尽管接受了适当的抗生素治疗，儿科患者仍缺乏临床疗效：通过BARNS模型探究耐药性之外的其他原因

《The Pediatric Infectious Disease Journal》：Lack of Clinical Response Despite Appropriate Antibiotic Therapy in Pediatrics: Looking Beyond Resistance With the BARNS Model

　　儿科抗菌药物管理计划（P-ASP）对于优化抗生素使用和改善患者预后至关重要。1,2 在临床实践中，最常见且具有挑战性的情况之一是，孩子在开始适当的抗生素治疗48-72小时后仍未出现改善。1,2 在这种情况下，临床医生常常将症状持续存在归因于抗菌药物耐药性，从而导致不必要的扩大抗生素使用范围，而不是进行系统的诊断重新评估。3,4 由于缺乏关于儿童“早期抗生素治疗失败”的标准化全球定义，往往在开始治疗后就过早地得出诊断结论，而不会对主要诊断进行质疑。4 这种做法可能会延迟真正病因的识别，促进耐药性的产生，并最终影响患者的临床康复。4

为了解决这一问题，我们提出了BARNS框架（图1）作为临床重新评估的结构化工具。该工具指导临床医生关注5个关键的诊断维度：图1. BARNS框架用于抗菌药物治疗的系统性重新评估。该缩写词为评估在开始适当治疗48-72小时内未出现临床改善的患者提供了认知辅助。C. difficile表示艰难梭菌；CMV表示巨细胞病毒；CNS表示中枢神经系统；EBV表示Epstein-Barr病毒；HLH表示噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；NICU表示新生儿重症监护室；PICU表示儿科重症监护室；PK表示药代动力学；SFN表示磺胺类药物；SJS/DRESS表示Stevens-Johnson综合征/伴有嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应；S. maltophilia表示嗜麦芽单胞菌；TDM表示治疗药物监测；VAN表示万古霉素；Breakthrough infection表示突破性感染；Attainment of target antibiotic concentration表示达到目标抗生素浓度；Resistance development表示耐药性的产生；Noninfectious causes表示非感染性原因；Source control表示源头控制。我们通过临床案例展示了BARNS模型如何帮助更精确地诊断那些看似对治疗无反应的患者。

**临床案例**
**B：突破性感染**
一名28周妊娠出生的早产儿，在出生第14天需要机械通气，并随后因铜绿假单胞菌（对头孢哌酮敏感；最低抑菌浓度MIC=1 mg/L）引发了机械通气相关肺炎。虽然头孢哌酮治疗初期有所改善，但在治疗第5天时患者出现了新的发热和白细胞升高。尽管临床团队最初怀疑发生了耐药性并且将治疗方案升级为美罗培南，但通过结构化的BARNS评估发现，10天前插入的经皮中心静脉导管是突破性感染的风险因素（B）。由于没有影响药物暴露的因素（例如体外膜氧合或肾脏替代疗法），因此认为药代动力学失败的可能性不大（A）。未发现非感染性原因（N），复查胸部X光片也未显示任何并发症（如胸腔积液）（S）。后续的血培养确认为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。因此，更换了中心静脉导管，开始使用万古霉素，并继续使用头孢哌酮完成7天的机械通气相关肺炎疗程，从而立即停用了美罗培南。

**A：达到目标抗生素浓度**
一名2岁的儿童因脑室腹腔分流术后出现呕吐、嗜睡和炎症标志物升高而入院。从分流管中取得的脑脊液显示多核细胞增多、低葡萄糖和蛋白质增多；培养结果确认为耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（MIC=2 mg/L）。移除了被感染的分流管并替换为外部脑室引流管，从而实现了源头控制（S）。开始静脉注射万古霉素（15 mg/kg，每6小时一次）。尽管接受了48小时的适当治疗和源头控制，患者仍持续发热。外科团队建议升级为美罗培南；然而，应用BARNS框架后，临床重点转向了达到目标药物浓度。未发现突破性感染（B）、耐药性（R）或非感染性原因（N），但万古霉素的稳态浓度仅为10 μg/mL。鉴于高MIC和万古霉素在中枢神经系统中的渗透有限，需要达到15-20 μg/mL的目标浓度。改为持续输注后，达到了这一治疗水平，症状迅速缓解，且没有扩大抗生素使用范围。

**R：耐药性的产生**
一名5个月大的婴儿因尿路感染入院。初步儿科治疗使用了头孢噻肟。在鉴定出奇变沙雷菌后，实验室最初报告其对该菌株对第三代头孢菌素敏感。尽管这种病原体有可能诱导AmpC酶，但根据这些敏感性结果继续使用初始治疗方案。48小时后，患者出现临床复发并出现新的发热。通过系统的BARNS评估排除了突破性感染（B）和药代动力学失败（A），同时非感染性原因（N）也被认为不太可能。由于肾脏超声检查未发现梗阻性尿路病变、肾脓肿或肾结石，因此认为源头控制不足（S）的可能性不大。最终怀疑为获得性耐药性（R）。重新进行敏感性检测，确认选择了产生稳定失活AmpC β-内酰胺酶的突变菌株，这解释了初始治疗效果短暂后失败的现象。更换为头孢哌酮后，患者迅速退烧并完成了7天的疗程，并成功转为口服治疗。

**N：非感染性原因**
一名9岁的儿童因持续发热、腹泻、脱水和低血压入院，需要补液治疗。血液和粪便培养结果显示沙门氏菌伤寒血清型阳性。尽管使用了头孢曲松且后续培养未见细菌生长，但患者仍然发热且病情恶化。通过BARNS重新评估排除了突破性感染（B）、耐药性（R）和药代动力学失败（A）。没有提示持续感染的临床症状，腹部超声检查也未发现腹腔脓肿（S）。体检发现新出现的脾肿大，实验室检查显示全血细胞减少（白细胞1200/μL；血红蛋白8 g/dL）、高铁蛋白血症和高甘油三酯血症以及低纤维蛋白原血症。患者符合继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断标准，这是由初始感染引发的。高剂量皮质类固醇的使用导致了快速的临床和实验室指标改善。

**S：源头控制**
一名2岁的儿童因肺炎和小的（12毫米）肺周积液入院。鉴于患者的临床稳定，首先使用了静脉氨苄西林进行保守治疗。然而48小时后，孩子仍持续发热并出现呼吸窘迫，值班团队将治疗方案升级为头孢曲松和克林霉素，怀疑可能存在耐药性。尽管如此，孩子仍发热且未见临床改善。通过基于BARNS的重新评估排除了突破性感染（B）、药代动力学失败（A）和非感染性原因（N）。由于未发现耐药菌株（R），考虑为源头控制不足（S）。复查超声检查显示脓肿已发展为纤维蛋白脓性积液。随后进行了外科引流，使得发热和呼吸窘迫得到缓解。胸腔积液培养确认为对青霉素敏感的肺炎链球菌，因此可以将治疗方案降级为使用青霉素并成功完成治疗。

**讨论**
48-72小时的重评估是P-ASP中的一个关键时间点。1,2 在此阶段，临床反应和微生物学结果通常能提供有价值的信息以确认诊断并可能调整抗菌药物治疗。1,2 然而，在此期间发热或其他炎症症状和标志物的持续或复发常常会触发“升级反射”——即立即扩大抗生素使用范围。3,4 但是，如上述案例所示，明显的临床无反应可能并非由抗菌药物耐药性引起。4 BARNS模型提供了一个结构化的框架，将这种临床不确定性转化为系统的诊断审查（图1）。虽然耐药性（R）是管理中的主要关注点，但在适当的短期治疗失败中，除非存在特定机制（如AmpC酶失活）或处理易快速产生耐药性的非发酵革兰氏阴性菌时，否则通常不是首先考虑的因素。5 在儿科领域，源头控制不足（S）或在其他部位（如导管相关血流感染）出现突破性感染（B）是导致持续发热的常见原因。BARNS框架确保在假设抗生素治疗失败之前考虑到这些“机械性”或“空间性”因素。6

儿科群体的独特之处在于达到目标抗生素浓度（A）的至关重要性。7 儿童由于发育生理的特点和重症状态下的高药物分布量，表现出显著的药代动力学和药效动力学变异性。7 仅依赖标准剂量而不考虑感染的具体部位（例如中枢神经系统）或病原体的MIC可能导致“假性耐药性”，即使剂量适当也是如此。7 此外，模型中的非感染性（N）成分或许对患者安全最为关键。8 某些情况，如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、川崎病、药物引起的严重过敏反应或其他炎症综合征，可能表现为难治性败血症。8 系统性地应用BARNS框架可以避免临床医生只关注感染性病因而导致的“诊断掩盖”。认为“抗生素治疗失败”是P-ASP团队面临的常见挑战；然而，一直缺乏一个协调和系统的框架来指导临床重新评估。4,9,10 虽然保守的方法旨在考虑耐药性的可能性，且在重症患者中扩大抗生素使用范围可能是可以理解的，但这不应妨碍系统的重新评估。4,9,10 仅仅扩大抗生素使用范围可能会产生虚假的安全感，并延迟对其他潜在原因的识别，而这些原因并无益处。10 相反，在临床表现稳定的儿童中，仔细的重新评估有助于明确诊断，同时避免不必要的广义抗生素使用及其相关风险，包括毒性和抗菌药物耐药性的产生。2,3,10 此外，这还可以避免使用可能对特定感染部位杀菌活性较低或组织穿透力较差的广义抗生素。所有这些因素都被认为会导致临床无反应；4,5,7,8 然而，它们的普遍性很高，且定量数据有限。在临床实践中，复发的模式——包括特定的临床表现、合并症和医疗设备的使用——有助于识别相关因素，如图1所示。

**BARNS框架的实施和临床整合建议**
为了将BARNS框架从概念模型转变为实际应用，可以将其正式整合到临床实践中，从而促进从被动开药向系统性诊断评估的转变。我们建议将该模型纳入两个主要的临床工作流程：
- **Barkeeper巡视和查房**：BARNS缩写词可以在床边抗菌药物管理查房中作为结构化模板。通过围绕这5个领域进行讨论，顾问可以提供一个标准化的“认知停顿”，防止过早的诊断结论。
- **健康信息技术整合**：为了确保可持续性，可以将BARNS标准嵌入电子健康记录中的“抗生素使用暂停”模板或ID咨询笔记中。这可以促使临床医生在调整治疗方案之前记录源头控制（S）和药代动力学优化（A）的客观证据。
- **评估影响和流程指标**：通过监测与其组成部分相关的特定流程和结果指标，可以量化BARNS模型的临床效用：
- **诊断效率（N, S）**：评估临床无反应与重新影像学检查或外科干预之间的时间间隔。
- **药效动力学优化（A）**：评估剂量是否足以应对感染的严重程度和部位。这包括在适用的情况下分析治疗药物监测的频率和时间安排，以及即使在没有治疗药物监测的情况下，系统验证基于体重的剂量和间隔优化。
- **处方质量（B, R）**：评估“升级的适当性”，表现为当失败归因于非感染性原因时，“广义抗生素”使用的减少。
- **系统级结果**：前瞻性评估应关注总治疗天数和住院时间的减少。

总之，BARNS模型是一个实用的床边工具，也是P-ASP团队的认知保障。虽然这一框架目前仍以专家主导的方式进行，需要进一步的前瞻性验证，但它鼓励进行结构化的鉴别诊断，而不是机械性的治疗调整。通过采用这种系统性的审查，临床医生可以提高诊断准确性，减少不必要的广义抗生素使用，最终提高住院儿童的治疗质量。未来将此框架整合到常规实践中的研究将有助于估计不同诊断类别的普遍性，并支持开发预测工具，以进一步提升抗菌药物管理的质量和最终改善患者预后。