皮肤狼疮中的芳基烃受体表达：临床病理学相关性研究

《The American Journal of Dermatopathology》：Aryl Hydrocarbon Receptor Expression in Cutaneous Lupus: A Clinicopathologic Correlation

　　

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芳烃受体（AHR）是一种由角质形成细胞、成纤维细胞以及包括T细胞在内的多种免疫细胞亚群表达的配体激活的转录因子。^1,2 它在调节皮肤免疫力、屏障功能和稳态方面起着至关重要的作用。AHR可以与多种配体结合，这些配体既包括外源性物质（环境毒素、紫外线），也包括内源性物质（代谢中间产物）。² AHR信号传导的失调与炎症性皮肤病（如银屑病）有关，在银屑病中，表皮角质形成细胞内的AHR表达增加与疾病发病机制相关，并促使人们开发出了针对AHR的疗法，包括塔皮纳罗夫（tapinarof）。^1,3

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫激活异常，其中T细胞与B细胞之间的相互作用失衡，进而引发炎症反应并可能导致多器官损伤。^{1,3 一个关键的病理特征是CD4+ T细胞向CXCL13阳性辅助T细胞和外周辅助T细胞转化，这会促进B细胞的招募。AHR与JUN共同在调节这种促炎性的CXCL13表型与抗炎性的IL-22和Th22/Th17细胞之间发挥着重要作用，后者可以减轻疾病的严重程度。4,5 值得注意的是，1型干扰素（一种已知的SLE致病因子）会抑制AHR和JUN的作用，从而阻止T细胞产生CXCL13。4 此外，与健康对照组相比，SLE患者的 peripheral blood mononuclear cells（外周血单核细胞）中的AHR表达水平显著升高。6}

尽管有这些发现，但皮肤型红斑狼疮中AHR的表达情况尚未得到明确证实。我们试图比较盘状红斑狼疮（DLE）与正常皮肤和银屑病对照组中的AHR表达模式。

材料与方法

我们从迈阿密大学的患者处获取了6例DLE（盘状红斑狼疮）、5例银屑病（作为阳性对照）和4例正常体外皮肤组织的福尔马林固定、石蜡包埋的皮肤活检样本。用兔抗AHR抗体对切片进行染色，然后使用QuPath软件计算每平方毫米内的AHR阳性细胞数量。计数结果分为表皮和真皮两个部分。统计分析采用双因素方差分析（2-way ANOVA），并使用Tukey多重比较检验，P < 0.05被认为具有统计学意义。

结果

共对15个样本进行了染色和分析（图1）。与正常皮肤相比，DLE病变部位的表皮中AHR表达显著降低（P = 0.0053），而真皮中的AHR表达显著升高（P = 0.0298）（图2）。作为阳性对照的银屑病活检样本中，真皮中的AHR表达也显著增加（P = 0.0057）。此外，银屑病病变皮肤中的表皮AHR表达水平也显著高于对照组和DLE（P < 0.0001）。在DLE和银屑病的真皮病变部位之间，AHR染色没有显著差异。

图1：

用抗芳烃受体抗体染色的正常皮肤（A、B）、盘状红斑狼疮（C、D）和银屑病（E、F）及其相应对照组的显微照片。

图2：

正常皮肤、银屑病和盘状红斑狼疮在表皮和真皮中芳烃受体表达的差异。

讨论

本研究表明，DLE中的AHR表达具有组织特异性，表现为表皮中的表达降低而真皮中的表达升高。真皮中的AHR表达增强可能反映了淋巴细胞的浸润，这与红斑狼疮的典型组织学特征相符。这也与AHR在T细胞分化中的调节作用以及之前在外周淋巴细胞中观察到的AHR表达增强一致。^4,6 鉴于之前已经在外周血淋巴细胞中检测到AHR的表达^{6，而我们在皮肤（尤其是真皮）中也发现了同样的阳性染色，这些发现具有新颖性。这可能表明AHR在皮肤中的淋巴细胞刺激中起着重要作用，这与在红斑狼疮患者的外周血单核细胞中的研究结果一致。虽然不清楚为何DLE中的表皮AHR表达低于银屑病和正常皮肤，但可能的机制包括角质形成细胞损伤、1型干扰素的抑制或其他炎症信号通路的作用、配体可用性的减少，以及/或疾病特异的遗传或表观遗传变化。然而，需要进一步的研究来完全弄清这一机制。}

我们的发现具有临床意义，因为AHR的调节作用可能是一种治疗策略。最近有一篇病例报告描述了使用1%塔皮纳罗夫（tapinarof）乳膏快速清除DLE病变的情况，治疗后3个月病情仍然得到缓解。⁷ 塔皮纳罗夫可以调节CD4⁺辅助T细胞（1、2、17型）、毛囊辅助T细胞和调节性T细胞的分化和平衡。^{8 一项正在进行的临床试验将进一步探讨塔皮纳罗夫作为AHR靶向治疗在慢性及亚急性皮肤型红斑狼疮中的疗效（NCT06661213）。}

我们的发现为这些治疗研究提供了生物学依据，表明AHR既是红斑狼疮的发病机制相关因子，也是潜在的治疗靶点。尽管样本量有限且研究设计为探索性研究，但本研究揭示了DLE与正常皮肤中AHR表达的差异性，具有重要的科学价值。