冲动。[33–36] 除了睾酮外，其他与虚弱相关的内分泌变化（如胰岛素抵抗和生长激素轴异常）也可能发挥作用。[37–39] 多器官功能储备的下降也是另一个关键因素：虚弱的个体心血管系统的储备能力降低，动脉粥样硬化的进展加快，增加了阴茎动脉血流动力学的风险。[40,41] 此外，自主神经系统功能障碍可能影响阴茎勃起的神经调节，而肌肉质量和肌肉力量的下降也会间接影响性活动能力。[42,43] 从临床角度来看，本研究结果表明，在评估和管理勃起功能障碍时，不应仅关注泌尿生殖系统，还应重视整体健康状况的评估。作为评估整体健康的简单且可量化的工具，虚弱指数有望用于筛查高危人群。对于虚弱程度较高的男性，即使只有轻微的勃起功能障碍症状，也应尽早开始全面干预，包括改善营养状况、增强抗阻运动以增加肌肉质量、控制慢性炎症等，旨在延缓或逆转虚弱过程，从而改善勃起功能。对于难治性勃起功能障碍患者，评估虚弱状况可以为调整治疗方案提供依据。例如，在进行药物治疗时，可以结合针对虚弱的多学科管理方法。本研究有几个值得注意的优点：首先，我们使用了NHANES的数据并应用了抽样权重来提高样本的代表性；其次，我们调整了多种协变量，增强了结果的稳健性；第三，我们基于不同的人口统计和临床特征进行了深入的亚组分析，确认了结果在不同人群中的一致性；最后，我们使用RCS生成的图表可视化了虚弱指数与勃起功能障碍风险之间的剂量-反应关系。然而，本研究也有一定的局限性：首先，横断面设计无法明确两者之间的因果关系，即虚弱是否是勃起功能障碍的原因，还是勃起功能障碍加速了虚弱的进展，仍需通过纵向队列研究来验证；其次，不同研究人群中虚弱指数的构成指标可能有所不同，这些指标是否适用于其他人群还需要进一步验证；第三，勃起功能障碍的评估依赖于调查参与者的自我报告数据，可能会导致对真实发病率的低估；尽管我们调整了许多潜在的混杂因素，但仍不能排除未测量或测量不精确的变量造成的混杂；最后，本研究的数据来自2001年至2004年，时间跨度约为20年，这不可避免地影响了其时间相关性。因此，本研究的结论必须谨慎解读，并应承认在解释结果时存在的这些局限性。未来的研究可以从三个方面进行：首先，应开展前瞻性队列研究，以明确虚弱与ED（饮食失调）之间的因果关系；其次，需要进行分子生物学研究，深入探讨两者之间的共同病理生理机制，例如炎症因子和氧化应激标志物在此过程中的具体作用；第三，应设计随机对照试验，验证针对虚弱的干预措施（如运动干预、营养补充）对ED的改善效果，从而为临床实践提供高水平的证据。

5. 结论
总之，本研究表明虚弱（FI）与ED之间存在正相关关系，并提示虚弱在预测ED方面具有很好的效能。这为理解ED的多维病因提供了新的线索，并为男性健康的综合管理开辟了新的视角。将虚弱评估纳入ED的临床实践中，有望提高诊断和治疗的准确性和有效性，从而提升患者的生活质量。

致谢
我们衷心感谢中国重庆市自然科学基金（项目编号：CSTB2023NSCQ-MSX0195）、重庆海外高层次人才创新项目（项目编号：cx2019146）以及重庆市适宜健康技术推广项目（项目编号：2024jstg031）提供的财务支持，这些支持使得本研究得以顺利进行。同时，我们也感谢所有参与研究的志愿者和研究团队所做出的贡献。

作者贡献
概念构思：吴炜、梁佩合
数据整理：吴炜
数据分析：吴炜
调查工作：吴炜、梁佩合
方法学设计：吴炜、梁佩合
项目管理工作：吴炜、梁佩合
资源获取：吴炜、梁佩合
软件使用：吴炜
数据验证：吴炜
数据可视化：吴炜
资金筹措：梁佩合
撰写与审稿编辑：梁佩合
初稿撰写：吴炜