“遗失与寻回：荷兰HIV暴露前预防试点项目中男同性恋者的感染结局决定因素及追踪模式”

《JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes》：Lost and Not Found: Determinants and Patterns of Loss to Follow-Up Among Men Who Have Sex With Men in the Dutch HIV Pre-Exposure Prophylaxis Pilot Program

　　摘要
引言：全国性艾滋病暴露前预防（PrEP）计划面临的一个挑战是保持患者的持续用药和持续接受护理。本研究旨在探讨荷兰全国性PrEP试点项目中男同性恋者（MSM）失访（LTFU）的影响因素。

方法：研究使用了2019年7月1日至2022年12月31日期间全国性传播感染（STI）监测数据库的数据，这些数据涵盖了至少进行了两次PrEP咨询的MSM人群。失访定义为连续7个月未进行任何咨询，进一步分为“漏诊/重新开始用药”和“永久性失访”两种情况。我们采用相互调整的多变量、多状态、时间同质马尔可夫模型来分析人口统计特征和行为因素与失访之间的关联。

结果：共有8948名参与者（共进行了62,158次咨询），其中30%在某个时间点出现过失访。年轻参与者以及按需使用PrEP或最近3个月内才开始使用PrEP的人更容易失访；而在过去6个月内有过6名或以上性伴侣或年龄在25岁以上的人则不太可能出现失访。此外，非荷兰籍参与者更容易出现漏诊或重新开始用药的情况；另外，在过去6个月内有过无保护措施的肛交行为也与失访相关。

结论：可以通过分析失访MSM的特定特征（如年轻、非荷兰籍以及按需使用PrEP），来制定有针对性的干预措施，以提高PrEP的持续使用率并可能预防新的艾滋病感染。

**通俗语言总结**
本研究调查了荷兰全国性艾滋病暴露前预防（PrEP）试点项目中男同性恋者为何会停止随访（失访）。在2019年7月至2022年12月期间，8,948名MSM共进行了62,158次咨询，其中30%在某个时间点失访。年轻参与者、非荷兰籍参与者以及按需使用PrEP的人更容易失访；而年龄在25岁以上或过去6个月内有过6名或以上性伴侣的人则不太可能出现失访。这些发现可为改进PrEP的持续使用率提供指导，从而帮助预防新的艾滋病感染。

**常见问题解答**

**引言**
暴露前预防（PrEP）是一种高效组合的抗逆转录病毒药物，可用于预防艾滋病感染。2019年中，荷兰在性健康中心（SHCs）启动了一项为期5年的全国性PrEP试点项目。该项目针对的是那些感染艾滋病风险较高的人群，包括男同性恋者和跨性别者，特别是那些在过去6个月内有过以下行为的个体：（1）与HIV检测状态未知的男性或伴侣、或HIV病毒载量可检测到的伴侣进行无保护措施的肛交；（2）患有性传播感染（STI）或传染性梅毒；（3）使用过暴露后预防措施。该项目在2024年8月结束，共有8,500个咨询名额，97%的参与者为男同性恋者。自项目结束以来，性健康中心不再限制PrEP的使用人数，但设有经济上限。PrEP面临的主要挑战是患者能否持续用药并持续接受护理。研究表明，新诊断为艾滋病且曾使用PrEP的男同性恋者和跨性别者比例从2019年的5%上升至2022年的12%。这可能部分归因于PrEP的可获取性增加，但同时也表明需要在PrEP护理和/或安全有效停药指导方面加大投入。

**研究方法**
PrEP试点项目在全国8个性健康中心设立，每个中心设有8500个咨询名额，覆盖整个荷兰地区。符合资格标准的MSM通过性健康中心工作人员了解项目详情，有兴趣的人可报名参加或被列入等候名单。参与者每3个月免费接受衣原体、淋病、梅毒和艾滋病毒的检测；必要时还需接受淋巴结肉芽肿、乙型和丙型肝炎的检测。PrEP药物价格优惠（每30片7.50欧元），并提供其他必要的医疗服务（如肾功能检测）。参与者可在2019年7月起随时开始或停止参与项目。性健康中心会主动联系未安排随访的参与者，了解其是否继续或停止参与项目的意愿。无法联系上且7个月内未安排咨询的参与者被视为失访。

**数据收集与研究群体**
在每3个月的PrEP咨询中，患者的 demographic、性健康相关和行为数据会被记录在电子病历中。性健康中心会将这些文件中的匿名化信息发送至国家公共卫生与环境研究所的STI监测数据库。重复咨询的参与者通过电子病历中的唯一标识号进行关联。参与者可选择是否同意将咨询数据共享给该数据库。该数据库包含常规收集的匿名化监测数据，符合欧洲隐私法规。由于本研究使用的是常规收集的匿名数据，因此无需获得伦理批准。研究方法符合1998年《荷兰医学研究（涉及人类受试者）法案》的规定，并遵循1964年《赫尔辛基宣言》的伦理标准。研究使用了2019年7月1日至2022年12月31日期间的全国性STI监测数据，对象为年龄≥18岁、至少进行过两次咨询的参与者（首次咨询后开始使用PrEP）。排除性别多样化的个体、女性以及向性健康中心表示退出项目或确诊艾滋病的MSM。

**结果分析**
失访定义为连续7个月未进行PrEP咨询（即漏掉2次3个月咨询），或性健康中心将参与者标记为失访。根据这一定义，部分失访者可能在几周或几个月后返回诊所，而另一些则永远不再返回。因此，失访进一步分为“漏诊/重新开始用药”（下一次咨询间隔≥7个月但参与者后来返回）和“永久性失访”（超过7个月后从未再返回）。

**解释性变量**
人口统计变量包括年龄、教育水平和出生地区；行为变量包括性伴侣数量、过去6个月内是否使用过特定物质（如冰毒、摇头丸或γ-羟基丁酸/γ-丁内酯），以及是否有保护措施的肛交行为。

**统计分析**
描述性分析用于描述初次咨询时的参与者特征，计算每位参与者的咨询次数，并探讨PrEP项目过程中的失访和行为因素。通过χ2检验比较不同性健康中心的参与者特征，P值<0.05视为显著差异。由于行为改变是主要导致失访的原因，我们采用多变量逻辑回归模型分析不同因素与性伴侣数量和过去6个月内无保护措施肛交行为之间的关联。此外，由于按需使用PrEP可能与较低的风险相关，我们还分析了不同PrEP使用方式下的失访决定因素。为模拟个体层面的转化过程，我们使用了相互调整的多变量、多状态、时间同质马尔可夫模型。

**敏感性分析**
考虑到研究期间最后7个月内可能发生的变动，分析排除了2022年6月1日至12月31日期间所有最后一次咨询的数据。同时考虑了COVID-19疫情对性行为和PrEP咨询频率的影响，分别分析了非COVID-19时期（2019年7月1日至2020年3月14日及2022年4月1日至12月31日）、COVID-19封锁期（2020年3月15日至5月31日及2020年12月1日至2021年6月30日、2021年12月19日至2021年3月31日）和COVID-19后遗症期（2020年6月1日至2020年11月30日及2021年7月1日至12月18日）的情况。在剩余的8948名参与者（62,158次咨询）中，有些人继续参与PrEP试点计划直到研究期结束（n = 6,303，占70%），有些人则永久退出了随访（n = 2,645，占30%）。在永久退出随访的参与者中，有1153人（44%）被归类为咨询遗漏/重新开始使用PrEP，1492人（58%）被归类为永久退出随访。在PrEP试点计划开始时，大多数参与者年龄在25岁及以上，具有荷兰籍，受过大学教育，并且在过去的6个月内有至少6个性伴侣，并且进行过无保护措施的肛交（表1）。表1中描述的所有参与者特征在不同社区健康中心（SHC）之间存在显著差异（P < 0.001）。

**表1.** PrEP试点计划参与者中继续参与者和永久退出随访者的特征（n = 8948）

| 特征 | 比例 |
|---------------------------------|-----------------|
| 年龄 | 18–24岁 | 1160（13%） |
| | 25–34岁 | 3252（36%） |
| | 35–44岁 | 2092（24%） |
| | ≥45岁 | 2444（27%） |
| 出生地区 | 荷兰 | 5237（59%） |
| | 欧洲/北美/大洋洲 | 1000（11%） |
| | 亚洲/非洲/拉丁美洲 | 2646（30%） |
| 教育水平 | 大学 | 6407（72%） |
| | 职业学校 | 2541（28%） |
| 过去6个月的性伴侣数量 | <3 | 1413（16%） |
| | 3–5 | 2375（26%） |
| | 6–9 | 1418（16%） |
| | ≥10 | 3742（42%） |
| 过去6个月是否有药物辅助性行为 | 无 | 6837（76%） |
| | 有 | 2111（24%） |
| PrEP咨询中是否诊断出性传播感染 | 无 | 7601（85%） |
| | 有 | 1347（15%） |
| 过去6个月是否有肛交 | 有（非始终使用避孕套） | 7824（87%） |
| | 有（始终使用避孕套） | 1124（13%） |
| 过去3个月内是否使用PrEP | 无 | 5128（57%） |
| | 是 | | 1999（22%） |
| | 按需 | | 1658（19%） |
| | 结合使用 | | 163（2%） |

在继续参与prEP试点计划的参与者和永久退出随访的参与者中，各种特征存在显著差异（P < 0.001）。具体来说，继续参与者的年龄更大，受教育程度更高，性伴侣数量更多，并且在过去6个月内更有可能进行无保护措施的肛交。

多项逻辑回归和多项回归模型显示，过去3个月内每天使用PrEP或结合使用PrEP、性传播感染诊断、荷兰籍、无保护措施的肛交以及药物辅助性行为与更多的性伴侣数量有关。此外，年轻参与者、非荷兰籍参与者、性伴侣数量较少以及在过去6个月内没有进行无保护措施的肛交参与了PrEP后，永久退出随访的可能性较低。在按咨询次数分层的分析中，年轻年龄、非荷兰籍、性伴侣数量较少以及在过去6个月内没有进行无保护措施的肛交也是永久退出随访的决定因素。

在整个PrEP试点计划期间，永久退出随访的发生率在最初两次咨询后最高，并在参与计划的过程中逐渐下降。对于那些错过咨询或重新开始使用PrEP的参与者，平均两次咨询之间的间隔为11个月。此外，亚洲/非洲/拉丁美洲地区的参与者更有可能成为永久退出随访的对象。

进一步细分永久退出随访的类型时，非每日使用PrEP与咨询遗漏/重新开始使用PrEP以及更多的性伴侣数量和年龄较大的参与者相比，成为永久退出随访的风险更低。这表明，某些因素（如年轻年龄、非荷兰籍）可能导致参与者更不可能持续使用PrEP。同时，过去6个月内没有进行无保护措施的肛交也与咨询遗漏/重新开始使用PrEP相关，但与永久退出随访无关。

总之，这项研究提供了关于可能导致参与者退出PrEP护理的因素的见解，有助于未来改进PrEP护理策略的实施和政策制定。研究结果建议，对于年轻、非荷兰籍以及按需使用PrEP的参与者，可能需要更多的关注以防止其退出PrEP护理。然而，也发现一些退出PrEP的参与者在过去最后一次咨询时表现出较低的HIV风险相关行为，这可能与他们对HIV风险的较低感知有关。尽管如此，较低的感知风险并不一定意味着没有HIV感染的风险。例如，在PrEP试点项目中，大多数新的HIV诊断病例都出现在按需使用PrEP的人群中，这表明一些按需使用者本应被留在PrEP试点项目中。这一发现也引发了另一个问题：即这些按需使用者在每次无保护性行为时是否能够最佳地使用PrEP药物。此外，由于年轻男同性恋者的行为模式可能随时间变化较大，与年长的男性同性恋者相比，年轻参与者在成为长期不接受治疗（LTFU）者之前可能采取了一些降低风险的行为，但在停止使用PrEP几个月后或再次加入PrEP试点项目之前，他们与无保护性行为的伴侣数量可能会增加。最后，非荷兰语参与者可能是回国或迁往其他国家的外国人，或者居住在远离社区服务中心（SHCs）的人/移民，他们可能不会说荷兰语，这些因素可能成为他们继续接受PrEP治疗的障碍，但这并不一定意味着他们不再需要或使用PrEP。总体而言，在PrEP试点项目的参与者中有30%在随访过程中成为了长期不接受治疗者。这一比例低于其他国家的研究结果，在其他国家，首次随访时长期不接受治疗者的比例在30%到45%之间，而经过多次随访后这一比例可上升至60%到70%。这可能是由于不同环境和PrEP获得方式的不同所导致的。例如，在荷兰，全科医生处获得PrEP服务的渠道有限，以及社区服务中心提供的PrEP服务能力有限，可能导致人们不愿意放弃自己在试点项目中的位置，因为他们不想如果需要重新开始时就排长队等待。我们研究中发现的导致长期不接受治疗的因素（如年轻年龄和按需使用PrEP）与其他研究的结果相似。与其他研究类似，参与者在COVID-19封锁期间更有可能成为长期不接受治疗者，这可能与这些时期与较高HIV风险相关的行为减少有关，同时也可能与社区服务中心的访问变得更加困难有关。荷兰卫生、福利和体育部决定在PrEP试点项目结束后继续资助社区服务中心的PrEP服务，但具体措施有所调整。从2024年8月1日起，不再限制参与者人数，访问频率可能会降低（即每6个月一次），并且参与者需要全额支付药物费用。这可能导致更多参与者从每日使用PrEP转向按需使用PrEP（从而降低成本），尤其是那些经济状况较差的人群，如年轻人和/或非荷兰语使用者。虽然长期不接受治疗的男同性恋者通常报告的是较低风险的行为，但需要进一步的研究（如定性研究）来更好地理解为什么年轻者、非荷兰语使用者或按需使用者更有可能成为长期不接受治疗者。尽管报告的风险较低，但仍需有针对性的措施来鼓励这些群体在必要时继续或重新接受PrEP治疗。为了防止新的HIV感染，应与患者仔细讨论每日使用PrEP和按需使用PrEP之间的选择。按需使用PrEP面临额外的挑战，如计划和正确用药剂量等问题。因此，定期咨询和定制化的干预措施至关重要，以确保使用者了解HIV传播风险以及如何处理漏服药物的情况，特别是在更多的人转向按需使用PrEP的情况下。

**结论**
本研究的结果表明，成为长期不接受治疗者的男同性恋者更有可能按需使用PrEP，并且他们的行为更符合降低HIV风险的标准。然而，在荷兰的PrEP使用者中，大多数新的HIV诊断病例也出现在按需使用PrEP的人群中。本研究发现的导致长期不接受治疗的具体特征（如年轻年龄和非荷兰语背景）可以用于开发定制化的干预措施，以提高PrEP治疗的依从性，并可能预防新的HIV感染。此外，鉴于荷兰PrEP项目和社区服务中心检测频率的最新变化，我们预计未来长期不接受治疗者和按需使用PrEP的比例可能会增加。因此，继续监测长期不接受治疗的情况和HIV诊断情况是必要的。