2001–2015年间美国Medicaid患者中HIV感染者患艾滋病定义性疾病的发病率与癌症状况的关联：一项观察性研究

《JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes》：Incidence of AIDS-Defining Illness by Cancer Status in an Observational Study Among Medicaid Beneficiaries Living With HIV in the United States, 2001–2015

　　**摘要（通俗语言总结）**

**背景**：恶性肿瘤仍是HIV感染者（PWH）的主要疾病和死亡原因之一。先前的研究表明，某些癌症治疗方法可能对免疫系统产生不利影响。

**研究设置**：我们量化了非艾滋病定义性癌症（NADC）与HIV感染者中新的艾滋病定义性疾病（ADI）发展之间的关系。我们收集了2001年至2015年间来自美国14个州的154,493名18-64岁的HIV感染者数据，这些个体在研究开始时没有ADI或癌症的记录。

**方法**：我们估计了患有NADC和未患NADC的HIV感染者首次出现ADI的发病率。NADC状态进行了时间更新，以便能够计算个体在癌症诊断前后的“人年”数据。通过使用Poisson回归并控制性别、种族/族裔、年龄、日历年份和美国州别等因素，我们比较了不同NADC状态下的发病率。

**结果**：HIV感染者共贡献了409,157人年，其中发生了3,843例NADC和28,875例ADI，总体发病率为每100人年7.06例ADI（无癌症者中为6.9例，95%置信区间：6.82至6.98；癌症诊断后为15.52例，95%置信区间：14.66至16.43）。癌症诊断后所有NADC类型的ADI调整后的发病率比值均升高（2.82，95%置信区间：2.63至3.02），特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。

**结论**：癌症诊断后新发ADI的发病率增加。接受癌症治疗的HIV感染者可能需要密切监测ADI的发展情况，并考虑使用对免疫系统影响较小的癌症治疗方案，因为先前的数据表明癌症治疗后CD4细胞计数会持续下降。

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**引言**：恶性肿瘤是HIV感染者（PWH）的主要死因之一。在如今所有HIV感染者都接受抗逆转录病毒治疗（ART）的时代，他们的寿命延长，随之而来的癌症负担也增加了。由于先前的研究表明HIV感染者可以成功接受多种恶性肿瘤（如肺癌、肛门癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等）的标准治疗，因此对他们使用标准癌症治疗方法已经变得普遍。此外，为了防止HIV病情进展导致的并发症，癌症治疗期间通常也会继续使用ART。然而，关于HIV感染者恶性肿瘤治疗的指导仍然有限。我们之前的研究指出，化疗和/或放疗会对免疫功能产生负面影响，可能会增加他们癌症诊断后的死亡率。因此，有必要确定非艾滋病定义性癌症及其相关治疗是否会增加HIV感染者患ADI的风险。

**研究方法**：我们使用了2001年至2015年间美国14个州的Medicaid数据，跟踪了154,493名18-64岁且无ADI或癌症史的HIV感染者。在409,157人年的随访期间，共发生了3,843例NADC和28,875例ADI。无癌症时的ADI发病率为每100人年6.9例，癌症诊断后为15.52例。总体而言，所有NADC类型都使ADI发病率增加了2.82倍，尤其是肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。这些发现表明，接受癌症治疗的HIV感染者需要密切监测，并可能需要采用对免疫系统影响较小的治疗方案。

**统计分析**：我们基于CDC和Medicaid服务的Medicaid数据分析文件，统计了2001年至2015年间美国14个州的HIV感染者数据。这些数据涵盖了18-64岁、连续参加Medicaid至少7个月的HIV感染者，以确保能够识别出常见的ADI和癌症。我们排除了有ADI或NADC编码的个体、死亡者以及首次连续参加Medicaid时间早于研究基线的个体。我们使用Poisson回归控制了性别、种族/族裔、年龄、日历年份等因素，估计了不同NADC状态下的ADI发病率。结果显示，癌症诊断后所有NADC类型的ADI发病率均升高。对于某些受益人来说，第一个连续登记期的开始可能是首次观察到的日期。表1显示了2001年至2015年间来自美国14个州的HIV康复者医疗补助受益人的基线特征。

所有有风险的个体，总数：154,493人
女性人数（百分比）：57,168人（37.0%）
种族/民族：
- 非西班牙裔白人：37,928人（24.5%）
- 非西班牙裔黑人：73,135人（47.3%）
- 西班牙裔：14,204人（9.2%）
- 其他/未知：29,226人（18.9%）
年龄（岁），中位数（四分位数范围）：42.73（34.70–50.45）

开始接受抗逆转录病毒治疗（ART）的人数（百分比）：90,000人（58.3%）
登记年份：
- 2001年：51,419人（33.3%）
- 2002年：7,853人（5.1%）
- 2003年：6,795人（4.4%）
- 2004年：5,884人（3.8%）
- 2005年：5,225人（3.4%）
- 2006年：4,625人（3.0%）
- 2007年：4,130人（2.7%）
- 2008年：5,441人（3.5%）
- 2009年：6,509人（4.2%）
- 2010年：6,503人（4.2%）
- 2011年：6,574人（4.3%）
- 2012年：6,057人（3.9%）
- 2013年：6,276人（4.1%）
- 2014年：20,718人（13.4%）
- 2015年：10,484人（6.8%）

美国各州分布：
- 亚拉巴马州：1,562人（1.0%）
- 加利福尼亚州：25,478人（16.5%）
- 科罗拉多州：669人（0.4%）
- 佛罗里达州：17,496人（11.3%）
- 乔治亚州：5,849人（3.8%）
- 伊利诺伊州：7,974人（5.2%）
- 马萨诸塞州：7,031人（4.6%）
- 马里兰州：6,353人（4.1%）
- 北卡罗来纳州：5,437人（3.5%）
- 纽约州：57,343人（37.1%）
- 俄亥俄州：4,075人（2.6%）
- 宾夕法尼亚州：4,306人（2.8%）
- 德克萨斯州：7,283人（4.7%）
- 华盛顿州：3,637人（2.4%）

在15年的观察期内，这些受益人共贡献了409,157人年（person-years）的数据，其中28,875人至少被诊断出一次新的艾滋病相关疾病（ADI）。粗发病率为每100人年7.06例（95%置信区间：6.98至7.14；详见补充数字内容，表4，链接：https://links.lww.com/QAI/C633）。任何一种新的ADI的发病率在日历年份中都有所下降：2001–2005年为每100人年9.12例（95%置信区间：8.97至9.26），2006–2010年为每100人年6.08例（95%置信区间：5.94至6.22），2011–2015年为每100人年5.21例（95%置信区间：5.08至5.34，详见补充数字内容，表4和图1，链接：https://links.lww.com/QAI/C633）。这一发现与日历时间内接受ART治疗的人数比例增加的趋势一致。尽管总体发病率随时间下降，但在诊断出NADC后，ADI的发病率显著上升（未调整的发病率比（IRR）为2.25；95%置信区间：2.12至2.39，表2）。在特定癌症类型中，患有肺癌或结肠癌的群体的ADI发病率仍然较高，而乳腺癌和前列腺癌患者的发病率则较低（表2）。

表2显示了2001年至2015年间，美国14个州的HIV康复者医疗补助受益人在癌症诊断前后首次出现艾滋病定义性疾病的未调整（原始）发病率比、未调整的发病率比（Crude IRR）和调整后的发病率比（Adjusted IRR）。

**癌症类型：**
- **总体**
- **所有NADC**：
- 2001–2005年：27,695例，401,555人年，6.9（6.82–6.98）
- 2006–2010年：6,964例，118,742人年，5.86（5.73–6.0）
- 2011–2015年：5,922例，118,116人年，5.01（4.89–5.14）
- **肺癌**：
- 2001–2005年：28,650例，408,260人年，7.02（6.94–7.1）
- 2006–2010年：28,785例，408,543人年，7.05（6.97–7.13）
- **结肠癌**：
- 2001–2005年：28,785例，408,543人年，7.05（6.96–7.13）
- **乳腺癌（女性受益人）：**
- 2001–2005年：12,152例，174,452人年，6.97（6.84–6.97）
- **前列腺癌（男性受益人）：**
- 2001–2005年：16,582例，232,864人年，7.12（7.12–7.23）
- **其他NADC：**
- 2001–2005年：7,323例，121,250人年，6.07（5.94–6.18）
- 2006–2010年：7,368例，121,320人年，6.07（5.94–6.21）
- 2011–2015年：6,271例，120,946人年，5.18（5.16–5.31）

**按日历时期划分：**
- **癌症诊断前**
- **癌症诊断后**
- **癌症诊断前后对比**

**注：**
- *“Crude IR”（原始发病率比）和“Crude IRR”（未调整的发病率比）表示每100人年的病例数。
- “adjusted IRR”（调整后的发病率比）考虑了性别、种族/民族、登记年份、年龄和州的影响。
- E-value（统计量）用于评估未测量混杂因素对结果的影响强度。其次，我们的研究样本组成与许多现有的临床队列有所不同。例如，我们的研究中有更高比例的女性HIV感染者（37%，而NA-ACCORD研究中为22%）。单纯疱疹是美国女性中发病率显著高于男性的机会性感染（ADI），并且是研究期间发现的三大主要ADI之一。我们的研究对象中非西班牙裔黑人受益者的比例也明显高于以往的研究，后者主要包含非西班牙裔白人参与者。社会经济地位和健康结果的差异对黑人个体有着明确的记录。此外，在我们检查的数据显示，超过40%的参与者拥有私人保险。相比之下，我们专注于仅参加Medicaid计划的受益者，这是一个更可能覆盖低收入背景或残疾程度较高个体的公共保险计划。有证据表明，公共保险与HIV相关机会性感染的较高风险存在独立关联。最近的研究还发现，Medicaid计划中的HIV感染者对抗逆转录病毒（ART）治疗的依从性低于美国其他观察性队列中的患者，这可能增加了ADI的风险。其他因素，如CD4细胞计数和HIV病毒载量的分布，以及地方性的ADI谱型和特定国家的HIV治疗指南，也可能解释不同队列间ADI发病率差异的原因。然而，由于数据限制，我们无法根据这些因素来评估发病率。除了人口和地区差异外，由非HIV相关免疫缺陷引起的机会性感染可能被误诊为ADI，从而导致发病率被高估。癌症诊断后ADI发病率增加的确切原因尚不清楚，但我们假设可能是癌症治疗导致的免疫抑制作用，因为先前的研究发现放疗和/或化疗会导致CD4细胞长期受到抑制，并且与治疗后的HIV RNA水平无关。分析还指出，CD4细胞计数的下降增加了HIV感染者的死亡风险。其他研究也观察到癌症治疗后CD4细胞计数的下降。因此，从生物学角度来看，CD4细胞计数长期下降会增加个体发生新的ADI的风险。此外，癌症诊断后需要更频繁的医疗护理，这可能会增加发现其他健康问题的机会，包括ADI。有趣的是，我们的分析显示，肺癌与ADI发病率之间的关联强度（调整后的相对风险比：4.76，95%置信区间：4至5.67）大于结肠癌（2.33，95%置信区间：1.64至3.3）、乳腺癌（1.58，95%置信区间：1.25至2）和前列腺癌（1.36，95%置信区间：1.01至1.84）。这些关联可能反映了癌症类型和治疗方式的差异，因为肺癌往往在晚期才被诊断出来，而晚期癌症可能需要更为激进的治疗，如联合化疗，这会抑制CD4细胞功能。相比之下，早期乳腺癌、前列腺癌和结肠癌可以通过局部治疗（如手术、放疗）或较少抑制免疫功能的激素治疗来管理。这些治疗强度的差异可能部分解释了肺癌与ADI风险增加的关系。接受更密集治疗的个体可能有更多机会被诊断出ADI。例如，肺癌患者需要每3-6个月进行一次胸部CT检查（持续2-3年），这可能增加检测到如肺孢子菌肺炎等ADI的机会。然而，即使在癌症诊断后的10年内，我们仍观察到ADI发病率的持续增加，这表明检测并不是唯一的原因。

这项研究存在重要的局限性和优势。一个局限性是我们只能控制少数影响癌症诊断与ADI发生之间关系的混杂因素。例如，我们无法控制吸烟因素，尽管在HIV感染者中吸烟非常普遍，它是已知的癌症风险因素，会降低ART的效果，并增加HIV相关感染的风险。然而，我们的E值分析表明，除非存在非常强的未控制混杂因素，否则任何类型的NADC（非艾滋病相关并发症）和肺癌的结果都是成立的；对于结肠癌，除非存在中等强度的未控制混杂因素。对于肺癌，两个E值分别表示：(1) 一个未测量混杂因素需要具备的最小关联强度，才能使点估计值变为零（E值=8.99）；(2) 使置信区间包含零所需的最小关联强度（E值=7.46）。在研究肺癌与ADI的关系时，虽然吸烟与肺癌有很强的关联（女性合并RR=6.99，男性为7.33），但证据表明吸烟与ADI无关，因此吸烟可能不是肺癌与ADI关系的混杂因素。要解释我们观察到的NADC-ADI关联，未测量/未控制的混杂因素需要与NADC和ADI都存在强关联，并且与我们测量到的协变量无关。使用Medicaid数据的另一个局限性是无法获取癌症分期信息。虽然可以从保险索赔中提取治疗数据，但我们的主要研究问题是癌症诊断后ADI发病率是否发生变化，而我们确实观察到癌症诊断与ADI发病率增加之间存在关联。鉴于我们发现不同癌症类型与ADI发病率之间的差异，进一步研究特定治疗方式和方案对这些关系的影响是一个重要的下一步，但这超出了本分析的范围。本研究的一个优势是，通过使用Medicaid数据，我们可以将结论推广到更广泛的Medicaid受益者群体，因为Medicaid覆盖了美国40%的HIV感染者。其次，由于我们的数据包括来自14个美国州的Medicaid受益者信息，较大的样本量使我们能够对一些常见的癌症类型进行详细分析。这些数据表明，ADI发病率的增加可能因癌症类型而异，其中肺癌的ADI发病率最高，前列腺癌最低。这表明，当样本量足够大时，我们应该从广义的分类（如NADC）转向具体癌症类型的研究。研究结果表明，接受癌症诊断和治疗的HIV感染者可能需要密切监测ADI的发生情况。癌症诊断与ADI之间的关系可能与特定癌症治疗后的免疫抑制有关。因此，需要进一步研究癌症治疗与随后ADI诊断之间的关系。尽管先前的研究表明癌症治疗会导致免疫抑制，但这些结果以及NADC诊断后ADI风险增加的事实，提示应考虑为HIV感染者制定更加温和的癌症治疗方案。