额颞叶Delta-γ失衡作为耳鸣患者听觉过敏的神经相关性因素：一项探索性脑电图研究

《Otology & Neurotology》：Fronto-temporal Delta-gamma Imbalance as a Neural Correlate of Hyperacusis in Tinnitus: An Exploratory EEG Study

　　**摘要**
**目的：** 使用结合主观和客观诊断标准，识别与听觉过敏相关的定量脑电图（qEEG）异常脑连接模式。
**研究设计：** 回顾性病例对照研究。
**研究环境：** 三级转诊中心。
**研究对象：** 分析了74名有主观耳鸣症状的患者。听觉过敏根据以下综合标准定义：患者主诉以及不适响度水平（UCL）≤77 db HL，最终确认11名患者患有听觉过敏。将听觉过敏组（11名患者）与高耐受组（23名UCL ≥ 90 dB的患者）进行比较。
**干预措施：** 无（观察性研究）。
**主要测量指标：** 通过相位锁定值（PLV）和加权相位滞后指数（wPLI）评估δ、θ、α、β和γ频段的功能连接性。

**结果：** 听觉过敏患者的UCL显著低于整个研究组（56.2 ± 19.0 vs 82.4 ± 22.4 dB HL；P = 0.001，d = 1.19）。在听觉过敏组中，右前额颞叶区域的δ频段PLV增加（d = 0.88，95% CI：?0.14至1.90，P = 0.021），而γ频段PLV减少（d = ?0.69，95% CI：?1.71至0.33，P = 0.044；Welch t检验）。两组之间的δ-γ平衡指数也存在差异（d = 1.27，95% CI：0.25–2.29，P = 0.003）。补充的wPLI分析显示γ频段连接性降低（d = ?0.50，P = 0.068），但δ频段连接性未见明显变化（d = 0.07），这表明不同频段的体积传导效应可能存在差异。然而，经过Benjamini-Hochberg FDR校正后，这些差异均不显著。

**结论：** 在这项小型探索性研究中，右前额颞叶区域的δ-γ不平衡被认为是客观验证的耳鸣患者中听觉过敏的潜在连接特征。γ频段连接性降低这一发现较为可靠，而δ频段连接性增加的结果需要进一步验证。由于缺乏显著的统计学特征，这些结果仍属于初步结论，需要在更大样本量中重复验证。

**通俗语言总结：**
这项探索性研究使用定量脑电图（qEEG）分析了74名主观耳鸣患者的脑连接模式。听觉过敏定义为患者主诉及不适响度水平≤77 dB HL，其中11名患者符合该定义。研究比较了听觉过敏组与高耐受组（UCL ≥ 90 dB）。结果显示，听觉过敏组的UCL显著更低。右前额颞叶区域的δ频段PLV增加，而γ频段PLV减少。尽管某些差异具有统计学意义，但经过FDR校正后这些差异均不再显著。因此，这些结果需要更大样本量的验证。在计划的比较中，没有任何连接特征在Benjamini-Hochberg FDR校正后仍然成立（见补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/MAO/C408）。图2：右侧额颞部连接（T4–F4）中的频率特异性PLVs。条形图表示听力过敏组（n = 11，UCL ≤ 77 dB HL）和高耐受组（n = 23，UCL ≥ 90 dB HL）的平均值±标准误差。星号表示名义差异（*P < 0.05，未校正）。所有P值均为名义值（未校正）。在计划的比较中，没有任何连接特征在Benjamini-Hochberg FDR校正后仍然成立（见补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/MAO/C408）。图3：电极对之间连接差异的空间分布。条形图的高度代表PLV差异（听力过敏组减去对照组），分别对应delta（左侧面板）和gamma（右侧面板）频段。彩色条形图表示名义组差异（P < 0.05，未校正）：红色表示连接增加，蓝色表示连接减少。在计划的比较中，没有任何连接特征在Benjamini-Hochberg FDR校正后仍然成立（见补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/MAO/C408）。wPLI分析显示gamma频段连接的类似方向趋势（T4–F4：d = ?0.50，P = 0.068；T3–T4：d = ?0.57，P = 0.035），其中T3–T4在wPLI中达到了名义显著性。PLV和wPLI效应的一致方向表明听力过敏患者的gamma同步性降低，尽管主要的T4–F4发现仅在wPLI中显示出趋势水平的效果。相比之下，在PLV中观察到的delta频段增加（T4–F4：d = 0.92）在wPLI中未得到复制（d = 0.07，P = 0.88），这表明体积传导可能对这一发现有所贡献。delta-gamma平衡指数捕捉了单一指标中的相反频率特异性变化，显示出听力过敏组（n = 11，UCL ≤ 77 dB HL）和高耐受组（n = 23，UCL ≥ 90 dB HL）之间的显著差异：0.357 ± 0.308 对比 ?0.034 ± 0.308；P = 0.003，d = 1.27，95% CI：0.25–2.29。所有效应大小的总结见图4，区域连接模式见图5。鉴于极端组设计（11对23）以及数据泄露或过拟合的风险，未呈现分类器性能；推断集中在组间差异和自助法置信区间上。图4：主要研究发现的效果大小。水平条形图表示Cohen’s d值。灰色条形图表示临床测量值（UCL），彩色条形图表示EEG连接测量值（红色 = 听力过敏组增加；蓝色 = 听力过敏组减少）。虚线表示d = 0.8的效应大小阈值。星号表示显著差异（***P < 0.001，*P < 0.05；名义值，未校正）。在计划的比较中，没有任何连接特征在Benjamini-Hochberg FDR校正后仍然成立（见补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/MAO/C408）。图5：delta频段的区域连接矩阵。热图显示了听力过敏组和对照组之间的大脑区域PLV差异。暖色（红色）表示听力过敏组的连接增加。右侧额颞部连接在计划的比较中显示出最大的名义差异。颜色刻度是对称的（±0.10）。为了解决肌源性混杂因素，因为颞下颌/颈部疼痛在听力过敏组中更为普遍（表1），我们进行了控制分析以解决潜在的肌源性混杂。听力过敏组的T4和F4的gamma频段功率并未升高（T4：?13.84 对比 ?12.84 dB；F4：?13.77 对比 ?13.22 dB）。颞下颌/颈部疼痛与gamma PLV无关（r = ?0.26，P = 0.14）。在排除了颞下颌/颈部疼痛的参与者的敏感性分析中，效应大小保持不变或增加（gamma d = ?0.95；delta d = 0.64）。在调整了颞下颌/颈部疼痛的ANCOVA中，delta PLV组效应仍然显著（β = 0.103，P = 0.047），而gamma PLV组效应减弱（β = ?0.070，P = 0.243）。尽管与EMG相关的宽频带噪声可能会降低相位同步性，但不一定会增加平均gamma功率，但这些一致性的检查结果与仅用EMG解释观察到的模式不太一致。探索性分析症状的侧别：听力过敏组内的耳鸣侧别分布混合（右侧：n = 3；左侧：n = 3；双侧：n = 4；头部：n = 1）。在探索性子组可视化中，右侧化的额颞部模式在侧别子组中保持方向一致性，但并未明确追踪症状侧别（图6），尽管子组规模较小，且该分析不足以得出明确结论。图6：根据耳鸣侧别对右侧额颞部连接的delta PLV（左侧面板）和gamma PLV（右侧面板）的探索性可视化。灰色虚线和阴影区域分别代表对照组平均值和95%置信区间（n = 23）。尽管子组规模非常小（右侧n=3，左侧n=3，双侧n=4，非侧别n=1），右侧额颞部模式在子组中仍然保持方向一致性，包括左侧耳鸣患者。讨论：在这项探索性研究中，我们使用静息态qEEG识别了一小部分伴有耳鸣和客观验证的听力过敏患者的功能连接异常。通过应用结合主观投诉和UCL阈值的综合诊断标准，我们观察到右侧额颞部连接的频率特异性不平衡，其特征是delta同步性增加和gamma同步性降低。由于没有任何连接特征在Benjamini-Hochberg FDR校正后仍然成立，且置信区间较宽，这些发现应被视为假设生成性的，需要独立复制。尽管在耳鸣队列中报告的听力过敏患病率为15–40%，但诊断方法仍然多样化，通常依赖于主观问卷1,2。我们的研究应用了结合主观-客观的标准，显示出14.9%的患病率，这与早期临床验证的估计结果一致4,11。耳鸣患者与仅有耳鸣患者之间的显著客观UCL差异为26.2 dB HL（56.2 ± 19.0对比 82.4 ± 22.4 dB HL），支持UCL阈值在分层声音耐受异常方面的临床有效性。我们选择77 dB HL作为诊断阈值得到了Aazh和Moore的大规模研究的支持，该研究表明，跨频率的最低UCL平均值（ULLmin）≤ 77 dB HL与经过验证的Hyperacusis问卷得分≥ 22的建设性一致性达到95%，代表了临床显著听力过敏的95%置信区间的上限12。我们的选择得到了我们之前报告的支持，该报告表明UCL ≤ 77–80 dB HL可能是一个有效的诊断标准，这共同强调了结合诊断框架对于提高分类可靠性的效用3。我们的三层设计——听力过敏（UCL ≤ 77 dB HL）、中等耐受（77 < UCL < 90 dB HL）和高耐受（UCL ≥ 90 dB HL）——使我们能够检查完整的听音耐受谱，同时将连接分析重点放在极端组上，以最大化神经生理信号的检测。中等耐受组（n = 40，占队列的54%）可能代表了需要进一步研究的亚临床特征或过渡状态。鉴于许多听力过敏病例在临床医生仅依赖患者病史而没有系统测量UCL时未被发现，我们结合主观投诉和客观UCL证据的方法提高了诊断一致性并减少了误分类13。我们的qEEG结果表明，听力过敏涉及超出外周听觉机制的异常皮层连接。观察到的右侧额颞部电路中delta增加和gamma减少的PLV模式可能反映了异常声音处理下的兴奋-抑制平衡的破坏。delta振荡通常由丘脑-皮层输入产生，反映了大规模整合，而gamma振荡依赖于调节兴奋性神经元活动的快速抑制性中间神经元14。值得注意的是，我们的研究特别关注了伴有耳鸣的听力过敏患者，这一人群与仅有耳鸣的患者相比表现出不同的神经生理模式15,16。静息态gamma连接减少可能反映了这一特定耳鸣伴听力过敏亚组的基线抑制功能障碍，这 paradoxically 导致对实际声音刺激的超敏反应——与最近基于任务的研究一致，这些研究显示在活跃听觉处理期间听力过敏患者的诱发电位gamma反应增强15。相比之下，之前对仅有耳鸣的患者的研究通常报告gamma活动增加，强调需要区分耳鸣亚型17。与Han等人的研究不同18，他们报告了单纯耳鸣患者的连接减少。这种差异可能反映了孤立性听力过敏和伴有耳鸣的听力过敏之间的不同病理生理机制。在孤立性听力过敏中，连接减少可能代表主要的感觉门控功能障碍，而在我们的耳鸣伴听力过敏患者队列中，静息态gamma减少但delta连接增加的模式表明了更复杂的调节失调，涉及丘脑-皮层驱动和皮层抑制回路15。尽管鉴于临床对声音的超敏反应，静息态gamma连接减少的模式看似矛盾，但它可以在基线皮层过度兴奋的背景下得到理解，这限制了刺激驱动反应的动态范围15。与孤立性听力过敏相比观察到的相反连接模式——delta增加但gamma同步性减少——支持了耳鸣共病从根本上改变了声音不耐受的神经基础的假设18。右侧化的连接改变定位需要在声音不耐受神经生物学的更广泛背景下进行具体考虑。右侧额颞部网络是显著性网络中的一个关键节点，特别涉及右侧前岛叶和颞顶交界处（TPJ），它为感官刺激分配主观显著性，并协调对厌恶事件的注意力反应19。神经影像学研究一致表明，右侧半球在处理厌恶声音时占主导地位，右侧岛叶对不愉快的听觉刺激表现出优先激活20。右侧TPJ作为显著性网络的关键组成部分，在刺激驱动的注意力和相关内部和外部线索的检测中起着核心作用，特别是在显著刺激处理期间介导大脑网络之间的转换21。在听力过敏中，普通声音获得了更高的显著性，表明右侧化的显著性网络功能障碍可能介导了中性听觉输入转化为厌恶感知的转化。因此，在右侧额颞部连接中观察到的delta-gamma不平衡可能反映了异常的显著性分配，其中失调的振荡动态损害了网络适当调节传入听觉信息的能力。值得注意的是，尽管耳鸣侧别混合，仍然观察到了这种右侧化的模式，并且在探索性分析中并未明确追踪症状侧别（图6），这支持了网络层面（而非纯粹的外周）的解释。这项研究的方法学优势在于同时使用PLV和wPLI指标来处理潜在的体积传导效应。gamma频段的减少在两个指标中都显示了一致的方向趋势（PLV d = ?0.61，wPLI d = ?0.50），其中T3–T4的gamma在wPLI中达到了名义显著性（P = 0.035），部分支持了真正的神经同步性变化。相比之下，delta频段的增加仅出现在PLV中（d = 0.92），但在wPLI中不存在（d = 0.07），这表明体积传导可能对这一发现有所贡献。PLV和wPLI效应大小之间的整体中等相关性（r = 0.30；见补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/MAO/C408，图SDC1，补充数字内容2，https://links.lww.com/MAO/C409）强调了使用互补连接指标的重要性，并支持对频率特异性效应的谨慎解释。我们的发现有几个暂定的意义，有待复制验证。首先，它们支持使用结合客观-主观的诊断标准，而不仅仅是自我报告，因为在客观验证的亚组中检测到了连接模式。其次，delta-gamma平衡指数可以作为分层标志，以丰富对声音不耐受患者的临床试验，并测试关于丘脑-皮层驱动和抑制控制的机制假设。第三，作为候选的预后生物标志物，基线delta-gamma平衡可以与听力过敏的严重程度和治疗反应（例如，声音脱敏/咨询、针对中枢增益的药物疗法或神经调节）相关联。第四，作为监测读数，可以纵向跟踪指数内的个体变化，以量化额颞部网络动态的 normalization（或恶化）。鉴于没有特征在FDR校正后仍然成立，且样本量较小，这些应用仍然是暂时的，需要通过严格的EMG控制和外部复制来验证。这项研究有一些局限性。回顾性设计和较小的听力过敏亚组（n = 11）限制了普遍性，在得出明确结论之前，需要在更大的多中心队列中进行独立复制。依赖于静息态记录而不使用基于任务的范式，无法解释动态听觉反应。横截面性质无法确定因果关系，且没有系统地控制药物效应。此外，PLV和wPLI效应大小之间的中等相关性（r = 0.30）表明体积传导可能影响了一些PLV结果，特别是在较低频率带。在Delta波段和Gamma波段的测量结果之间存在显著差异，这突显了使用多种连接性指标的重要性，并表明在通过源头级分析验证之前，应谨慎解读特定频率的效应。此外，主观性听觉过敏的评估是基于结构化访谈而非经过验证的问卷（例如Hyperacusis问卷）进行的，这一问题应在未来的研究中加以解决。

结论：在这项探索性的极端组分析中，右额颞区的Delta-Gamma失衡被确定为客观验证的耳鸣患者中听觉过敏的潜在连接性特征。Gamma波段的降低在PLV和wPLI指标中均得到了一致的结果，为真正的神经同步性变化提供了有力的证据；而Delta波段的增加在wPLI指标中并未得到重复验证，因此需要谨慎解读。由于没有任何连接性特征能够通过BH-FDR校正方法获得显著结果，且置信区间较宽，这些初步发现应当谨慎对待，并需要在更大样本量中进行复证研究，同时严格控制可能的肌源性混杂因素。