美国女性饮食中铁摄入量与盆腔炎之间的关联：2013至2020年NHANES数据集的研究结果

《Medical Care》：Association between dietary iron intake and pelvic inflammatory disease in women from the US: Findings from the 2013 to 2020 NHANES dataset

　　摘要
盆腔炎症疾病（PID）是一种常见的女性妇科疾病，会影响女性的健康。研究表明，饮食中的微量矿物质有助于降低患PID的风险。然而，铁在PID发病机制中的作用尚未明确。美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey）通过饮食摄入问卷和生殖健康问卷收集了关于饮食中铁摄入量和PID的数据。我们使用2013年至2020年的数据，并采用多元逻辑回归分析来探讨这一关联。为了进一步分析这种关系，还运用了平滑曲线拟合和阈值分析方法来确定线性和非线性关系。此外，还基于不同的人口统计特征进行了亚组分析。我们的研究样本包括5034名年龄在20至59岁之间的女性。多元逻辑回归分析结果显示，较高的铁摄入量具有预防PID的作用。亚组分析显示，同居女性、糖尿病患者和非吸烟者的PID风险显著降低。平滑曲线拟合显示，铁摄入量每增加1毫克/天，PID风险降低3%。其他常见膳食微量元素和维生素的单变量及多元逻辑回归分析在调整所有协变量后均未发现与PID风险有显著关联，这突显了饮食中铁在预防PID中的特定保护作用。

1. 引言
盆腔炎症疾病（PID）是一组常见的妇科炎症性疾病，包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿和盆腔腹膜炎等。[1]此类疾病主要影响性活跃女性，其特征是上生殖道的感染和炎症，通常由淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）等病原体引起。[2]虽然许多病例可以治疗，但及时医疗干预至关重要。延误治疗可能导致严重的后果，如异位妊娠风险增加、继发性不孕、慢性盆腔疼痛和不良妊娠结局。[3]在美国，PID的年发病率在50万至100万例之间，[4]治疗费用平均为3025美元。[5]因此，进一步研究PID的风险因素并基于可靠医学证据实施早期干预十分必要。尽管膳食中的微量矿物质在饮食中占比很小，但它们在代谢功能中起着关键作用。主要的微量矿物质包括铜、铁、硒和锌。[6]铁对健康尤为重要，它参与蛋白质合成、氧气运输和免疫功能。[7]铁缺乏可能导致多种健康问题，如缺铁性贫血、韧带萎缩性炎症和不安腿综合征；而铁摄入过量则可能与生物毒性作用有关，如DNA氧化损伤。[8]最新研究表明，高水平的铁和锌可能与纤维肌痛等病症有关，纤维肌痛以广泛的肌肉骨骼疼痛为特征，还可能影响其他慢性症状，如焦虑和抑郁。铁摄入量过高还与糖尿病风险增加相关。[9]然而，铁在PID中的具体作用尚未阐明。因此，本研究利用2013年至2020年的美国国家健康与营养调查数据，探讨饮食中铁摄入量与PID之间的潜在联系，旨在为预防和治疗PID提供依据。

2. 方法
2.1. 数据来源与参与者
美国国家健康与营养调查（NHANES）是一项全面的、分阶段的全国性访谈调查。所有参与者首先进行家庭人口统计访谈，随后在移动体检中心进行二次访谈或各种健康检查。本研究为横断面研究，数据来自4个NHANES调查周期（2013–2014、2015–2016、2017–2018和2019–2020年），共涵盖35,706名参与者，其中18,090名为女性，165人为孕妇。排除缺乏PID相关数据的参与者后，剩余6,508名参与者；再排除饮食摄入数据不完整的参与者后，剩余5,615名；进一步排除体重指数（BMI）、婚姻状况、糖尿病或饮食摄入不准确的参与者，最终纳入5,034名20至59岁的女性，其中294人患有PID（图1）。由于“怀孕”可能影响女性的铁摄入和代谢，我们计划排除所有妊娠期女性。巧合的是，在最初排除大量数据缺失的参与者时，发现孕妇也被排除在外。

图1：2013至2020年NHANS参与者筛选流程图。N=参与者数量，PID=盆腔炎症疾病。
美国国家卫生统计中心的伦理审查委员会批准了这项研究，所有参与者均签署了书面同意书。无需额外的外部伦理许可（延续协议#2011-17和#2018-01）。

2.2. PID的诊断
PID的诊断依据是官方网站问卷中的生殖健康问卷，特别是RHQ078问题（“您是否曾因输卵管、子宫或卵巢感染接受过治疗，这也被称为盆腔感染PID”）。回答“是”表示诊断为PID，“否”表示未患PID。[10]

2.3. 饮食中铁摄入量的测量
NHANES饮食摄入调查使用了美国农业部与美国卫生与公共服务部合作的“我们一天吃什么”（What We Eat In America）24小时回忆问卷。该问卷收集了过去24小时内（从中午到次 midnight）摄入的所有食物和饮料的详细信息，评估营养类型和数量，并计算能量、营养素及其他食物成分的摄入量。[11]膳食补充剂的使用情况在24小时饮食回忆后进行调查，所有接受24小时饮食回忆访谈的NHANES参与者需回答有关膳食补充剂和非处方抗酸剂的使用情况。因此，NHANES获得了关于所有维生素、矿物质、草药及其他膳食补充剂（包括补充剂或抗酸剂的名称和用量）的信息。此外，参与者还提供了是否正在遵循某种减肥或其他健康目的的饮食（如纯素饮食）的信息。DRQSDIET变量用于判断参与者是否遵循特殊饮食。这些变量可在“总营养摄入量”文件中找到。

我们结合两份问卷的数据，计算了铁的平均摄入量；如果第二次访谈的数据缺失，则使用第一次访谈的数据。同时，参考了女性推荐膳食摄入量（RDA）（铁每日18毫克）。[12]铁摄入量超过RDA 10倍的参与者被定义为异常值并排除在研究之外。

2.4. 协变量评估
基于先前研究的见解，[13,14]本研究纳入了人口统计变量（年龄、种族、教育水平、婚姻状况）、社会经济指标（贫困收入比 [PIR]）、健康和生活方式指标（BMI、吸烟状况、糖尿病和高血压）以及生殖健康指标（月经规律性）作为协变量。这些数据（包括人口统计变量、PIR和BMI）可通过NHANES网站直接获取。[15,16]NHANES香烟使用问卷详细记录了参与者的吸烟行为；[17]回答“SMQ020 - 一生中至少吸过100支烟”的被视为吸烟者。月经规律性的信息来自生殖健康问卷（排除了孕妇和接受过手术干预的参与者）。我们使用多元数据分析模型诊断高血压和糖尿病。如果参与者在糖尿病问卷中回答“DIQ010 - 医生告诉你患有糖尿病”，或正在使用降糖/胰岛素药物，或糖化血红蛋白测试>6.5%或空腹血浆葡萄糖测试>7.0 mmol/L，则被诊断为糖尿病。符合任一标准的参与者也被诊断为糖尿病。同样，如果参与者在高血压问卷中回答“BPQ020 - 有人告诉你有高血压（BP）”，或正在使用降压药物，或者连续3次测量的收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg（如果其中一次数据缺失，则使用另两次的数据），也被诊断为高血压。[18]我们还根据糖化血红蛋白（7%的临界值）和血压平均值（140/90 mmHg的临界值）对参与者的血糖和血压控制情况进行分类。

2.5. 统计分析
统计分析使用R（v4.2.0；https://cran.r-project.org/）、R Studio（v1.3.1093；https://cran.r-project.org/）和EmpowerStats（v4.1；https://www.empowerstats.net/cn/）软件进行，数据分析遵循NHANES的抽样指南，应用了膳食权重以提高研究的精确度和准确性。[19]数据以平均值和标准差呈现。通过多元逻辑回归分析探讨饮食中铁摄入量与PID之间的关系。最初，铁摄入量被视为连续变量，并应用平滑曲线拟合来描绘非线性剂量-反应曲线。随后将铁摄入量分为三个组别进行深入分析：T1（<31.5 mg/天）；T2（31.5–63.1 mg/天）；T3（63.1–94.6 mg/天），以T1作为参考组。分析通过不同模型逐步细化（模型I–III）：模型I未进行任何调整；模型II调整了年龄和种族；模型III增加了教育水平、婚姻状况、PIR、BMI、月经规律性、吸烟状况以及糖尿病和高血压的调整。[20]还进行了额外的亚组分析和交互作用测试，以验证这些关联在不同人口统计特征中的一致性。基于同一队列和协变量调整策略，我们对其他常见膳食微量元素和维生素进行了单变量和多元逻辑回归分析，探讨它们与PID的潜在关联。铁摄入量与PID之间的关系用比值比（ORs）表示。统计显著性水平设定为P<0.05。

3. 结果
3.1. 人群特征
经过筛选后，本研究纳入5034名女性，平均年龄为39.93岁。非西班牙裔白人的比例最高；大多数与伴侣同居；受教育程度较高。其中294名PID患者的铁摄入量较低（11.75 mg/天），年龄较大，BMI较高，家庭收入较低，更可能患有高血压，吸烟率较高，月经周期不规律（所有P<0.01）（表1）。

表1：所有参与者的特征
特征 无PID组 PID组 标准化差异 P值
（N=5034） （N=4740） （N=294）
铁（mg/天） 12.09±6.92 12.11±6.81 11.75±8.50 0.05 (?0.07–0.16) 0.002
年龄（岁） 39.93±11.55 39.74±11.58 42.94±10.70 0.29 (0.17–0.41) <0.001
BMI（kg/m2） 30.52±8.56 30.42±8.54 32.15±8.68 0.20 (0.08–0.32) <0.001
种族（n,%） 0.33 (0.21–0.45) <0.001
墨西哥裔美国人 755 (15) 733 (15.46) 22 (7.48)
非西班牙裔白人 1747 (34.7) 1640 (34.60) 107 (36.39)
非西班牙裔黑人 1242 (24.67) 1139 (24.03) 103 (35.03)
其他种族 1290 (25.63) 1228 (25.91) 62 (21.09)
教育水平（n, %） 0.05 (?0.07–0.17) 0.724
低于高中学历 253 (5.03) 236 (4.98) 17 (5.78)
高中学历 524 (10.41) 491 (10.36) 33 (11.22)
高于高中学历 4257 (84.56) 4013 (84.66) 244 (82.99)
婚姻状况（n, %） 0.14 (0.02–0.25) 0.078
同居 4731 (93.98) 4458 (94.05) 273 (92.86)
独居 303 (6.02) 282 (5.95) 21 (7.14)
贫困收入比（PIR） 0.19 (0.07–0.31) 0.002
低于3.0 2579 (51.24) 2402 (50.68) 177 (60.20)
高于3.0 2455 (48.76) 2338 (49.32) 117 (39.80)
高血压（n, %） 0.35 (0.23–0.46) <0.001
是 1390 (27.61) 1264 (26.67) 126 (42.86)
否 3644 (72.39) 3476 (73.33) 168 (57.14)
糖尿病（n, %） 0.07 (?0.05–0.19) 0.234
是 577 (11.46) 537 (11.33) 40 (13.61)
否 4457 (88.54) 4203 (88.67) 254 (86.39)
吸烟（n, %） 0.52 (0.40–0.64) <0.001
是 1638 (32.54) 1473 (31.08) 165 (56.12)
否 3396 (67.46) 3267 (68.92) 129 (43.88)
月经规律（n, %） 0.25 (0.13–0.36) <0.001
是 3402 (67.58) 3236 (68.27) 166 (56.46)
否 1632 (32.43) 1504 (31.73) 128 (43.54)
连续变量使用“平均值±标准差”格式呈现，分类变量使用计数和百分比格式表示。分类变量和连续变量分别使用卡方检验（chi-square tests）和t检验（t tests）进行了分析。BMI表示体质指数（body mass index），d表示天数（day），kg表示千克（kilogram），m表示米（meter），mg表示毫克（milligram），N/n表示参与者人数（number of participants），PID表示盆腔炎（pelvic inflammatory disease），PIR表示贫困收入比（poverty income ratio），SE表示标准误差（standard error）。

3.2 饮食中铁摄入量与盆腔炎之间的关联
我们的分析采用了多元逻辑回归（multivariate logistic regression）方法，将饮食中铁摄入量视为连续变量以及分为三个四分位的分类变量。尽管将铁摄入量视为连续变量没有发现显著关联，但在最高四分位数组（T3，63.1–94.6 mg/天）与最低四分位数组（T1，< 31.5 mg/天）相比，发现PID风险显著降低。未经混杂因素调整时，T3组参与者的PID发生几率比为T1组的0.61（P = 0.0014）；在调整年龄和种族后，该几率比为0.65（P = 0.0058）。在完全调整后的模型（Model III）中，T3组参与者的调整后的几率比为T1组的0.70（95%置信区间[CI]：0.52–0.95，P = 0.0231）。统计结果表明，较高的饮食中铁摄入量对预防PID具有保护作用（表2）。

表2 - 多元逻辑回归分析铁摄入量与PID的关联
| Model | OR（95% Cl） | P值 |
|------------|--------------------|------------------|
| Model I | 0.99 (0.97–1.01) | .3865 |
| Model II | 1.00 (0.98–1.01) | .6042 |
| Model III | 1.00 (0.98–1.02) | .9551 |
| 铁摄入量（mg/天） | T1 (0-31.5) | 参考值（Ref） |
| | T2 (31.5–63.1) | 0.87 (0.66–1.15) |
| | T3 (63.1–94.6) | 0.61 (0.46–0.83) |

3.3 非线性关系的检测
我们调整了所有混杂因素后发现，通过广义加性模型（generalized additive models）和平滑曲线拟合分析（smoothed curve fitting analysis）显示，饮食中铁摄入量与PID之间的关系呈现出U形曲线（图2），意味着在不同的摄入水平下存在非线性的负相关和正相关。我们进行了阈值分析（Threshold analysis）以进一步理解这种关系。如表3所示，我们计算了饮食中铁摄入量在18 mg/天和36 mg/天这两个转折点的情况下，与PID风险之间的关系。当以27 mg/天和54 mg/天作为转折点时，低于27 mg/天的饮食中铁摄入量每增加1单位，PID调整后的几率比降低3%（95% CI：0.95–0.99）；而在27 mg/天到54 mg/天之间，每增加1单位，PID调整后的几率比增加11%（95% CI：1.05–1.18）。所有P值均< .05，对数似然比（log-likelihood ratio）< .001，因此结果具有统计学意义。然而，当饮食中铁摄入量超过54 mg/天时，结果并不具有统计学意义（P = .3642）。

3.4 子组分析
在完全调整后的模型中进行的分层分析显示，同居者、糖尿病患者和非吸烟者子组的饮食中铁摄入量与PID之间存在显著负相关（P < .05）。相比之下，独居女性子组显示出正相关（P = .0469）。为了分析显著子组中的交互作用，我们基于这些分层构建了广义加性模型和平滑曲线拟合进行进一步分析。如图3所示，吸烟者子组的分析显示，从未吸烟者中PID与铁摄入量之间存在线性负相关（P = .0426）；而在糖尿病患者子组中，PID与铁摄入量之间存在L形负相关（P = .0173）。

3.5 其他膳食微量元素与PID的关联
为了制定与PID治疗方案协同的营养方案，我们基于同一研究队列和完全调整后的协变量模型（Model III），对其他常见的膳食微量元素（Ca、Cu、Mg、P、Se、Zn、Na、K）及维生素（VB1、VB2、VB6、VB12、VC、VD、VK）进行了单变量和多元逻辑回归分析。单变量分析显示，Ca、Mg、P、Zn和Na与PID风险显著相关（所有P < .05），而其他元素和维生素则没有统计学上的显著关联。然而，在多元逻辑回归模型中完全调整所有混杂因素（年龄、种族、教育水平、BMI、PIR、婚姻状况等）后，这些膳食微量元素和维生素均没有显著的独立关联（所有P > .05）。值得注意的是，Zn在多元模型中显示出边际保护趋势（OR = 0.97，95% CI：0.93–1.02，P = .222），但未达到统计学显著性（表5）。

表5 - 膳食微量元素与PID的单变量和多元分析

4. 讨论
这项横断面分析利用了NHANES队列数据，表明较高的饮食中铁摄入量与较低的PID发病概率相关。具体来说，经过潜在混杂因素调整后，最高四分位数组（T3，63.1–94.6 mg/天）的参与者相比最低四分位数组（T1，< 31.5 mg/天）的PID风险降低了30%（P = .0231）。此外，阈值分析显示，饮食中铁摄入量每增加1单位（低于27 mg/天），PID调整后的几率比降低3%（95% CI：0.95–0.99），临界点为27 mg/天和54 mg/天。在糖尿病患者和非吸烟者亚组中也检测到显著负相关（P < .05）。这些结果表明，增加每日铁摄入量可能是降低PID患病率的有效措施。当前研究日益强调饮食因素在妇产科中的影响。例如，地中海饮食已被证明可以缓解子宫内膜异位症引起的疼痛，[21] 增加钙摄入量与降低卵巢癌风险相关，[22] 摄入水果、蔬菜和绿茶对妇科健康有长期益处，而脂肪、红肉、酒精和咖啡可能加速这些疾病的发展。[23] 尽管PID是一种以慢性反复炎症反应为特征的疾病，但目前关于患有PID的女性应摄入哪些膳食矿物质的具体建议仍然不足。我们对其他膳食微量元素和维生素的补充分析进一步证实了铁对PID的特定保护作用：尽管部分元素（Ca、Mg、P、Zn、Na）在单变量分析中显示出显著相关性，但在全混杂因素调整后这些相关性消失了，且没有其他元素显示出与PID风险显著的独立关联。Zn在多元模型中显示出边际保护趋势（OR = 0.97，95% CI：0.93–1.02，P = .222），但未达到统计学显著性。

总之，铁作为一种关键微量元素，在维持整体健康中起着重要作用，大部分铁存在于血红蛋白中，其余部分储存在肝脏、肌红蛋白和酶中。[24] 血浆中的铁主要来自巨噬细胞从衰老的红细胞中清除的铁，部分从食物中摄入的铁通过铁离子还原酶（ferric ion reductase）从三价铁（Fe3+）还原为二价铁（Fe2+），然后通过二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter protein 1）被肠道上皮吸收。[25] 典型饮食中铁的吸收率约为10%至15%。但在体内缺铁的情况下，这一比率可增加2至3倍。其他饮食成分（如植酸、多酚、植物蛋白和某些矿物质[例如钙和锌]）可能会影响非血红素铁的吸收效率。[26] 以往的研究强调了饮食中铁与非妊娠期妇科疾病之间的关联。[27] 然而，这些观点可能有限。铁在血红蛋白合成中的关键作用常使其与贫血相关联。缺铁性贫血是妇产科中最常见的贫血类型。[28] 妊娠期间由于血容量增加和胎儿及胎盘生长需要更多的红细胞，铁的需求增加，从而导致缺铁性贫血。这种情况会增加多种并发症的风险，包括妊娠期心脏病、产褥期感染、早产和低出生体重。[29] 一项研究表明，妊娠早期从食物和补充剂中摄入的总铁量与出生体重呈正相关。[30] 适当增加铁摄入量有助于胎儿的神经发育。[31] 在非妊娠期女性中，妇科疾病如异常子宫出血、子宫肌瘤和子宫腺肌症可能导致月经过多和继发性铁丢失，从而消耗育龄女性的铁储备，[24] 进而增加铁缺乏的风险。有研究提出，铁缺乏引起的缺氧可能会干扰骨细胞（特别是成骨细胞和破骨细胞）的活性和功能，可能影响胶原蛋白和维生素D的合成，从而导致骨质流失或骨质疏松。[32] 除良性疾病外，恶性肿瘤也会导致红细胞计数减少或贫血等状况。[33] 癌细胞不仅通过增加铁的吸收和减少其储存来提高代谢可用铁的水平，还破坏其生理功能。[34] 早在2010年，欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology）就建议所有患者应定期监测铁平衡（包括铁、C反应蛋白、转铁蛋白和铁蛋白）。相反，过量摄入铁可能导致代谢紊乱和健康问题，包括冠心病风险增加[35]以及胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展[36]。最近的研究探讨了铁诱导的细胞死亡，这是一种与自噬、凋亡和坏死不同的程序性细胞死亡类型，其特征是铁过载和脂质氧化。[37] 特别是对于女性生殖健康而言，研究表明，过量摄入铁（尤其是每天超过45 mg）可能会降低卵巢储备功能，[38] 对卵巢功能有潜在影响。在铁过载的卵泡液中，也观察到了颗粒细胞铁死亡和卵母细胞发育不良现象，这表明铁过载会增加与子宫内膜异位症相关的不孕风险[39]。多囊卵巢综合征患者的卵巢组织中也存在类似的铁死亡增加情况[40]。类似的机制也存在于卵巢癌、先兆子痫和自然流产中[41]。此外，铁过载被认为是感染的风险因素，会显著增加铁水平高个体的发病率和死亡率[42]。铁既作为免疫反应的调节剂，又是传染病中病原体的营养来源，包括盆腔炎（PID）。研究表明，当发生感染时，宿主可以驱使铁的迁移（将其储存在巨噬细胞等储存部位）以抑制病原体的生长，这种机制被称为“营养免疫”[43]。然而，随着感染的持续发展以及慢性免疫的激活，铁可能会从感染因子、自身反应性淋巴细胞以及红细胞前体细胞中分离出来[44]，这是慢性炎症导致贫血的关键机制之一。回到对女性盆腔炎的研究，铁作为免疫系统调节剂的稳态不可避免地会影响免疫系统（先天免疫和适应性免疫）[45]。先天免疫是机体抵御病原体的主要防线，通过自然机械屏障发挥第一道防线的作用。中性粒细胞是先天免疫系统中最关键的细胞，它们能够通过依赖铁的金属蛋白髓过氧化物酶催化的Fe3+/Fe2+氧化反应产生强大的抗菌效果[46]。当病原体侵入时，适应性免疫会迅速被激活[47]。铁在淋巴细胞亚群的克隆扩增过程中起到了启动作用[48]。铁还被认为是一种促进T细胞免疫中TfR1（CD71）表达的物质[49]。除了降低免疫功能外，铁缺乏还会导致体内产生更多的炎症因子，如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6[50]。这些炎症介质在盆腔炎的发展和进展中起着关键作用，它们促进炎症细胞的浸润和组织损伤，使炎症反应更加剧烈。除了引起损伤外，最新研究发现铁稳态紊乱可能通过诱导铁死亡来促进多种修复和再生过程[51]。一项体外研究表明，在体外伤口愈合模型中，铁可以促进分化，使巨噬细胞趋向于分泌更多M2型极化状态，并产生高水平的趋化因子（C-C基序）配体17和22，从而促进伤口上皮再生和细胞外基质的沉积[52]，证明铁有助于炎症后盆腔组织的修复和再生，促进恢复。然而，过量摄入铁也会干扰正常的组织修复过程，导致过多的纤维组织增生等不良影响，最终影响器官功能。因此，确定适当的铁摄入量至关重要。总之，本研究支持适量增加膳食中铁的摄入量作为一种预防盆腔炎的方法，但必须仔细权衡过量摄入铁的风险。然而，这项横断面研究存在一些局限性，包括无法确定因果关系以及问卷调查可能存在的信息偏差。如前所述，胃肠道疾病已被证实会导致铁吸收不良。但由于相关数据不足，我们无法将胃肠道疾病作为混杂因素纳入研究。此外，众所周知，性活动和使用基于性激素的药物可能会直接影响盆腔炎的发展，但由于NHANES数据中的差异，我们决定将这一现象作为暴露因素在另一项研究中进行探讨，并需要通过前瞻性队列研究进一步验证。未来的研究应重点确定能够优化盆腔炎预防和管理的膳食铁摄入量。尽管依赖NHANES数据可能限制我们的研究结果的普遍性，但后续研究将通过扩展现有的队列研究来确认膳食铁摄入量与盆腔炎之间的关系。